Патент на изобретение №2306317

(54) ВОДНО-ГЛИЦЕРИНОВЫЙ КОМПЛЕКС НА ОСНОВЕ (2,3-ДИОКСИПРОПИЛ)ОРТОТИТАНАТ-СИЛИКАТА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Описывается водно-глицериновый комплекс на основе (2,3-диоксипропил)орто-титанат-силиката, состав которого отвечает формуле Ti-[О-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·Si-[О-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·12 С₃Н₈О₃·48 H₂O, полученный взаимодействием бутилортотитаната и этилортосиликата с глицерином в мольном соотношении 1:1:20 соответственно, при температуре 100-120°С в вакууме с удалением образующейся смеси этилового и бутилового спиртов, последующим добавлением подкисленной до рН 2,5-3,5 воды и выдержкой при температуре не выше 85°С не более 1,5 часа. Предлагается также фармацевтическая композиция, содержащая активное вещество и носитель, которая в качестве носителя содержит водно-глицериновый комплекс на основе (2,3-диоксипропил)орто-титанат-силиката, состав которого отвечает формуле Ti-[О-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH)₄·Si-[О-CH₂-СН(ОН)-СН₂-ОН]₄·12 С₃Н₈О₃·48 Н₂О, полученный взаимодействием бутилортотитаната и этилортосиликата с глицерином в мольном соотношении 1:1:20 соответственно, при температуре 100-120°С в вакууме с удалением образующейся смеси этилового и бутилового спиртов, последующим добавлением подкисленной до рН 2,5-3,5 воды и выдержкой при температуре не выше 85°С не более 1,5 часа, при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество 0,01-10,00; носитель – остальное. Комплекс может найти применение в медицине, а также ветеринарии в качестве самостоятельного биологически активного средства наружного применения или в виде фармацевтической композиции, что расширяет ассортимент биологически активных мазевых основ транскутанного действия. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к новому химическому соединению неустановленной структуры, которое может найти применение в медицине, а также ветеринарии в качестве самостоятельного биологически активного средства наружного применения или в виде фармацевтической композиции, содержащей активное вещество из группы лекарственных средств, для лечения разнообразных заболеваний органов и тканей.

Известен комплекс тетракоптан гидроксо-тетракис(окси-3,4-дигидроксипропил)титана с декан-1,2,3-тригидроксипропаном, обладающий транскутанной проводимостью медикаментозных добавок (тизоль) (Патент РФ №1838318, C01F 7/28, 1993 год). Способ получения комплекса заключается во взаимодействии тетрабутоксититана с глицерином с отгонкой образующегося бутанола и последующим добавлением к остатку подкисленной до рН 0,5-3,5 воды при массовом соотношении вода:остаток 1:1,8-1,9. Получают гелевую форму сольватокомплекса глицератов титана, отвечающую составу TiO₄(С₃Н₇О₂)₄·(С₃Н₈O₃)₁₀ (H₂O)₄₀.

Продукт нетоксичен, обладает транскутанной активностью в качестве проводника медикаментозных добавок через кожу и слизистую, но содержит в своем составе только титан, который не является жизненно необходимым элементом, в связи с чем не оказывает сам по себе положительного влияния на организм при использовании комплекса.

Наиболее близким к предлагаемому техническому решению является известный водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)о-титаната состава

Ti-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·8 С₃Н₈О₃·47 H₂O,

полученный взаимодействием глицерина с бутилортотитанатом с отгонкой образующегося бутанола и выдерживанием реакционной массы в вакууме при 120°С не более 2 часов, последующим растворением в подкисленной воде (рН среды 2,0-2,5) и выдерживанием реакционной массы при 90-100°С в течение не более 2 часов до образования продукта в виде гелеобразной массы (Патент РФ №2053234, C07F 7/28, А61К 31/28, 9/06, 1996 год) (прототип).

Известный комплекс обладает защитным, цитопротекторным действием, значительно повышает жизнестойкость клеток, их устойчивость при экстремальном воздействии.

Но тем не менее в качестве недостатков можно отметить достаточно жесткие условия его получения: низкие значения рН, высокая температура – практически температура кипения воды. Кроме того, комплекс содержит в своем составе только титан, который не является жизненно необходимым элементом, в связи с чем не оказывает сам по себе положительного влияния на организм при использовании комплекса.

Известна фармацевтическая гелесодержащая композиция, содержащая активное вещество и носитель, которая в качестве носителя содержит водно-глицериновый комплекс (2,3-диоксипропил)-ортотитанат гидрохлорида состава

20 Ti-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·160 С₃Н₈О₃·940 Н₂O·9 HCl

(Патент РФ №2042683, C07F 7/28, А61К 9/10, 1995 год). В качестве активного вещества указаны соединения, влияющие на функцию органов и тканей, на процессы тканевого обмена, действующие на состояние нервной системы, например, анальгетики, анестетики, антибактериальные средства.

В качестве недостатков известной композиции можно отметить достаточно высокую концентрацию соляной кислоты в составе носителя:

концентрация используемого для его получения водного раствора HCl согласно формуле состава носителя соответствует ˜0,5 М (что в пересчете на рН составляет ˜0,3). В физико-химических характеристиках для заявляемого продукта приводятся значения рН от 2,6 до 4,0, а это может вызвать негативные побочные явления при его использовании, учитывая, что рН кожного покрова составляет ˜5,5; и в этом случае носитель нельзя использовать с активными веществами, которые разрушаются в кислой среде. Кроме того, носитель содержит в своем составе только титан, который не является жизненно необходимым элементом, в связи с чем не оказывает сам по себе положительного влияния на организм при использовании композиции.

Задачей предлагаемого технического решения является создание нового биологически активного комплексного соединения на основе глицератов титана и кремния с широким спектром применения в медицине, а также ветеринарии в виде самостоятельного средства или в виде фармацевтической композиции, что позволит расширить ассортимент биологически активных мазевых основ транскутанного действия. При этом средство должно быть нетоксично, стабильно, воспроизводимо в способе производства, удобно в применении, не вызывать неприятных ощущений при использовании (не должно оказывать раздражающего и прижигающего действия на пораженную область, хорошо персистировать в ткани).

Поставленная задача решена путем применения нового соединения неустановленной структуры, а именно водно-глицеринового комплекса на основе (2,3-диоксипропил)орто-титанат-силиката, состав которого отвечает формуле

Ti-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·Si-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·12 С₃Н₈О₃·48 Н₂O,

полученного взаимодействием бутилортотитаната, этилортосиликата и глицерина в мольном соотношении 1:1:20 соответственно, при температуре 100-120°С в вакууме с удалением образующейся смеси этилового и бутилового спиртов, последующим добавлением подкисленной до рН 2,5-3,5 воды и выдержкой при температуре не выше 85°С не более 1,5 часа.

Поставленная задача решена также путем использования фармацевтической композиции, содержащей активное вещество и носитель, которая в качестве носителя содержит водно-глицериновый комплекс на основе (2,3-диоксипропил)орто-титанат-силиката, состав которого отвечает формуле

Ti-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·Si-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·12 С₃Н₈О₃·48 Н₂O,

полученный взаимодействием бутилортотитаната, этилортосиликата и глицерина в мольном соотношении 1:1:20 соответственно, при температуре 100-120°С в вакууме с удалением образующейся смеси этилового и бутилового спиртов, последующим добавлением подкисленной до рН 2,5-3,5 воды и выдержкой при температуре не выше 85°С не более 1,5 часа, при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество – 0,01-10,00; носитель – остальное.

В настоящее время из патентной и научно-технической литературы не известно комплексное биологически активное соединение на основе глицератов титана и кремния, состав которого отвечает указанной выше формуле, полученное предлагаемым способом.

В состав предлагаемого водно-глицеринового комплекса наряду с атомами титана входят атомы кремния.

Известно, что кремний является жизненно необходимым (эссенциальным) элементом. Известна и роль кремния в способности стимулировать репаративные процессы в тканях, ускорять биосинтез, что используется при лечении различных кожных заболеваний – язв, ожогов, инфицированных ран и др. [Воронков М.Г., Кузнецов И.Г. Кремний в живой природе. Изд. “Наука”, Сиб.отд., Новосибирск, 1984 г. – 155 с.]. Наличие кремния в составе предлагаемого комплекса позволит также повысить его физиологическую активность, то есть оказать дополнительное положительное воздействие на организм – в первую очередь, регенерирующее и стимулирующее.

Способ получения предлагаемого нового соединения неустановленной структуры водно-глицеринового комплекса на основе (2,3-диоксипропил)орто-титанат-силиката, состав которого отвечает формуле Ti-[O-CH₂-СН(ОН)-СН₂-ОН]₄·Si-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·12 С₃Н₈О₃·48 H₂O, может быть осуществлен следующим образом.

Способ предусматривает реакцию бутилортотитаната и этилортосиликата с глицерином в мольном соотношении 1:1:20 соответственно, при температуре 100-120°С в вакууме, при этом осуществляют удаление образующейся смеси этилового и бутилового спиртов, а затем добавляют подкисленную до рН 2,5-3,5 воду и выдерживают при температуре не выше 85°С не более 1,5 часа. Получают продукт в виде однородной гелеобразной массы белого цвета с очень слабым специфическим запахом, сладковатой на вкус, не растворимой в обычных органических растворителях, не полностью растворимой в воде, частично – в глицерине спирте, с рН водной вытяжки 5.5-6,0.

Установлено, что предлагаемый комплекс при однократном и длительном применении не вызывает патологических изменений органов и систем, свидетельствующих о токсичности продукта; согласно ГОСТу 12.1.007-76 его можно отнести к IV классу опасности – “вещества малоопасные”. Предлагаемый комплекс не оказывает раздражающего и аллергизирующего действия; обладает противозудным и противоотечным действием.

Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть получена следующим образом. К полученной субстанции водно-глицеринового комплекса при комнатной температуре добавляют активное вещество в следующем соотношении, мас.%: активное вещество – 0,01-10,00; водно-глицериновый комплекс – остальное и перемешивают до образования однородной массы. В качестве активного вещества могут быть использованы анальгетики, анестетики, антибактериальные и др. средства.

Нижеследующие примеры иллюстрируют способ получения заявляемого соединения и его свойства, а также способ получения фармацевтической композиции на его основе.

Пример 1.

В одногорлую колбу, снабженную трехгорлой насадкой, механической мешалкой роторного типа, капельной воронкой и обратным водяным холодильником, помещают 60,0 г (0,6515 моля) глицерина, включают мешалку и постепенно добавляют эквимолярную смесь 6,9 г (0,0326 моля) бутилортотитаната и 11,1 г (0,0326 моля) этилортосиликата. Заменяют обратный холодильник на прямой и при температуре 120°С в вакууме (5 мм рт.ст.) отгоняют образующиеся спирты до постоянного веса реакционной массы и отсутствия запаха спиртов. К полученной густой массе белого цвета при температуре 85°С добавляют 28,2 г подкисленной до значений рН 3,5 дистиллированной воды (массовое соотношение вода: остаток – 1:2,21) и выдерживают при этой температуре 1,5 часа. Получают белое гелеобразное вещество в количестве 90,4 г (100%) с очень слабым специфическим запахом, сладковатое на вкус, не имеющее механических примесей, не растворимое в обычных органических растворителях, не полностью растворимое в воде, частично – в глицерине и спирте, с рН водной вытяжки 5,5-6,5. Состав продукта отвечает формуле Ti-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·Si-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-ОН]₄·12 С₃Н₈О₃·48 Н₂O (М.м. 2775).), n_Д ²=1,4340.

Найдено, %: С 25,97; Н 9,03; Ti 1,73; Si 1,01. С₆₀Н₂₄₈O₁₀₈TiSi.

Вычислено, %: С 25,62; Н 9,00; Ti 1,62; Si 0,99.

Наличие основных групп и связей в ИК-спектре валентных и деформационных колебаний подтверждается полосами поглощения в области (, см^-1): 3390 (ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1220 (CH₂); 1640 (Н-ОН); 1050 (С-O в С-О-Н перв.); 1100 (С-O в С-О-Н втор.); 995, 1045, 1120 (Ti-O-C, Si-O-C).

Получение заявляемого водно-глицеринового комплекса подтверждено данными термогравиметрического метода анализа.

Термогравиметрические исследования выполнены на дериватографе системы Паулик и Эрден при скорости нагрева 5°/мин. (табл.). Видно, что весовые потери в случае водно-глицеринового комплекса заметно меньше, чем для механической смеси состава Ti-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-ОН]₄·Si-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·12 С₃Н₈О₃ и воды (массовое соотношение – 2,21:1).

Пример 2. В одногорлую колбу, снабженную трехгорлой насадкой, механической мешалкой роторного типа, капельной воронкой и обратным водяным холодильником, помещают 60,0 г (0,6515 моля) глицерина, включают мешалку и постепенно добавляют эквимолярную смесь 6,9 г (0,0326 моля) бутилортотитаната и 11,1 г (0,0326 моля) этилортосиликата. Заменяют обратный холодильник на прямой и при температуре 100°С в вакууме (2 мм рт.ст.) отгоняют образующиеся спирты до постоянного веса реакционной массы и отсутствия запаха спиртов. К полученной густой массе белого цвета при температуре 75°С добавляют 28,2 г подкисленной до значений рН 2,5 дистиллированной воды (массовое соотношение вода: остаток – 1:2,21) и выдерживают при этой температуре 1 час. Получают белое гелеобразное вещество в количестве 90,4 г (100%) с очень слабым специфическим запахом, сладковатое на вкус, не имеющее механических примесей, не растворимое в обычных органических растворителях, не полностью растворимое в воде, частично – в глицерине и спирте, с рН водной вытяжки 5,5-6,0. Состав продукта отвечает формуле Ti-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·Si-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·12 C₃H₈O₃·48 Н₂О (М.м. 2775), n_Д ²=1, 4340.

Найдено, %: С 25,97; Н 9,03; Ti 1,73; Si 1,01. С₆₀Н₂₄₈O₁₀₈TiSi.

Вычислено, %: С 25,62; Н 9,00; Ti 1,62; Si 0,99.

Наличие основных групп и связей в ИК-спектре валентных и деформационных колебаний подтверждается полосами поглощения в области (, см^-1): 3390 (ОН); 2935, 2880 (С-Н); 1220 (СН₂); 1640 (Н-ОН); 1050 (С-O в С-О-Н перв.); 1100 (С-O в С-О-Н втор.); 995, 1045, 1120 (Ti-O-C, Si-O-C).

Получение заявляемого водно-глицеринового комплекса также подтверждено данными термогравиметрического метода анализа.

Пример 3. К полученной по примеру 1 субстанции водно-глицеринового комплекса при комнатной температуре добавляют активное вещество – иммунофан [Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., “Новая волна”, 2002 г., T.II, с.193] в следующем соотношении, мас.%: иммунофан – 0,01; водно-глицериновый комплекс – 99,99; и перемешивают до образования однородной массы.

Пример 4. К полученной по примеру 1 субстанции водно-глицеринового комплекса при комнатной температуре добавляют активное вещество метронидазол в следующем соотношении, мас.%: метронидазол – 10,00; водно-глицериновый комплекс – 90,00; и перемешивают до образования однородной массы.

Нижеприведенные примеры иллюстрируют физиологическую активность предлагаемого водно-глицеринового комплекса и фармацевтических композиций на его основе.

Пример 5.

Лечение острой экземы неинфекционной этиологии было проведено в ООО “Восход” Кетовского района Курганской области на 50 головах крупного рогатого скота.

Дважды в день в течение 2-х суток пораженные участки кожи у 30-ти больных коров покрывались тонким слоем водно-глицеринового комплекса. На 5-й день наблюдалась эпителизация, а через 14 дней начался процесс оволосенения кожи у 90% животных. У 20 контрольных животных, при лечении которых использовалась традиционная мазь “Пропоцеум”, содержащая экстракт прополиса на вазелиновой основе, процесс выздоровления составил 12-14 дней.

Применение предлагаемого водно-глицеринового комплекса для лечения воспалительных заболеваний женских половых органов было апробировано на базе женской консультации МУКБ №2 г.Екатеринбурга на 25 пациентках.

Пример 6. Больная Р., 35 лет, поступила с диагнозом: Трихомонадный кольпит. В комплексную терапию включено местное лечение (вагинальные томпоны 1-2 раза в день) фармацевтической композицией состава, мас.%: метронидазол – 10,00; водно-глицериновый комплекс – 90,00, использование которой значительно повысило клинический эффект. Так, после двукратной местной процедуры отмечалось значительное улучшение состояния, резко сократилось количество выделений; жалобы на дискомфорт, зуд и др. признаки болезни исчезли; через 3 дня исчезли признаки отека и гиперемии. Через 6 дней лечения нормализовалась бактериоскопическая картина.

Пример 7. Больная П., 40 лет, поступила с диагнозом: Эрозия шейки матки, После проведения диатермокоагуляции через 5 дней начато местное лечение (вагинальные томпоны) фармацевтической композицией состава, мас.%: иммунофан – 0,01; водно-глицериновый комплекс – 99,99, использование которой значительно повысило клинический эффект: полная эпителизация шейки матки произошла в течение 7 дней, что подтвердила кольпоскопия.

Таким образом, предлагается новое соединение неустановленной структуры – водно-глицериновый комплекс на основе (2,3-диоксипропил)орто-титанат-силиката, состав которого отвечает формуле Ti-[O-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·Si-[O-CH₂-СН(ОН)-СН₂-ОН]₄·12 С₃Н₈О₃·48 Н₂О, а также фармацевтическая композиция на его основе, которые могут быть использованы в медицине, а также ветеринарии, что позволит расширить ассортимент биологически активных мазевых основ транскутанного действия.

Формула изобретения

1. Водно-глицериновый комплекс на основе (2,3-диоксипропил)ортотитанат-силиката, состав которого отвечает формуле Ti-[О-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·Si-[О-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·12 С₃Н₈О₃·48 H₂O, полученный взаимодействием бутилортотитаната и этилортосиликата с глицерином в мольном соотношении соответственно 1:1:20 при температуре 100-120°С в вакууме с удалением образующейся смеси этилового и бутилового спиртов, последующим добавлением подкисленной до рН 2,5-3,5 воды и выдержкой при температуре не выше 85°С не более 1,5 ч.

2. Фармацевтическая композиция для лечения воспалительных заболеваний кожи и слизистых, содержащая активное вещество и носитель, которая в качестве носителя содержит водно-глицериновый комплекс на основе (2,3-диоксипропил)ортотитанат-силиката, состав которого отвечает формуле

Ti-[О-CH₂-CH(OH)-CH₂-OH]₄·Si-[О-CH₂-CH(OH)-CH₂-ОН]₄·12С₃Н₈О₃·48 Н₂О,

полученного взаимодействием бутилортотитаната и этилортосиликата с глицерином в мольном соотношении соответственно 1:1:20 при температуре 100-120°С в вакууме с удалением образующейся смеси этилового и бутилового спиртов, последующим добавлением подкисленной до рН 2,5-3,5 воды и выдержкой при температуре не выше 85°С не более 1,5 ч, при следующем соотношении компонентов, мас.%: активное вещество 0,01-10,00; носитель – остальное.