Патент на изобретение №2304427

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ КОМПОЗИЦИИ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПАРОДОНТА

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, более конкретно к стоматологии, и может быть использовано для лечения и профилактики пародонтитов, гингивитов и пародонтоза, а также при любых инфекциях полости рта с явлениями воспаления и отека. Способ получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта включает смешивание водорастворимого производного целлюлозы, глицерина, воды, при этом воду нагревают и добавляют в нее смесь хондроитин 4-6-сульфатов, далее добавляют производное целлюлозы, перемешивают и добавляют глицерин, в котором растворено масло мяты перечной, перемешивают и доводят до необходимого объема водой и добавляют хлоргексидина биглконат затем отстаивают в течение 24 часов. Композиция содержит смесь хондроитин 4-6 сульфатов, хлоргексидина биглюконат, глицерин, масло мяты перечной, водорастворимое производное целлюлозы и воду. Способ позволяет повысить качество смешивания компонентов раствора, с целью более их равномерного распределения по всему объему, а также получения противовоспалительного и противоотечного эффекта, ускорение процессов репарации тканей. Композиция обладает направленным патогенетическим действием на патологически измененные ткани пародонта и позволяет повысить эффективность процесса лечения. 2 н.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к медицине, более конкретно к стоматологии, и может быть использовано для лечения и профилактики пародонтитов, гингивитов и пародонтоза, а также при любых инфекциях полости рта с явлениями воспаления и отека.

Известен способ получения фармацевтической композиции для лечения пародонтита, которую получают путем смешивания компонентов, в частности метилцеллюлозы, глицерина и воды (US пат. № 4251507, 1981 г.).

Недостатком указанного способа является то, что смешивание основных компонентов с раствором метилцеллюлозы проводят при комнатной температуре, что значительно затрудняет растворение компонентов и их равномерное распределение по всему объему раствора.

Кроме того, полученная фармацевтическая композиция для лечения пародонтитов обладает слабым противовоспалительным и противоотечным действием и не обладает выраженным антимикробным эффектом на ткани пародонта.

Задачей изобретения, в части способа получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта, является повышение качества смешивания компонентов раствора, с целью более их равномерного распределения по всему объему, а также получения противовоспалительного и противоотечного эффекта, ускорение процессов репарации тканей пародонта и остеоинтеграции, за счет дополнительного введения в композицию сульфатированных гликозаминогликанов (сГАГ), а именно хондроитин 4-6 сульфатов.

Технический результат, согласно изобретению, достигается в части способа тем, что в способе получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта, включающем смешивание водорастворимого производного целлюлозы, глицерина и воды, отличающийся тем, что воду очищенную нагревают до кипения и добавляют в нее смесь хондроитин 4-6 сульфатов, после чего добавляют водорастворимое производное целлюлозы, перемешивают в течение 2 часов, добавляют глицерин, в котором предварительно растворено масло мяты перечной, перемешивают и доводят раствор до необходимого объема водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы.

Согласно изобретению в качестве основного действующего вещества для получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта применена смесь хондроитин 4-6 сульфатов. Эти вещества являются сложными полисахаридами и относятся к классу сульфатированных гликозаминогликанов.

Введение в фармацевтическую композицию смеси хондроитин 4-6 сульфатов, обусловлено их стимулирующим влиянием на процессы тканевой репарации и способностью тормозить процесс фиброзообразования и развития грануляций (Waddington R.J., Embery G. 1994. Characterization of proteoglycan metabolites in human gingival crevicular fluid during orthodontic tooth movement. Archives of Oral Biology, 39, 361-368).

Кроме того, введение в композицию хондроитин 4-6 сульфатов обусловлено их стимулирующим влиянием на процессы остеорепарации, что особенно важно, так как при развитом пародонтите часто повреждается костная ткань (Иванов С.Ю., Ларионов Е.В. – Новое в стоматологии. – М., 1999, вып.2).

Экспериментально установлено, что именно смесь хондроитин 4-6 сульфатов способна положительно влиять на репарацию послойной раны десны и тормозить прорастание эпителия в десневой карман у экспериментальных животных.

При применении одного хондроитин 4 сульфата отмечали стимуляцию эпителия и фибробластов десны.

При применении одного хондроитин 6 сульфата отмечали только торможение миграции эпителия без прямого положительного эффекта на фибробласты ткани пародонта.

Согласно изобретению в состав материала вводятся в виде смеси хондроитин 4-6 сульфатов постольку, поскольку именно этим сочетанием достигается синергичное и адекватное воздействие этих веществ на патологически измененные ткани пародонта.

Хондроитин 4-6 сульфаты являются сложными полисахаридами и входят в состав протеогликанов. В свою очередь, протеогликаны, являясь одним из основных компонентов межклеточного матрикса тканей десны и костной ткани, представляют сложные соединения полисахаридов с белком. Полисахариды, входящие в их состав, это линейные полимеры, построенные из разных дисахаридных субъединиц, образованных уроновыми кислотами (глюкуроновой, галактуроновой и идуроновой), N-ацетилгексо-заминами (N-ацетилглюкозамин, N-ацетилгалактозамин) и нейтральными сахаридами (галактозой, маннозой и ксилозой). Именно эти полисахаридные цепи называются гликозаминогликанами. По меньшей мере, один из сахаров в дисахариде имеет отрицательно заряженную сульфатную группу. Ткани пародонта содержат такие сульфатированные гликозаминогликаны, как хондроитин-4- и хондроитин-6-сульфаты и незначительное количество дерматан сульфата. Биосинтез протеогликанов в тканях пародонта и костной ткани осуществляется главным образом активированными фибробластами десны, остеобластами и в незначительной степени зрелыми остеоцитами альвеолярной кости.

Хондроитин 4-6 сульфаты вводят после закипания воды очищенной, так как при температуре кипения они максимально быстро и полностью растворяются без деструкции.

Хондроитин 4-6 сульфаты получают в виде смеси по способу, описанному в Патенте РФ № 2162331 из различных источников – трахеи, кости или роговицы, что не исключает возможности применения коммерческих субстанций хондроитин 4-6 сульфатов, например фирмы «Сигма» США или «Структум» фирмы Пьер-Фабр Франция.

В способе приготовления раствора применена вода очищенная, которая не содержит солей тяжелых металлов, вредных примесей или иных механических включений.

После полного растворения хондроитин 4-6 сульфатов в горячий раствор добавляют водорастворимые производные целлюлозы.

Водорастворимое производное целлюлозы, например гидроксиэтилцеллюлоза, вводится в фармацевтическую композицию с целью придания ей протективных вязко эластических свойств. Кроме того, вязкие растворы придают пролонгирующее свойство основному действующему веществу, а именно смеси хондроитин 4-6 сульфатам.

Перемешивание раствора ведут в течение 2 часов, так как это время – достаточное для распределения водорастворимых производных целлюлозы по всему объему раствора. Это время установлено экспериментально.

После размешивания целлюлозы в раствор добавляют глицерин, в котором предварительно растворено масло мяты перечной. Предварительное растворение масла мяты перечной является обязательным условием, так как в противном случае, его растворение в воде будет затруднено, а при больших объемах раствора просто не возможно.

Глицерин введен в композицию с целью смягчения слизистых полости рта, а также для придания сладкого вкуса и поддержания необходимой вязкости. Кроме того, он является растворителем для масла мяты перечной.

Масло мяты перечной введено в раствор как ароматическая добавка и для снижения воспаления или отека, а также для придания лучшей переносимости раствора.

После перемешивания объем раствора доводят до необходимого объема водой очищенной и добавляют в раствор хлоргексидина биглюконат.

Хлоргексидина биглюконат является в настоящее время общепризнанным высоко эффективным антисептиком, широко применяемым во многих композиционных растворах для лечения пародонтитов. В отличие от других композиций концентрация хлоргексидина биглюконата составляет 0,001 г.

Экспериментально установлено, что эта концентрация является достаточной для проявления антисептических свойств данного вещества. Кроме того, хлоргексидина биглюконат является сильным катионом и при увеличении его концентрации может произойти связывание и снижение лечебных свойств хондроитин 4-6 сульфатов, которые являются полианионами.

После добавления в раствор хлоргексидина биглюконата раствор перемешивают и отстаивают в течение 24 часов.

Данное время отстаивания необходимо для окончательного распределения всех компонентов по всему объему раствора и приобретение им окончательной вязкости. Это время установлено экспериментально.

После отстаивания раствор разливают по флаконам.

Краткая технология получения фармацевтической композиции.

50,0 мл воды очищенной нагревают до кипения и добавляют в нее порошок 0,0005 г хондроитин 4-6 сульфата, перемешивают и добавляют 1,0 г гидроксиэтилцеллюлозы (Натросол «Геркулес» Голландия), перемешивают в течение 2 часов, добавляют от 5,0 г глицерина, в котором предварительно растворено 0,004 г масла мяты перечной, перемешивают и доводят объем раствора до 100,0 мл водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат 0,001 г, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы.

Известна фармацевтическая композиция для лечения заболеваний пародонта, содержащая метилцеллюлозу, глицерин и воду (US пат. № 4251507 1981 г.).

Однако из-за отсутствия в нем активных ингредиентов он не обладает выраженными противовоспалительными и противоотечными свойствами, а также противомикробным действием.

Техническим результатом, в части фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта является повышение противовоспалительных, репаративных, противомикробных и противоотечных свойств за счет введения в композицию активных компонентов.

Технический результат, в части фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта достигается тем, что она содержит хондроитин 4-6 сульфаты, хлоргексидин, глицерин, масло мяты перечной, водопроизводное целлюлозы и воду очищенную при следующем соотношении компонентов, мас. г/100 мл:

Фармацевтическая композиция согласно изобретению содержит смесь хондроитин 4-6 сульфатов, от 0,0005 до 0,01 г, что является оптимальным для проявления противовоспалительного, репарационного и противоотечного эффекта.

Концентрация хондроитин 4-6 сульфатов менее 0,0005 г не оказывает выраженного стимулирующего эффекта на процесс репарации тканей пародонта, а концентрация более 0,01 г может вызывать аллергическую реакцию.

Хлоргексидина биглюконат является в настоящее время общепризнанным высоко эффективным антисептиком, широко применяемым во многих композиционных растворах для лечения пародонтитов. В отличие от других композиций концентрация хлоргексидина биглюконата составляет 0,001 г.

Экспериментально установлено, что эта концентрация, в сочетании со всеми остальными компонентами, является достаточной для проявления антисептических свойств данного вещества. Кроме того, хлоргексидин биглюконат является сильным катионом и при увеличении его концентрации может произойти связывание и снижение лечебных свойств хондроитин 4-6 сульфатов, которые являются полианионами.

Согласно изобретению в композицию введен глицерин от 4,5 до 7,5 г. Концентрация глицерина менее 4,5 г не оказывает смягчающего действия и не поддерживает вязкости раствора, а концентрация более 7,5 г делает его излишне сладким.

В качестве ароматической добавки в композиции применено масло мяты перечной в концентрации 0,004 г.

Концентрация мяты перечной является оптимальной и установлена экспериментально.

В качестве вещества, придающего композиции вязкость и пролонгирующие свойства, в фармацевтической композиции применено водорастворимое производное целлюлозы в концентрации 1,0 до 2,0 г.

Концентрация ниже 1,0 г не придает раствору вязкости, а при концентрации выше 2,0 г возникают трудности распределения основного вещества и других компонентов по всему объему раствора.

Приготовление раствора при получении фармацевтической композиции контролируется на каждой стадии ее получения и включает основные методики оценки его характеристик, принятые для ГОСТ Р 51577-2000.

Хондроитин 4-6 сульфаты определяли спектрофотометрически по окрашиванию 1,9-диметиленовым синим при длине волны 735 нм по методу Farndel.

Контроль остальных компонентов композиции делают по Госфармакопее XI издания.

Противовоспалительный и репарационный эффект предлагаемой композиции изучали на экспериментальных животных – крысах породы Вистар, которым под местной анестезией наносили послойные раны на коже.

Исследования действия композиции на раневой процесс проводили на крысах (всего 20 животных), которым под местной анестезией 0,5% раствора новокаина делали послойные раны десен и проводили внутриротовые ванночки препарата на 1, 3, 5 и 7 день после операции.

Контрольным животным делали ванночки с физиологическим раствором.

Результаты этих экспериментов изложены в таблице.

Видно, что заживление полнослойной раны десны у опытных животных идет на неделю быстрее, чем у контрольных.

Антимикробное действие 0,001% раствора хлоргексидина биглюконата изучали на культурах коллекции ГКЦИНИЛС (Государственного контрольного института лекарственных средств).

Антимикробное действие препарата определяли по методике, указанной в ГФ XI изд., вып.2, с.188. Результаты определения представлены в таблице 2.

Заключение: фармацевтическая композиция в условиях проведения испытания на стерильность обладает антимикробным действием. При использовании фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта, согласно изобретению, ускоряются процессы заживления тканей пародонта, чем обеспечивается сокращение сроков лечения и реабилитации пациентов. Входящие в композицию компоненты обеспечивают патогенетически направленную терапию заболеваний пародонта.

Для лучшего понимания сущности изобретение поясняется примерами конкретного исполнения.

Пример 1.

50,0 мл воды очищенной нагревают до кипения и добавляют в нее порошок 0,0005 г хондроитин 4-6 сульфата («Сигма» США Кат. № С 4384), перемешивают и добавляют 1,0 г гидроксиэтилцеллюлозы (Натросол 250 Pharm «Геркулес» Голландия), перемешивают в течение 2 часов, добавляют 4,5 г глицерина (марки ПК-94, ГОСТ 6824-96), в котором предварительно растворено 0, 004 г масла мяты перечной (ФС 42-2804-01), перемешивают и доводят объем раствора до 100,0 мл водой очищенной (ФС 42-2620-97), добавляют хлоргексидина биглюконат 0,001 г (НД 42-3821-95), перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы. Получена фармацевтическая композиция, при следующем соотношении компонентов г/100 мл:

хондроитин 4-6 сульфата – 0,0005 («Сигма» США Кат. № С 4384);

гидроксиэтилцеллюлозы (Натросол 250 Pharm «Геркулес» Голландия) – 1,0;

глицерина (марки ПК-94, ГОСТ 6824-96) – 4,5; масла мяты перечной (ФС 42-2804-01) – 0,004;

хлоргексидина биглюконат (НД 42-3821-95) – 0,001, вода очищенная (ФС 42-2620-97) – до 100,0 мл.

Фармацевтическая композиция, согласно изобретению, применяется в качестве лечебно-профилактического средства при лечении пародонтитов, гингивитов, пародонтозов, а также при любых инфекциях полости рта с явлениями воспаления и отека.

Пример 2.

50,0 мл воды очищенной нагревают до кипения и добавляют в нее порошок 0,005 г хондроитин 4-6 сульфата, перемешивают и добавляют 1,5 г гидроксиэтилцеллюлозы, перемешивают в течение 2 часов, добавляют глицерина 5,0 г, в котором предварительно растворено 0, 04 г масла мяты перечной, перемешивают и доводят объем раствора до 100,0 водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат 0,001 г, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы. Получена фармацевтическая композиция при следующем соотношении компонентов г/100,0 мл: хондроитин 4-6 сульфата («Сигма» США Кат. № С 4384) – 0,005, гидроксиэтилцеллюлозы ( Натросол 250 Pharm «Геркулес» Голландия) – 1,0, глицерина (марки ПК-94, ГОСТ 6824-96) – 1,5, масла мяты перечной (ФС 42-2804-01) – 0,004, хлоргексидина биглюконат (НД 42-3821-95) – 0,001, вода очищенная (ФС 42-2620-97) – до 100,0.

Фармацевтическая композиция применяется в качестве лечебно-профилактического средства при лечении пародонтитов, гингивитов, пародонтозов, а также при любых инфекциях полости рта с явлениями воспаления и отека.

Пример 3.

50,0 мл воды очищенной нагревают до кипения и добавляют в нее порошок 0,01 г хондроитин 4-6 сульфата, перемешивают и добавляют 2,0 г гидроксиэтилцеллюлозы, перемешивают в течение 2 часов, добавляют 7,5 г глицерина, в котором предварительно растворено 0,004 г масла мяты перечной, перемешивают и доводят объем раствора до 100,0 мл водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат 0,001 г, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 часов и разливают во флаконы. Получена фармацевтическая композиция при следующем соотношении компонентов масс г/100,0 мл:

хондроитин 4-6 сульфата («Сигма» США Кат. № С 4384) – 0,01,

гидроксиэтилцеллюлозы (Натросол 250 Pharm «Геркулес» Голландия) – 2,0, глицерина (марки ПК-94, ГОСТ 6824-96) – 7,5, масла мяты перечной (ФС 42-2804-01) – 0, 004,

хлоргексидина биглюконат (НД 42-3821-95) – 0,001, вода очищенная (ФС 42-2620-97) – до 100,0 мл.

Фармацевтическая композиция применяется в качестве лечебно-профилактического средства при лечении пародонтитов, гингивитов, пародонтозов, а также при любых инфекциях полости рта с явлениями воспаления и отека.

Формула изобретения

1. Способ получения фармацевтической композиции для лечения и профилактики заболеваний пародонта, включающий смешивание водорастворимого производного целлюлозы, глицерина и воды, отличающийся тем, что воду очищенную нагревают до кипения и добавляют в нее смесь хондроитин 4-6 сульфатов, после чего добавляют водорастворимое производное целлюлозы, перемешивают в течение 2 час, далее добавляют глицерин, в котором предварительно растворено масло мяты перечной, перемешивают и доводят раствор до необходимого объема водой очищенной, добавляют хлоргексидина биглюконат, перемешивают, отстаивают раствор в течение 24 час и разливают во флаконы.

2. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики заболеваний пародонта, характеризующаяся тем, что она получена по п.1 и содержит смесь хондроитин 4-6 сульфатов, хлоргексидина биглюконата, глицерин, масло мяты перечной, водорастворимое производное целлюлозы и воду очищенную при следующем соотношении, г/100 мл: