Патент на изобретение №2308262

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МАЗИ МАЛОРАСТВОРИМОГО В ВОДЕ ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтике. Готовят масляную дисперсию ареспола на роторно-пульсационном аппарате (РПА) при скорости вращения ротора 2900-3100 об/мин в течение 4-6 мин при температуре (20±5)°С. Вводят в нее измельченный до частиц, размером не превышающих 100 мкм, лекарственный препарат, проводят диспергирование при той же скорости вращения РПА в течение 3 мин с последующей нейтрализацией полученной дисперсии водным раствором натрия гидроксида при скорости вращения ротора 1500 об/мин в течение 3-4 мин. Изобретение позволяет сократить время получения мази, а также усилить биологическую доступность лекарственных веществ. 5 табл.

Изобретение относится к области фармации, в частности к фармацевтической промышленности, и касается способа получения мазей малорастворимых в воде лекарственных веществ.

Известен способ получения мази теофиллина на липофильной эмульсионной основе. В теплой ступке 10,0 г теофиллина тщательно диспергируют со смесью, состоящей из 10,0 г димексида и 5 мл воды очищенной. В фарфоровой чашке при температуре 50°С плавят 9,0 г эмульгатора Т-2, добавляют 54,0 г вазелина, смесь сплавляют и небольшими порциями при энергичном эмульгировании вводят 22 мл горячей воды очищенной. Полученную основу процеживают через двойной слой марли в ступку и смешивают до однородности с дисперсией теофиллина. Время изготовления мази 35-40 мин. Готовый продукт представляет собой мазь кремового цвета со специфическим запахом (Синев Д.Н., Марченко Л.Г., Синева Т.Д. Справочное пособие по аптечной технологии лекарств. – Изд. 2-е. – Санкт-Петербург. – 2001. – С.109).

При изготовлении мази используют нагревание, способ получения мази длительный (35-40 мин), в мази присутствуют частицы теофиллина размером до 200 мкм. Мазь малостабильна, срок ее хранения ограничен одним годом.

Известен способ получения мази метилурацила. В емкость отмеривают 87 мл воды очищенной, на поверхность воды осторожно помещают 0,43 г ареспола. Набухание и получение дисперсии ареспола проводят в течение 30 мин на пропеллерной мешалке при скорости вращение лопастей 300 об/мин, добавляют 1,5 мл 10% раствора натрия гидроксида, дисперсию ареспола нейтрализуют в течение 30 мин при скорости вращения лопастей 300 об/мин. В 0,5% гель ареспола добавляют 1,0 г твина-80 и 5,0 г винилина, готовят эмульсионную основу на пропеллерной мешалке при 700 об/мин в течение 15 мин. В ступке растирают 5,0 г метилурацила и небольшими порциями вводят его в эмульсионную основу, продолжают смешивание компонентов мази при скорости вращении лопастей мешалки 700 об/мин в течение 15 мин. Время изготовления мази 125-130 мин. Готовый продукт представляет собой мазь белого цвета со специфическим запахом (Слепнев М.В. Технология экстемпоральных мазей с применением редкосшитых акриловых полимеров. Автореферат дис….канд. фармац. наук. – Санкт-Петербург. – 2004. – 24 с.).

К недостаткам способа относятся вероятность агломерации сополимера вследствие высокой сольватации его водой, для предупреждения которой требуется введение ареспола небольшими порциями и длительное диспергирование его в воде; длительная стадия нейтрализации водной дисперсии ареспола; получение эмульсионной основы дополнительно увеличивает время изготовления до 150 мин. Срок хранения мази не превышает 20 дней.

Задачей изобретения является упрощение процесса и улучшение качества целевого продукта.

Поставленная задача решается способом получения мази малорастворимого в воде лекарственного вещества, заключающимся в том, что готовят масляную дисперсию ареспола на роторно-пульсационном аппарате (РПА) при скорости вращения ротора 2900-3100 об/мин в течение 4-6 мин при температуре (20±5)°С, вводят в нее измельченный до частиц, размером не превышающих 100 мкм, лекарственный препарат, проводят диспергирование при той же скорости вращения РПА в течение 3 мин с последующей нейтрализацией полученной тонкой масляной дисперсии водным раствором натрия гидроксида при скорости вращения ротора 1500 об/мин в течение 3-4 мин.

Техническим результатом является сокращение срока изготовления мази за счет уменьшение числа промежуточных операций, а также усиление биологической доступности лекарственных веществ за счет повышения степени их дисперсности.

Пример 1. Получение мази теофиллина

В емкость загружают 0,8 г ареспола, 15,0 г касторового масла, 1,0 г твина-80. Смесь диспергируют на роторно-пульсационном аппарате при частоте вращения ротора 3100 об/мин в течение 4 мин. В масляную дисперсию ареспола вводят 5,0 теофиллина, измельченного на фракционной мельнице до частиц, размером не превышающих 100 мкм, и при частоте вращения ротора 3100 об/мин осуществляют совместное диспергирование порошков в масляной фазе в течение 3 мин. В отдельной емкости в 78,2 мл воды очищенной растворяют 0,3 натрия гидроксида. В другой емкости в 10,0 г димексида растворяют 0,08 нипагина и 0,02 нипазола. Раствор нейтрализующего агента вводят в масляную дисперсию ареспола и теофиллина, добавляют раствор консервантов в димексиде. Смесь гомогенизируют при частоте вращения ротора 1500 об/мин в течение 3 мин.

Образование натриевого геля ареспола, эмульсионной системы и мази теофиллина происходит практически одновременно. Время изготовления продукта не превышает 17 мин.

Готовый продукт представляет собой однородную массу белого цвета со специфическим запахом.

Пример 2. Получение мази метилурацила

В емкость загружают 0,43 г ареспола, 5,0 г винилина, 1,0 г твина-80. Смесь диспергируют при частоте вращения ротора 2900 об/мин в течение 6 мин. В масляную дисперсию ареспола вводят 5,0 г метилурацила, измельченного на фракционной мельнице до размера частиц, не превышающих 100 мкм. При частоте вращения ротора 2900 об/мин в течение 3 мин проводят совместное диспергирование порошков. В отдельной емкости в 88,4 мл воды очищенной растворяют 0,15 натрия гидроксида. Раствор нейтрализующего агента вводят в масляную дисперсию ареспола и метилурацила, смесь продолжают гомогенизировать при частоте вращения ротора 1500 оборотов еще 4 мин.

Образование натриевого геля ареспола, эмульсионной системы и мази метилурацила происходит практически одновременно. Время изготовления мази не превышает 18 мин.

Готовый продукт представляет собой однородную массу белого цвета со специфическим запахом.

Сравнительное изучение мазей теофиллина, полученных известным и заявленным способами.

Основными критериями оценки мазей, полученных известным и заявленным способами, служили дисперсность твердой фазы (теофиллина), время изготовления, сроки хранения, постоянство показателей: рН, коллоидная и термическая стабильность. Результаты исследований представлены в табл.1 и 2.

Приведенные в табл.1 и 2 данные свидетельствуют о том, что мазь, изготовленная известным способом, малостабильна, кристаллов теофиллина размером 30-60, 60-100 мкм в ней соответственно в 5 и 4 раза больше, чем в мази, изготовленной по заявленной методике. Частицы теофиллина размером более 100 мкм в мази, полученной предложенным способом, отсутствуют. Максимальный размер частиц теофиллина в мазях, полученных по заявленной методике, в 4,71 раза меньше; средний размер частиц теофиллина в 3,37 раза меньше, чем в мазях, полученных известным способом. Следовательно, совместное диспергирование в масляной фазе ареспола и теофиллина по заявленной методике приводит к уменьшению размера частиц теофиллина, позволяет получать мазь более высокого качества, повышает ее стабильность и биологическую доступность, уменьшает время изготовления мази почти в 2 раза и увеличивает срок ее хранения с 12 до 24 мес.

Сравнительное изучение мазей метилурацила, полученных известным и заявленным способами.

Оценку качества мазей, полученных известным и заявленным способами, проводят дисперсологическим методом, определяя размеры частиц твердой фазы (метилурацила) и капель винилина, время изготовления, постоянство показателей: рН, коллоидную и термическую стабильность. Результаты исследований представлены в табл.3-5.

Приведенные в табл.3-5 данные свидетельствуют о том, что в мазях, изготовленных известным способом, фиксируется значительный процент кристаллов метилурацила размером более 60 мкм, присутствуют капли винилина диаметром более 30 мкм. В мазях, изготовленных предлагаемым способом, содержание частиц метилурацила размером более 60 мкм снижается почти в 2 раза; в 1,6 раза возрастает количество частиц размером до 10 мкм, количество капель винилина диаметром 20-30 мкм уменьшается в 3,9 раза, капли винилина размером более 30 мкм отсутствуют. Средний размер частиц метилурацила и капель винилина, полученных заявленным способом, уменьшается соответственно в 1,7 и 1,6 раза по сравнению со средним размером частиц в препаратах, полученных известным способом.

Следовательно, одновременное смешение ареспола и метилурацила в гидрофобной фазе по заявленному способу приводит к уменьшению размера частиц метилурацила и капель винилина, повышает качество мази, ее биологическую доступность, уменьшает число промежуточных операций и количество оборудования, а также сокращает время получения мази более чем в 7 раз.

Формула изобретения

Способ получения мази малорастворимого в воде лекарственного вещества, заключающийся в том, что готовят масляную дисперсию ареспола на роторно-пульсационном аппарате при скорости вращения ротора 2900-3100 об/мин в течение 4-6 мин при температуре 20±5°С, вводят в нее измельченный до частиц, размером не превышающих 100 мкм, лекарственный препарат, проводят диспергирование при той же скорости вращения ротора в течение 3 мин с последующей нейтрализацией полученной масляной дисперсии водным раствором натрия гидроксида при скорости вращения ротора 1500 об/мин в течение 3-4 мин.