Патент на изобретение №2158590

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ КОРРЕКЦИИ ИНСУЛИНОВОЙ РЕЗИСТЕНТНОСТИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины. Сущность изобретения состоит в применении Мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности. Мексидол позволяет повысить эффективность гипогликемических и гиполипидемических препаратов, т.к. обладает прямым действием на углеводно-липидный обмен. Широкий спектр фармакологической активности Мексидола дает возможность сократить количество вводимых в комплексе с ним антибактериальных, противовоспалительных, фибринолитических, анксиолитических, сахароснижающих препаратов, а также средств, корригирующих липидный обмен, что позволяет снизить частоту побочных реакций. 2 табл.

Изобретение относится к области экспериментальной и клинической медицины.

Инсулиновую резистентность (ИР) можно определить как состояние, при котором на физиологические концентрации инсулина отмечается снижение потребления глюкозы тканями. Недостаточное потребление глюкозы тканями ведет к стимуляции

Однако применение инсулина для коррекции инсулиновой резистентности при сахарном диабете 2 типа имеет ряд недостатков: многократное в течение суток введение инсулина требует четко регламентированного режима питания и объема физических нагрузок; необходимость постоянного и частого контроля гликемии для адекватной инсулинотерапии; применение высоких доз инсулина на фоне уже имеющейся гиперинсулинемии патогенетически нецелесообразно, т.к. не дает возможности коррекция липидного обмена, а, следовательно, не может быть оптимальным способом снятия инсулинорезистентности. Повышение риска развития острой сосудистой патологии (инфаркт миокарда, инсульт) ставит под сомнение необходимость применения инсулина для коррекции ИР, особенно у больных преклонного возраста.

Мексидол (2-этил-6-метил-3-эксипиридина сукцинат) является антигипоксантом, ингибитором свободно-радикальных процессов, обладает выраженными противовоспалительным и антибактериальным свойствами, антиамнестическим и анксиолитическим действием. Мексидол применялся для лечения острых нарушений мозгового кровообращения, дисциркуляторной энцефалопатии, вегетососудистой дистонии, атеросклеротических нарушений функции мозга, невротических расстройств, при воспалительных процессах разной этиологии.

Мексидол не применялся ранее в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности, несмотря на низкую токсичность и широкий спектр фармакологической активности.

Задачей изобретения является расширение ассортимента лекарственных средств, обладающих свойством коррекции инсулиновой резистентности, не имеющих противопоказаний и позволяющих снизить частоту побочных явлений.

Сущность изобретения состоит в применении Мексидола (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината) в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности.

Применение Мексидола в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности позволяет получить следующий технический результат.

Препарат “Мексидол” позволяет расширить ассортимент лекарственных средств, обладающих свойствами коррекции инсулиновой резистентности. Значительно расширяется область применения препарата при различных инфекциях, шизофрении, болезнях крови, сахарном диабете, сердечно-сосудистых заболеваниях, острых и хронических воспалительных процессах, ожирении.

При этом Мексидол позволяют повысить эффективность гипогликемических и гиполипидемических препаратов, т. к. обладает прямым действием на углеводно-липидный обмен.

Широкий спектр фармакологической активности Мексидола дает возможность сократить количество вводимых в комплексе с ним антибактериальных, противовоспалительных, фибринолитических, анксиолитических, сахароснижающих препаратов, а также средств, корригирующих липидный обмен, что позволяет снизить частоту побочных реакций.

Мексидол практически не дает побочных явлений, поэтому может применяться больными старше 70 лет и подростками.

Применение препарата “Мексидол” имеет широкие перспективы, т.к. он обладает значительно выраженной способностью коррекции нарушений липидного обмена как основного патогенетического звена инсулиновой резистентности. Мексидол через воздействие на систему сопряжения дыхания и окислительного фосфорилирования может стимулировать прямое окисления глюкозы в пентозофосфатном шунте, стабилизируя глутатион-глутатионредуктазную систему, а также активировать метаболические процессы в эндоплазматическом ретикулуме, способствующие нормализации обмена жирных кислот, фосфолипидов, простагландинов. Важными свойствами Мексидола являются его способности усиливать процессы детоксикации, улучшать реологические свойства крови, стимулировать звено гуморальной неспецифической защиты, оказывать противовоспалительный и бактерицидный эффекты. Все перечисленное дает основание рассматривать Мексидол как перспективный препарат для коррекции метаболических нарушений (в том числе и инсулиновой резистентности) при различных заболеваниях (ожирение, церебральный и кардиосклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет).

Препарат хорошо сочетается с гипогликемическими препаратами, гиполипидемическими, противовоспалительными средствами, фибринолитическими и тромболитическими препаратами, а также средствами, влияющими на реологию крови.

Возможность коррекции Мсксидолом инсулиновой резистентности установлена авторами впервые.

Действие Мексидола как средства, корригирующего инсулиновую резистентность, достигается за счет прямого эффекта на липидный метаболизм путем мобилизации липидов из жировых депо с последующим -окислением жирных кислот. Это способствует снижению уровня свободных жирных кислот, нормализации соотношения атерогеных и антиатерогенных фракций липопротеинов (уменьшение липопротеинов низкой и очень низкой плотности и повышение липопротеинов высокой плотности), снижению концентраций триглицеридов и общего холестерина в крови. Кроме того, Мексидол повышает чувствительность тканей к действию инсулина путем стимулирования прямого окисления глюкозы в пентозофосфатном шунте, тем самым снижая глюкозотоксичность в отношении к транспортерам глюкозы (особенно GLUT4), инсулиновым рецепторам и ферментам.

Применяют Мексидол в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности следующим образом.

В зависимости от тяжести нарушений углеводного и липидного обменов Мексидол вводят в организм внутримышечно и/или перорально. Доза препарата зависит от заболевания, стадии и тяжести его течения. В среднем, мексидол вводят в дозе 100-200 мг ежедневно в течение 5-7 дней на курс лечения, который при необходимости повторяют через 2-4 месяца. Так, например, для коррекции инсулиновой резистентности при ожирении, гипотирозе Мексидол применяют по 100 мг 2 раза в день внутримышечно в течение 3-5 дней. Возможно пероральное применение (капсулированная форма) при атеросклерозе коронарных артерий, сосудов мозга, при сахарном диабете 2 типа, по 100 мг 2 раза в день 5-7 дней.

Пример 1. Больная В., 65 лет.

Поступила с жалобами на сухость во рту, ноющие боли в ногах по ночам.

При осмотре: рост 163 см. Вес 84 кг, кожные покровы обычной окраски, сухие. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, приглушены, акцент II-го тона над аортой. АД-150/80 мм.рт.ст. ЧСС – 68 уд/мин. Живот при пальпации безболезненный и мягкий во всех отделах, печень не увеличена. Поясничная область визуально не изменена, симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон, дизурии нет.

Диагноз: Сахарный диабет 2-го типа, средней тяжести. Стадия декомпенсации. Ожирение II степени.

Клинические и лабораторных исследования:
(до лечения мексидолом)
Клинический анализ крови – без патологии
Клинический анализ мочи – без патологии
Биохимия крови: АЛТ- 45 МЕ/л, ACT – 27 МЕ/л, ЩФ – 106 МЕ/л, XC – 6,92 ммоль/л, ТГ – 3,88 ммоль/л, креатинин – 86 мкмоль/л, мочевина – 6,6 Гликемический профиль: 9⁰⁰ – 12,3, 12,0; 13⁰⁰ – 11,9, 11,8; 17⁰⁰ – 12,4, 12,5; 21⁰⁰ – 13,5, 12,7; 6⁰⁰ – 12,5, 11,2.

Проба Реберга: скорость клубочковой фильтрации – 69,8 мл/мин реабсорбция – 98%
Консультация невропатолога: диабетическая полинейропатия, дистальная форма, сенсорный тип.

Консультация окулиста: Диабетическая ретинопатия I-II стадии. Факопатия обоих глаз. Проводимая терапия: Диета N 8 (1800 ккал), глюренорм 0,3 по 2 таб. утром и вечером, энап 10 мг по 1 таб. утром, мазиндол 0,001 мг – по 1 т/сут, ацетилсалициловая кислота по 1/4 т утром.

Учитывая отсутствие эффекта от терапии сахаропонижающими препаратами, больной был предложен перевод на инсулинотерапию. В связи с отказом пациентки от инсулинотерапии, было решено назначить мексидол. Мексидол назначили внутримышечно в дозе 200 мг/сут в течение 3 дней с последующим переходом на пероральный прием – по 100 мг в течение следующих 4-х дней (1000 мг на курс лечения). С целью оценки терапевтического эффекта мексидола были отменены мазиндол и ацетилсалициловая кислота. Пациентка по-прежнему принимала глюренорм 0,3 по 2 таб. утром и вечером, энап 10 мг по 1 таб. утром.

Эффективность проводимой терапии стала отмечаться на 5 день после окончания приема мексидола и выражалась в следующем:
Гликемический профиль:
на 5-й день – 9⁰⁰ – 7,2; 13⁰⁰ – 6,9; 17⁰⁰ – 6,7; 21⁰⁰ – 7,1; 6⁰⁰ – 8,1 (ммоль/л) Гликемический профиль на 10-й день после окончания приема мексидола: 9⁰⁰ – 6,4; 13⁰⁰ – 6,8; 17⁰⁰ – 7,4; 21⁰⁰ – 7,3; 6⁰⁰ – 7,0 (ммоль/л)
В связи с нормализацией гликемии решено уменьшить дозу глюренорма в 2 раза (по 1 т утром и вечером).

Гликемический профиль на 12-й день 9⁰⁰ – 6,7; 13⁰⁰ – 6,1; 17⁰⁰ – 6,4; 21⁰⁰ – 6,6; 6⁰⁰ – 7,5 (ммоль/л)
на 15-й день 9⁰⁰ – 5,7; 13⁰⁰ – 6,6; 17⁰⁰ – 6,2; 21⁰⁰ – 6,3; 6⁰⁰ – 7,1 (ммоль/л)
Биохимический анализ крови (см. табл. 1).

Осмотр офтальмолога:
Отрицательной динамики со стороны глазного дна при проведении контрольных наблюдений не выявлено.

Пациентка выписана из клиники с диагнозом: Сахарный диабет 2 типа, средней тяжести в состоянии компенсации. Диабетическая микроангиопатия: диабетическая ретинопатия I-II стадии. Диабетическая полинейропатия дистальная форма сенсорный тип. Алиментарное ожирение II степени.

Больной рекомендовано: диета с пониженным содержанием жиров животного происхождения и рафинированных углеводов (1800 ккал), предиан по 1 т утром и вечером; энап 10 мг по 1 таб. утром. Повторный курс мексидола предполагается провести через 2 месяца. Частота проведения курсов будет зависеть от состояния больной (оценка по уровню гликемии, липидному спектру и уровню ИРИ).

Пример 2. Больная М., 46 лет.

Поступила с жалобами на острую опоясывающую боль в левом подреберьи, рвоту.

При осмотре: рост 166 см. Вес 81 кг, кожные покровы бледные, сухие. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. Тоны сердца ритмичные, приглушены, акцент II-го тона над аортой. АД-160/85 мм.рт.ст. ЧСС – 90 уд/мин. Живот при пальпации болезненный напряжение мышц брюшной стенки во всех отделах, печень не увеличена. Поясничная область визуально не изменена, симптом поколачивания отрицателен с обеих сторон, дизурии нет.

Диагноз (интраоперационно): Острый геморрагический панкреонекроз. Ферментативный перитонит. Интоксикация, 2-х сторонний реактивный плеврит.

Клинические и лабораторные исследования:
(до лечения мексидолом)
Клинический анализ крови – гемоглобин -102, СОЭ 68, остальные показатели без патологии
Клинический анализ мочи – без патологии
Биохимия крови: АЛТ – 27 МЕ/л, АСТ – 11 МЕ/л, ЩФ – 84 МЕ/л, ХС – 6,88 ммоль/л, ТГ – 3,58 ммоль/л, креатинин – 102 мкмоль/л, -амилаза крови – 907 г/часл (N 25-80)
Гликемический профиль: 9⁰⁰ – 11,9; 13⁰⁰ – 12,4; 17⁰⁰ – 11,9; 21⁰⁰ – 12,8; 6⁰⁰ – 11,2.

УЗИ при поступлении: Печень – без патологии. Желчный пузырь 6,7х2,8 см, стенка утолщена просвет однороден. Холедох имеет изгиб, не расширен. Поджелудочная железа практически не визуализируется из-за пневматизированных петель кишечника, головка 33 мм, несколько неоднородна по структуре.

Лапароскопия при поступлении: В брюшной полости небольшое количество геморрагического выпота. Большой сальник инъецирован, отечен.

Заключение: острый жировой панкреонекроз.

Экстренная операция: Лапаротомия. Секвестрэктомия. Холецистостомия. Дренирование сальниковой сумки. Санация и дренирование сальниковой сумки. Поджелудочная железа: в области головки, тела и хвоста некротизированные ткани черного цвета, большое количество бляшек стеатонекроза.

Проводимая в послеоперационном периоде терапия:
Мексидол – 200 мг внутримышечно 2 раза в день в течение 4 дней, контрикал, актовегин, гентамицин, витаминотерапия (дозы стандартные)
Эффективность проводимой терапии стала отмечаться на 5 день приема мексидола и выражалась в следующем:
Гликемический профиль:
на 5-й день – 9⁰⁰ – 6,7; 13⁰⁰ – 7,7 17⁰⁰ – 6,2; 21⁰⁰ – 7,4; 6⁰⁰ – 7,1(ммоль/л)
Гликемический профиль на 10-й день после окончания приема мексидола: 9⁰⁰ – 6,1; 13⁰⁰ – 5,8; 17⁰⁰ – 6,0; 21⁰⁰ – 5,9; 6⁰⁰ – 5,4 (ммоль/л)
на 14-й день 9⁰⁰ – 4,6; 13⁰⁰ – 5,8; 17⁰⁰ – 4,5; 21⁰⁰ – 5,5; 6⁰⁰ – 4,7 (ммоль/л)
на 15-й день 9⁰⁰ – 4,3; 13⁰⁰ – 5,2; 17⁰⁰ – 5,0; 21⁰⁰ – 4,8; 6⁰⁰ – 4,0 (ммоль/л)
на 30-й день 9⁰⁰ – 4,3; 13⁰⁰ – 5,3; 17⁰⁰ – 4,4; 21⁰⁰ – 4,7; 6⁰⁰ – 4,5 (ммоль/л)
на 60-й день 9⁰⁰ – 3,6; 13⁰⁰ – 4,7; 17⁰⁰ – 4,2; 21⁰⁰ – 4,7; 6⁰⁰ – 4,0 (ммоль/л)
Биохимический анализ крови (см. табл. 2).

УЗИ на 14 день после операции: Поджелудочная железа визуализируется плохо, в области тела утолщена до 42 мм, умерено неоднородна. Сохраняется небольшое количество жидкости у селезенки и в плевральной полости.

УЗИ на 30 день после операции: Печень, желчный пузырь без изменений. Поджелудочная железа плохо визуализируется в области тела и хвоста. Свободная жидкость определяется только у селезенки, плевральная полость свободна.

УЗИ на 60 день после операции: Положительная динамика. Поджелудочная железа эхогенно неоднородна, 26х11х18 мм. Свободная жидкость не определяется. Изменений забрюшинного пространства не выявлено.

В связи со стабилизацией состояния, ликвидацией острого воспалительного процесса и связанной с ним инсулиновой резистентностью, больная выписана в удовлетворительном состоянии.

Формула изобретения

Применение Мексидола (2-этила-6-метила-3-оксипиридина сукцината) в качестве средства для коррекции инсулиновой резистентности.

РИСУНКИ

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 11.11.2003

Извещение опубликовано: 27.12.2004 БИ: 36/2004

NF4A Восстановление действия патента Российской Федерации на изобретение

Извещение опубликовано: 20.03.2005 БИ: 08/2005

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Компания “Фармасофт”

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “ФАРМАСОФТ”

Договор № РД0052903 зарегистрирован 22.07.2009

Извещение опубликовано: 10.09.2009 БИ: 25/2009

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QB4A Регистрация лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная компания “ФАРМАСОФТ”

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Общество с ограниченной ответственностью Фармацевтическая Компания “ФАРМАСОФТ”

Договор № РД0063980 зарегистрирован 29.04.2010

Извещение опубликовано: 10.06.2010 БИ: 16/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Компания “Фармасофт”

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “ФАРМАСОФТ”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Расторжение договора РД0052903 по обоюдному согласию сторон

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

22.07.2009 № РД0052903

Извещение опубликовано: 10.11.2010 БИ: 31/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Компания “Фармасофт”

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “ФАРМАСОФТ”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Расторжение договора РД0052903 по обоюдному согласию сторон

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

22.07.2009 № РД0052903

Извещение опубликовано: 10.11.2010 БИ: 31/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Компания “Фармасофт”

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “ФАРМАСОФТ”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Расторжение договора РД0052903 по обоюдному согласию сторон

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

22.07.2009 № РД0052903

Извещение опубликовано: 10.11.2010 БИ: 31/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Компания “Фармасофт”

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “ФАРМАСОФТ”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Расторжение договора РД0052903 по обоюдному согласию сторон

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

22.07.2009 № РД0052903

Извещение опубликовано: 10.11.2010 БИ: 31/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Компания “Фармасофт”

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “ФАРМАСОФТ”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Расторжение договора РД0052903 по обоюдному согласию сторон

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

22.07.2009 № РД0052903

Извещение опубликовано: 10.11.2010 БИ: 31/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия

QZ4A – Регистрация изменений (дополнений) лицензионного договора на использование изобретения

Лицензиар(ы): Общество с ограниченной ответственностью “Научно-производственная Компания “Фармасофт”

Вид лицензии*: НИЛ

Лицензиат(ы): Закрытое акционерное общество “ФАРМАСОФТ”

Характер внесенных изменений (дополнений):

Расторжение договора РД0052903 по обоюдному согласию сторон

Дата и номер государственной регистрации договора, в который внесены изменения:

22.07.2009 № РД0052903

Извещение опубликовано: 10.11.2010 БИ: 31/2010

* ИЛ – исключительная лицензия НИЛ – неисключительная лицензия