Патент на изобретение №2307826

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-(3-ФЕНИЛ-2-НОРКАМФАНИЛ)-N-ЭТИЛАМИНА ГИДРОХЛОРИДА

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида, который используют в медицине как активное начало препаратов, обладающих тимоаналептическим и тонизирующем действием. Способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида осуществляют восстановлением 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена активным водородом, образующимся при реакции алюминия, содержащегося в никель-алюминиевом сплаве, с гидроксидом калия, при добавлении к раствору 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена в тетрагидрофуране 1N водного раствора гидроксида калия и порошкообразного никель-алюминиевого сплава с получением 2-амино-3-фенилноркамфана и его последующую обработку этиловым спиртом в присутствии скелетного никелевого катализатора, образующегося на стадии восстановления, с получением N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина, и его взаимодействие с хлористым водородом с выделением целевого продукта.

Изобретение относится к области синтеза производных 2-норкамфаниламина, конкретно к способу получения М-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида

который находит применение в медицине как активное начало лекарственных препаратов Фенкамфамин, Эувитол и Реактиван, обладающих тимоаналептическим и тонизирующим действием.

Известен способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида из 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена. 2-Нитро-3-фенил-⁵-норкамфен восстанавливается железными опилками в соляной кислоте в 2-амино-3-фенил-⁵-норкамфен (выход 47%) [Kenneth Johnson, Ed. F. Degering. The Utilization of Aliphatic Nitro Compounds. (I) The Production of Amines and (II) The Production of Oximes¹ J. Am. Chem. Soc.; 1939; 67 (11); 3194-3195], который затем восстанавливается водородом в присутствии платинового катализатора в 2-амино-3-фенилноркамфан (выход 81%) [William E. Parham, William T. Hunter, Roberta Hanson. endo-5-Aminobicyclo[2,2,1]heptene-2. J. Am. Chem. Soc.; 1951; 75 (11); 5068-5070]. Последний обрабатывается ацетальдегидом и водородом в присутствии платинового катализатора с образованием N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина, который обработкой соляной кислотой переводится в гидрохлорид (выход 35%) [Thesing J., Seitz G., Hotovy R., Sommer S. Improvements in or relating amino-norcamfane compounds. Пат. Великобритании №913866, Опубл. 28.12.1960]. Общий выход N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида в расчете на 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфен составляет около 13%.

Недостатками данного метода являются значительное количество стадий синтеза и сравнительно низкий общий выход целевого продукта.

Наиболее близким является способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида путем каталитического гидрирования 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена в присутствии скелетного никеля под давлением водорода в 160 кгс/см² (выход 69%) [William E. Parham, William T. Hunter, Roberta Hanson. endo-5-Aminobicyclo[2,2,1]heptene-2. J. Am. Chem. Soc.; 1951; 73(11); 5068-5070] с последующей обработкой полученного 2-амино-3-фенилноркамфана ацетальдегидом и водородом в присутствии платинового катализатора [Thesing J., Seitz G., Hotovy R., Sommer S. Improvements in or relating amino-norcamfane compounds. Пат. Великобритании №913866, Опубл. 28.12.1960]. Полученный в результате N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина переводится в гидрохлорид действием соляной кислоты. Общий выход N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида на 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфен составляет около 24%.

Данный способ, несмотря на свою относительную простоту и экономичность, обладает существенными недостатками: низкий общий выход N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида, а также необходимость проведения реакции гидрирования в жестких условиях: при повышенном давлении и температуре.

Задачей предлагаемого технического решения является разработка нового технологичного способа получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида с хорошим выходом и высокой степенью чистоты, позволяющего проводить синтез в мягких условиях с использованием дешевых исходных соединений.

Техническим результатом является упрощение способа получения, а также повышение выхода заявляемого продукта. Предлагаемый технический результат достигается в способе получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида путем восстановления 2-нитро-3-фенил-N-норкамфена водородом с получением 2-амино-3-фенилноркамфана и его последующую обработку в присутствии катализатора с получением N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина и его взаимодействие с хлористым водородом с выделением целевого продукта, причем восстановление 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена проводят активным водородом, образующимся при реакции алюминия, содержащегося в никель-алюминиевом сплаве, с гидроксидом калия, при добавлении к раствору 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена в тетрагидрофуране 1N водного раствора гидроксида калия и порошкообразного никель-алюминиевого сплава, причем полученный 2-амино-3-фенилноркамфан обрабатывают этиловым спиртом в присутствии скелетного никелевого катализатора, образующегося на стадии восстановления.

Сущностью предлагаемого способа является восстановление 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена активным водородом, образующимся при реакции алюминия никель-алюминиевого сплава с гидроксидом калия:

В ходе этого процесса алюминий, находящийся в сплаве, взаимодействует со щелочью и образует водный раствор алюмината калия и водород. Последний выступает в роли восстановителя по отношению к 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфену. В то же время происходит образование скелетной формы никеля, обладающей каталитической активностью.

Полученный таким образом 2-амино-3-фенилноркамфан вводится во взаимодействие с этиловым спиртом в присутствии скелетного никелевого катализатора:

В ходе синтеза происходит каталитическое дегидрирование этилового спирта с образованием ацетальдегида. Последний вступает в реакцию с 2-амино-3-фенилноркамфаном с образованием азометина. Азометин, в свою очередь, каталитически восстанавливается водородом, отщепляющимся при дегидратации этилового спирта. При этом образуется N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламин, который под действием хлористого водорода переводится в гидрохлорид N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина:

Предлагаемый способ позволяет получить гидрохлорид N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина в мягких условиях с хорошим выходом с использованием доступных реагентов.

Способ осуществляется следующим образом.

Синтез 2-амино-3-фенилноркамфана

В реактор на 2 литра, снабженный механической мешалкой с глицериновым затвором, обратным холодильником и пробкой, помещают раствор 21.5 г (0.1 моль) 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена в 450 мл тетрагидрофурана и 700 мл 1N водного раствора гидроксида калия. К полученной смеси при интенсивном перемешивании, небольшими порциями, прибавляют 147 г порошкообразного никель-алюминиевого сплава. При этом реакционная масса закипает и умеренно кипит. Прибавление всего сплава проводят в течение 4 ч. Когда экзотермическая реакция стихает, реакционную массу кипятят еще 2 ч при перемешивании, фильтруют горячей, осадок на фильтре трижды промывают 100 мл порциями тетрагидрофурана. Фильтраты объединяют, верхнюю фазу отделяют, а нижнюю – извлекают толуолом (4 раза по 75 мл). Тетрагидрофурановые растворы концентрируют при пониженном давлении, остаток смешивают с толуольными вытяжками и промывают водой (3 раза по 75 мл). Органическую фазу извлекают 2 N водным раствором HCl. Кислотные экстракты повторно извлекают толуолом (3 раза по 50 мл), а затем – доводят до сильнощелочной среды добавлением твердого NaOH. Амин, выделяющийся в виде масла, извлекают толуолом (4 раза по 75 мл), органические фазы сушат твердым NaOH, фильтруют, удаляют толуол при пониженном давлении, а остаток перегоняют в вакууме. Выход 16.4 г (88%). Т.кип.174-175°С (20 мм рт. ст.). n²⁰ _D=1.556, что соответствует литературным данным [William E. Parham, William T. Hunter, Roberta Hanson. endo-5-Aminobicycio[2,2,1]heptene-27. Am. Chem. Soc.; 1951; 73 (11); 5068-5070].

Отфильтрованный катализатор полностью выщелачивают и используют на следующей стадии.

Синтез N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида

В круглодонную колбу помещают 15 г (0.08 моль) 2-амино-3-фенилноркамфана, 45 мл этилового спирта и 10 г скелетного никелевого катализатора. Полученную смесь кипятят 15 часов при интенсивном перемешивании с защитой от влаги, фильтруют, осадок на фильтре промывают этиловым спиртом (3 раза по 75 мл) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток перегоняют в вакууме. Фракцию с Т.кип.195-200°С (20 мм рт. ст.) растворяют в эфире (150 мл) и нейтрализуют насыщенным раствором хлористого водорода в изопропиловом спирте. Выпавший осадок фильтруют, сушат и кристаллизуют. Выход 12.9 грамма (64%). Т.пл.192-193°С (ацетон), что соответствует литературным данным [Thesing J., Seitz G., Hotovy R., Sommer S. Improvements in or relating amino-norcamfane compounds. Пат. Великобритании №913866, Опубл. 28.12.1960].

Как следует из данных, предложенный нами способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида является технологичным и позволяет получать целевой продукт с высоким выходом и чистотой.

Формула изобретения

Способ получения N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина гидрохлорида путем восстановления 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена водородом с получением 2-амино-3-фенилноркамфана и его последующую обработку в присутствии катализатора с получением N-(3-фенил-2-норкамфанил)-N-этиламина и его взаимодействие с хлористым водородом с выделением целевого продукта, отличающийся тем, что восстановление 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена проводят активным водородом, образующимся при реакции алюминия, содержащегося в никель-алюминиевом сплаве, с гидроксидом калия, при добавлении к раствору 2-нитро-3-фенил-⁵-норкамфена в тетрагидрофуране 1N водного раствора гидроксида калия и порошкообразного никель-алюминиевого сплава, причем полученный 2-амино-3-фенилноркамфан обрабатывают этиловым спиртом в присутствии скелетного никелевого катализатора, образующегося на стадии восстановления.