Патент на изобретение №2304425

(54) СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ СОСТАВА МОЧЕВЫХ КАМНЕЙ IN VIVO

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины и может применяться для определения состава недезинтегрированных (in vivo) мочевых камней. Сущность способа: по величине плотности Н, определенной методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии, устанавливают возможный состав однофазного или смешанного мочевого камня. Затем рассчитывают значение плотности (в г/см³) камня по формуле =1.539+0.000485 Н, где Н – плотность, определенная методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии в отн.ед., которое сравнивают с известными величинами плотности для отдельных компонентов мочевых камней. Далее, выбирают наиболее вероятные сочетания компонентов, рассчитывают возможные составы мочевых камней в весовых процентах и с учетом результатов анализа мочи и рентгеноскопии определяют единственный вариант состава мочевого камня in vivo. Использование способа позволяет определить состав мочевого камня, что дает возможность назначить соответствующее лечение. 2 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”КиргССр. Сер. хим.-технол. и биол. науки. 1991, №4, с.79-84. Найдено из БД “Российская медицина”. Найдено 01.06.2006, он-лайн. WANG X. et al. Chemical composition and microstructure of uroliths and urinary sediment crystals associated with the feeding of high-level cottonseed meal diet to water buffalo calves. Res. Vet. Sci. 1997, May-Jun; 62 (3), p.275-280, реф. Найдено из БД PubMed, PMID 9300548. [найдено 02.10.2006]. [он-лайн].

Изобретение относится к новому способу установления состава недезинтегрированных (in vivo) мочевых камней, находящихся в организме больного.

Это дает возможность установить состав мочевых камней и выбрать метод медикоментозного воздействия на них, позволяющего уменьшить или их размер, или их плотность. В частности, уменьшение размера мочевого камня позволит избежать операции и применить дистанционную ударно-волновую литотрипсию (ДУВЛ), избавляющую больных от камней за счет их разрушения до частиц, способных самопроизвольно выходить из организма, а уменьшение плотности мочевого камня сокращает число воздействий ударных действий ДУВЛ, понижая травматичность почки.

Способ определения состава дезинтегрированных (in vitro) мочевых камней (количественный и качественный) методом инфракрасной спектроскопии уже применяется в медицине [Голованов С.А., Корыстов А.С., Дрожжева В.В. «Способ определения содержания минеральных компонентов в мочевых камнях», №2001101380 от 17.01.2001 г].

Из способов определения состава недезинтегрированных (in vivo) мочевых камней широкое применение в медицине находит метод компьютерной томографии. Это объясняется существующей связью между плотностью мочевых камней, измеренной в отн.ед. Н, и их составом, т.е. уратные, оксалатные, фосфатные и смешанные мочевые камни характеризуются определенным интервалом значений H.

По данным [Кузьменко В.В., Кузьменко А.В., Безрядин Н.Н., Вахтель В.М. и соавт. Рентгенкомпьютерная томография в определении структуры мочевых камней. Материалы Пленума правления Российского общества урологов, Сочи, 28-30 апреля 2003; М., 2003, стр.183-184].

1. Камни высокой плотности (более 1.200 Н) – преобладающим компонентом фрагментов камней является вевеллит (50%) с примесью, витлокита и гидроксилапатита (по 10-15%).

2. Камни средней плотности (800-1.200 Н) – преобладающиими компонентами являются струвит 10-30%, апатит 30-40% и вевеллит 20-30%.

3. Камни низкой плотности (400-800 Н) – преобладающими компонентами являются струвит и витлокит, а также апатит и струвит. В некоторых фрагментах обнаружен вевеллитдо 20%.

4. Камни плотности ниже 400 Н – соли мочевой кислоты.

Однако по этому способу деления мочевых камней либо в один интервал попадают мочевые камни разных классов (например, фосфаты и оксалаты) или одного, но абсолютно разных составов (например, витлокит и гидроскилапатит, струвит и апатит), либо мочевые камни одинаковых классов и составов попадают в разные интервалы (например, струвит и апатит попадают во 2-ю и 3-ю группы).

По данным [Байжуманов И.В., Малих М.А., Кожабеков Б.С., Меркушева Н.В. Тез. докл III конгресса урологов Казахстана. Алматы. 25-26 мая 2000, с.94-96]:

1) мочевая кислота – 138-500 Н,

2) оксалаты – 1080-1500 Н,

3) фосфаты – 459-780 Н.

В данном случае в один интервал объединяются соединения одного класса, но абсолютно разных составов, так как известно, что среди фосфатов есть апатиты, струвит, брушит, ньюберит и т.д., среди оксалатов – вевеллит и ведделлит, а среди мочевых кислот – мочевая кислота и дигидрат мочевой кислоты.

Техническим результатом настоящего изобретения является разработка способа определения состава недезинтегрированных мочевых камней (in vivo), основанного на полученной и подтвержденной зависимости между плотностью (Н, отн.ед), определенной методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии 30 пациентов, и рентгеновской плотностью (, г/см³), рассчитанной на основании рентгенографических измерений.

Данный технический результат достигается предлагаемым способом, заключающимся в том, что состав недезинтегрированных мочевых камней in vivo определяется методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии с учетом биохимических данных (анализа мочи) и рентгеноскопии. На первом этапе по экспериментальной величине плотности Н оценивают возможность образования однофазного мочевого камня, на втором этапе – многофазного мочевого камня и далее на основании величины (±0.07)=1.539+0.000485 Н (1), где Н относительная единица плотности, определенная методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии, в г/см³, рассчитанная рентгеновская плотность, определяют состав: однофазный или ряд возможных смешанных составов мочевых камней, с привлечением данных по структурно-геометрическому соотношению компонентов мочевых камней и результатов анализа традиционного обследования определяют единственный вариант состава мочевого камня.

Плотность недезинтегрированных мочевых камней (в относительных ед.Н) определена in vivo с помощью спиральной рентгеновской компьютерной томографии (“General Electric”). Обработка экспериментальных данных проводилась с использованием пакета программ “Tissue Volume”, что дало возможность определить среднюю плотность камня в единицах H и процентное содержание областей определенной плотности в теле камня.

Рентгенофазовый анализ выполнен для тех же дезинтегрированных мочевых камней in vitro. Рентгеновская съемка осуществлена на автоматизированном дифрактометре ДРОН-3М (СиК) в интервале углов 2-60° 2. Образцы перед съемкой измельчены в агатовой ступке и нанесены на предметное стекло притиранием. Во время съемки осуществлено вращение образца.

Качественный рентгенофазовый анализ основан на определении рентгенометрических данных изучаемых соединений – интенсивности дифракционных отражений (I, %) и их межплоскостных расстояний (d, A), которые являются индивидуальными для каждого соединения, и сравнении их с рентгенометрическими данными известных соединений с применением базы данных PDF JCPDS. Параметры ячейки компонентов мочевых камней (а, b, с, , , ) рассчитаны и уточнены методом наименьших квадратов в интервале углов 2-60° 2. Рентгеновская плотность компонента i мочевых камней рассчитана по формуле: _i=1.6602 (Mz/V) г/см³, где М – молекулярная масса в кислородных единицах, z – число формульных единиц в ячейке, V – объем элементарной ячейки в A³-V=(a[bc]).

Количественное определение кристаллических фаз выполнено путем сравнительной оценки интенсивностей дифракционных максимумов на порошковой дифрактограмме: I=kx/(x_ii* (I_i – интенсивность дифракционного отражения, х – массовое содержание соединения в составе смеси, x_i – массовое содержание соответствующего компонента в составе соединения, – плотность этого соединения, _i* – массовые коэффициенты поглощения отдельных компонентов). Коэффициент k определяется режимом съемки (длиной волны первичного пучка, углом дифракции, скоростью счета импульсов и т.д), который при аналогичных экспериментах постоянен. Плотность соединения – величина , г/см³ – или определяется экспериментально (экспериментальная плотность – ЭП), или рассчитывается (рентгеновская плотность – РП) по формуле: _i=1.6606 Mz/V (М – молекулярная масса компонента в к.е., z – число формульных единиц в элементарной ячейке, V – объем элементарной ячейки в A³, который представляет собой скалярно-векторное произведение параметров элементарной ячейки V=(a[bc]). Для двухфазной смеси получаем следующее выражение для соотношения двух наиболее сильных дифракционных отражений, принадлежащих двум разным соединениям 1 и 2: I₁/I₂=(xi/(₁x_ii*): x₂/(₂x_j/_j*)=K(x₁/x₂). Для оценки рентгеновской плотности мочевого камня можно воспользоваться уравнением аддитивности: =₁x₁+₂(1-x₂), где ₁ и ₂ – соответственно плотность первого и второго соединения, х₁ и х₂ – их доли в составе мочевого камня: х₁+х₂=1.

На основании предложенной нами формулы (±0.07)=1.539+0.000485 Н (1) можно разделить все возможные компоненты мочевых камней по величине Н (расч) (табл.1) и по интервалу значений с учетом, в частности, компактности (пористости) камней и присутствием аморфной составляющей.

Таблица 1
Компоненты мочевых камней	Н (расч)	Интервал Н (расч)	Примечание
Мочевая кислота
Камни мочевой кислоты рентгеннегативны, т.е. при рентгеноскопии мочевых органов они «прозрачны»
РН мочи =5.0-5.5
Мочевая кислота	660	510-810
Дигидрат мочевой кислоты	200	50-350	Присутствует в составе мочевых камней в количестве <10 (за исключением смеси с мочевой кислотой, где содержание дигидрата может быть большим)
Оксалаты
Камни оксалатов при рентгеноскопии мочевых органов дают четкие, контрастные изображения
РН мочи =5.5-6.5
Вевеллит	1400	1250-1500
Ведделлит	830	680-980
Фосфаты
Камни оксалатов при рентгеноскопии мочевых органов дают менее четкие, размытые изображения
РН мочи 7.0
Брушит	1600	1450-1750
Струвит (MgNH4PO46Н2O)	500	600-800
Ньюберит	1200	1050-1350
Гексагидрат калия и магния (MgKPO46 Н2O)	700	550-850
Апатиты	3300	3150-3450	Апатиты, находящиеся в центре камня, всегда содержат
			органическую составляющую (р<1), поэтому экспериментальная величина Н ядра мочевого камня ͘900 (интервал ͘750-1050).

Итак, в порядке возрастания величины Н все компоненты мочевых камней можно расположить следующим образом:

Дигидрат мочевой кислоты (Н=200), струвит (Н=500), мочевая кислота (Н=660), гексагидрат калия и магния (Н=700), ведделлит (Н=830), апатиты (͘900), ньюберит (Н=1200), вевеллит (Н=1400), брушит (Н=1600), апатиты (Н=3300).

Экспериментальное изучение мочевых камней in vitro рентгеновскими и спектральными методами многими исследователями, в том числе и нами (мы исследовали методом рентгенографии мочевые камни пациентов Москвы и Московской области, проходящих лечение в Урологической клинике Московской академии им. И.М.Сеченова), и их анализ свидетельствует о том, что существуют однофазные камни и многофазные (в рентгенографии вторая фаза может быть определена, если ее содержание в смеси >3%).

Сочетание компонентов, входящих в состав мочевых камней, подчиняется правилу эпитаксиальных (структурно-геометрических) или квазиэпитаксиальных (геометрических) соотношений, которые известны из экспериментальных данных [см. например, Лонсдейл К.И., Сьютор Д. Кристаллография. 1971. Т.16. вып.6. С.1210-1219] или рассчитаны нами (табл.2), а затем подтверждены экспериментальными данными (табл.2)

Следовательно, в каждом мочевом камне существуют только определенные сочетания компонентов мочевых камней, которые могут меняться от ядра камня к периферии.

Представленное уравнение позволяет по структурной плотности мочевого камня, определяемой методом сканирующей компьютерной томографии in vivo, с использованием данных табл.2 и клинических исследований (табл.1), оценить состав камня, если он однофазный или двухфазный либо многофазный и содержит одну фазу в преобладающем количестве, что чаще всего наблюдается на практике.

Определение мочевых камней проводится по следующей схеме:

I. По экспериментальной величине плотности, определенной in vivo методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии (величина Н), сначала оценивается возможность образования однофазного мочевого камня по найденным нами величинам Н для отдельных компонентов (табл.1), а затем двухфазного. Последнее проверяется по приведенным нами экспериментальным и рассчитанным данным (табл.2). Таким образом на этом этапе определяется или состав однофазного мочевого камня, или оценивается состав мочевых камней в случае двухфазной смеси и выделяется наиболее вероятные композиции.

II. По экспериментальной величине плотности, определенной in vivo методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии (величина Н), по формуле (1) рассчитывается величина , г/см³ – рентгеновская плотность. Основываясь на величине , с использованием известных величин _i для отдельных компонентов мочевых камней по формуле аддитивности =x₁₍₁₎+(1-x₁)₍₂₎ (2) оценивается состав двухфазной смеси.

III. Проводится анализ полученных составов мочевых камней с использованием биохимических данных (анализ мочи) и рентгеноскопии, что входит в обязательное обследование пациентов. На основании полученных результатов определяется единственный вариант состава мочевого камня. Знание состава мочевого камня позволяет назначить конкретные лекарственные препараты, целью которых является изменение физических свойств (например, уменьшение размера, твердости, увеличение пористости) мочевого камня, что позволяет оптимизировать режимы литотрипсии и уменьшить опасность травмирования почки.

IV. После операции или литотрипсии выделенный мочевой камень исследуется методом рентгенографии in vitro для определения и подтверждения истинного состава мочевого камня. На основании полученного состава мочевого камня назначается лечение для предотвращения возможных рецидивов.

Разработанный способ определения состава недезинтегрированных мочевых камней (in vivo), т.е. мочевых камней, находящихся в организме больного, основанного на полученной зависимости р(±0.07)=1.539+0.000485 Н (где Н в отн.ед. плотность, определенная методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии, в г/см³, рассчитанная рентгеновская плотность) был подтвержден при обследовании и лечении свыше 100 пациентов Урологической клиники Московской академии им. И.М.Сеченова.

Пример 1. По данным компьютерной денситометрии определено значение H=1100 отн.ед.

I. Только на основании определенных нами значений Н (табл.1) можно сделать несколько предположений:

1. В состав мочевых камней может входить только ньюберит. Однако, как было показано выше (табл.2, выделенный шрифт), данное соединение, согласно экспериментальным данным, не входит в единственном числе в мочевой камень, т.е. не образовывает однофазные мочевые камни, а только входит в состав многофазных конкрементов. С другой стороны, присутствие только ньюберита в составе мочевого камня противоречит результатам клинического обследования пациента: РН мочи =6.0 (для ньюберита РН мочи >7.0) и на рентгеновских снимках получено четкое изображение мочевого камня (для ньюберита при рентгеноскопии получаются размытые изображения) (см. табл.1).

2. В состав мочевых камней может входить несколько компонентов.

II. По формуле (1) для этого значения H рассчитываем =2.073 г/см³. Такая плотность может соответствовать смеси:

1) вевеллит (_вев=2.22 г/см³) – и ведделлит (_вед=1-94 г/см³),

2) мочевая кислота (_{моч.к-та}=1.86 г/см³) и брушит (_бруш=2,32 г/см³),

3) мочевая кислота (_{моч.к-та}=1.86 г/см) и вевеллит (_вев=2.22 г/см),

4) мочевая кислота (_{моч.к-та}=1.86 г/см³) и витлокит (_витл=3,1 г/см³),

5) мочевая кислота (_{моч.к-та}=1.86 г/см³) и ньюберит (_ньюб=2,12 г/см³),

6) дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см³) и вевеллит (_вев=2.22 г/см³),

7) дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см³) и брушит (_бруш=2,32 г/см³),

8) дигидрат мочевой кислоты (_д=1.94 г/см³) и витлокит (_витл=3,10 г/см³),

9) ведделлит (_вед=1.94 г/см³) и брушит (_бруш=2,32 г/см³),

10) ведделлит (_вев=1.94 г/см³) и витлокит (_вев=3,1 г/см³),

11) ведделлит (_вев=1.94 г/см³) и ньюберит (_вев=2,12 г/см³).

По табл.2 выбираем наиболее вероятные сочетания компонентов, которые могут входить в состав мочевого камня (в вышеперечисленных составах они выделены).

По формуле (2) определяем:

1) вевеллит (_вев=2.22 г/см) и ведделлит (_вед=1.94 г/см³),

2.073=2.22 x_вев+1.94 x_вед; 2.073=2.22 x_вев+1.94(1-x_вев).

В результате получаем: X_вев=47,5 вес.%, Х_вед=52.5 вес.%.

2) мочевая кислота (_{моч.к-та}=1.86 г/см³) и вевеллит (_вев=2.22 г/см³),

2.073=2.22х_вев+1.86x_{моч.кисл}; 2.073=2.22х_вев+1.86(1-Х_вев).

В результате получаем: Х_вев=59 вес.%, Х_{моч.кисл}=41 вес.%.

3) ведделлит (_вед=1,94 г/см³) и брушит (_бруш=2,32 г/см³),

2.073=2.32x_бруш+1.94xвeд; 2.073=2.32x_бруш+1.94(1-X_бруш).

В результате получаем: X_бруш=35 вес.%, Х_вед=65 вес.%.

III. Из трех возможных составов мочевых камней выбираем первый – Х_вев=47.5 вес.%, Х_вед=52.5 вес.%, так как РН мочи =6.0 и на рентгеновских снимках получено четкое изображении конкремента (см. табл.1).

Пример 2. По данным компьютерной денситометрии определено значение Н=500 отн.ед.

I. Только на основании определенных нами значений Н (табл.1) можно сделать несколько предположений:

1. В состав мочевых камней может входить только струвит.

2. В состав мочевых камней может входить несколько компонентов.

II. По формуле (1) для этого значения Н рассчитываем р=1.782 г/см³. Такая плотность может иметь смесь:

1) мочевая кислота _{моч.к-та}=1.86 г/см) и дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см),

2) дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см) и вевеллит (_вев=2.22 г/см³),

3) дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см) и ведделлит (_вед=1.94 г/см³),

4) дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см) и брушит (_бруш=2.32 г/см³),

5) дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см) и струвит (_стр=1.78 г/см³),

6) дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см³) и витлокит (_витл=2.22 г/см³).

По табл.2 выбираем наиболее вероятные сочетания компонентов, входящих в состав мочевого камня (в вышеперечисленных составах они выделены).

По формуле (1) определяем:

1) мочевая кислота (_вев=1,86 г/см³) и дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см³),

1,782=1,86 x_{моч.к-та}+1.64 x_{дигидр моч.к-ты}; 1,782=1,86 x_{моч.к-та}).

В результате получаем: x_{моч.к-та}=64.5%, x_{дигидр моч.к-ты}=35.5%.

2) дигидрат мочевой кислоты (_д=1.64 г/см³) и вевеллит (_вев=2.22 г/см³),

1,782=2,22 x_вев+1.64 x_{дигидрмоч. к-ты}; 1,782=2.22 x_вев+1.64(1-x_вев).

В результате получаем: x_вев=24.5%, x_{дигидр моч.к-ты}=75.5%.

III. Из трех возможных составов мочевых камней

выбираем смесь мочевой кислоты и дигидрата мочевой кислоты – x_{моч.к-та}=64.5%, x_{дигидр моч. к-ты}=35.5%, так как РН мочи =5.0, снимки мочевых камней рентгеннегативны и на основании табл.1 (см. примечание к дигидрату мочевой кислоты).

Пример 3. По данным компьютерной денситометрии определено значение Н=1500 отн.ед.

I. На основании определенных нами значений Н (табл.1) можно сделать несколько предположений:

1. В состав мочевых камней может входить только вевеллит или только брушит.

2. В состав мочевых камней может входить несколько компонентов.

II. По формуле (1) для этого значения H рассчитываем =2.267 г/см³. Такую плотность может иметь смесь:

1) брушит (_вев=2.32 г/см³) и ведделлит (_д=1.94 г/см³),

2) брушит (_бр=2.32 г/см³) и вевеллит (_вев=2.22 г/см³),

3) брушит (_бр=2.32 г/см³) и струвит (_стр=1.78 г/см³),

4) брушит (_вев=2.32 г/см) и дигидрат мочевой кислоты (_вев=1.64 г/см),

5) брушит (_вев=2.32 г/см³) и ньюберит (_вев=2,12 г/см³),

6) брушит (_вев=2.32 г/см³) и мочевая кислота (_вев=1.86 г/см).

По табл.2 выбираем наиболее вероятные сочетания компонентов, входящих в состав мочевого камня (в вышеперечисленных составах они выделены).

По формуле =₁x₁+₂(1-x₁) определяем:

1) брушит (_вев=2.32 г/см³) и ведделлит (_д=1.94 г/см³),

2,267-2,32 x_бруш+1.94 x_вед; 2.267=2,32 x_бруш+1.94(1-x_вед).

В результате получаем: x_бруш=86%, x_вед=14%.

2) брушит (_бр=2.32 г/см³) и вевеллит (_вев=2,22 г/см³),

2,267=2,32 x_бруш+2,22 x_вев; 2.267=2,32 x_бруш+2,22(1-x_вев).

В результате получаем: x_бруш=47%, x_вев=53%.

III. Из двух однофазных и двух двухфазных возможных составов мочевых камней выбираем брушит, так как РН мочи =8.0 (поэтому не может быть вевеллит и смесь брушита и вевеллита практически в равных количествах) и при рентгеноскопии мочевых органов получено нечеткое изображение камней (поэтому не может быть смесь брушита и ведделлита) (см. табл.1).

Все рассчитанные составы мочевых камней подтверждены рентгенографическим методом in vitro после извлечения их из организма больного.

Таким образом, зная значение Н, определенное in vivo, можно по предложенной формуле (1) рассчитать величину и с привлечением данных по структурно-геометрическому соотношению компонентов мочевых камней и результатов анализа традиционного обследования пациентов – рентгеноскопии и анализа мочи – определить состав мочевого камня. Знание состава мочевого камня позволяет назначить конкретные лекарственные препараты, целью которых является уменьшения объема и структурной плотности камня, что позволяет оптимизировать режимы литотрипсии и уменьшить опасность травмирования почки.

Формула изобретения

Способ определения состава мочевых камней in vivo путем определения величины плотности Н методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии, с учетом данных анализа мочи и рентгеноскопии, отличающийся тем, что по величине Н определяют возможный состав однофазного или смешанного мочевого камня и расчетное значение плотности (в г/см³) камня по формуле

=1,539+0,000485 Н,

где Н – плотность, определенная методом спиральной рентгеновской компьютерной томографии в отн.ед.,

рассчитанное значение плотности камня сравнивают с известными величинами плотности для отдельных компонентов мочевых камней, выбирают наиболее вероятные сочетания компонентов, рассчитывают возможные составы мочевых камней в весовых процентах и с учетом результатов анализа мочи и рентгеноскопии определяют единственный вариант состава мочевого камня.