Патент на изобретение №2303571

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИХЛОРОАММИНПЛАТИНАТА(II) КАЛИЯ ИЛИ АММОНИЯ ИЗ ЦИСДИХЛОРОДИАММИНПЛАТИНА(II)

(57) Реферат:

Изобретение касается способа получения солей трихлороамминплатината(II) калия или аммония из цис-дихлородиамминплатины(II). Способ заключается в том, что цис-дихлородиамминплатина(II) взаимодействует в растворе с соляной кислотой при нагревании и добавлении [Pt(NH₃)₄]Cl₂·H₂O с выделением соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃)Cl₃]₂. Соль [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃)Cl₃]₂ растворяют в горячем растворе солей M₂[PtCl₄], где М – NH₄ ⁺, К⁺ в соляной кислоте при нагревании, выделяют соль [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄] и кристаллизацию конечных продуктов M[PtNH₃Cl₃]·Н₂O, где М – NH₄ ⁺, К⁺, ведут из растворов соляной. Отличием заявленного способа является то, что концентрация соли цис-дихлородиамминплатины(II) по платине должна быть не более 0,14 моль/л, концентрация соляной кислоты – 6 моль/л, время проведения реакции при нагревании не более 3 часов; взаимодействие соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃)Cl₃]₂ с горячим раствором солей M₂[PtCl₄], где М – NH₄ ⁺, K⁺, в 1М соляной кислоте проводят в течение 30 мин при нагревании с выделением соли [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄]; кристаллизацию конечных продуктов M[PtNH₃Cl₃]·Н₂O, где М – NH₄ ⁺, К⁺ ведут из раствора соляной кислоты 6,5-10,6 моль/л при комнатной температуре. Указанные отличия позволяют повысить выход конечного продукта и снизить содержание примесей. 4 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”КОЖУХОВСКАЯ Г.А., ВАЩЕНКО О.Ф. Кристаллизация хлорплатинатов (II) калия и аммония из водных растворов HCL. Журнал корд. химии, 1991, т.17, №6, с.855-859. CAI L. et al. «Synthesis and in vitro antitumor activity of oligonucleotide-tethered and related platinum comlexes», J Med Chem, 30.08.2001, vol. 44, №18, p.2959-2965.

Изобретение относится к способам получения трихлорамминплатината(II) калия или аммония, используемых в качестве исходных продуктов при синтезе смешанных лигандных платиновых комплексов субстанций противоопухолевых лекарственных средств (II) и (III) поколения, обладающих биологической активностью.

Описано несколько способов получения трихлорамминплатината(II) калия или аммония [1-4]. Они основаны на взаимодействии соли цис-дихлородиамминплатина(II) с соляной кислотой при нагревании и получении конечных продуктов по схеме:

где М – NH₄ ⁺, K⁺.

Наиболее близким к заявляемому способу получения трихлорамминплатината(II) калия или аммония является способ [2]. Он включает в себя следующее: к 20 г соли Пейроне цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] прибавляют 200 мл концентрированной соляной кислоты и 400 мл воды. Раствор кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 5-6 часов до тех пор, пока при охлаждении не прекратится выделение соли Пейроне. Охлажденный и отфильтрованный раствор соли Косса NH₄[PtNH₃Cl₃] переносят в фарфоровую чашку и выпаривают на водяной бане досуха для полного удаления соляной кислоты. Сухой остаток растворяют в возможно малом количестве горячей воды, слегка подкисленной соляной кислотой, и фильтруют. Из фильтрата при охлаждении выделяют красивые призматические темно-оранжевые кристаллы гидрата аммонийной соли Косса. Соль NH₄[PtNH₃Cl₃]·Н₂O перекристаллизовывают. К 10 г аммонийной соли Косса прибавляют 5 г (стехиометрически рассчитанное количество хлорида 1 основания Рейзе [Pt(NH₃)₄]Cl₂·H₂O. Из раствора осаждают трехкомплексную соль золотисто-желтого цвета [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂, которую отфильтровывают. К горячему раствору 10 г этой соли прибавляют строго вычисленное количество тетрахлороплатината калия (4,61 г) или аммония (4,14). При этом из раствора выделяется осадок зеленого цвета соли Магнуса [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄], который отфильтровывают, а фильтрат упаривают на водяной бане. При охлаждении выделяются калиевая соль Косса в виде призм оранжевого цвета и аммонийная соль Косса темно-оранжевого цвета. Соли перекристаллизовывают из горячего раствора. По данным [4] максимальный выход K[PtNH₃Cl₃]·Н₂O составляет 68% от теоретического, а NH₄[PtNH₃Cl₃]·H₂O еще меньше.

Недостатком указанного способа [2] является сравнительно низкий выход – 68% от теоретического [4], необходимость очистки основного продукта от примеси тетрахлороплатината(II) аммония с помощью перекристаллизации.

Целью изобретения является повышение выхода и чистоты трихлороамминоплатинатов(II) калия или аммония в разработанном новом способе.

Поставленная цель достигается:

– использованием ранее запатентованных нами [7] принципов и процедуры.

– использованием высокочистого комплексного соединения цис-дихлородиамминплатина(II), синтезированного по нашему способу [5, 6], а также свободной от кислорода и хлора концентрированной соляной кислоты.

– повышением выхода и чистоты соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ за счет создания оптимального соотношения концентраций комплекса в растворе и соляной кислоты оптимизацией условий кристаллизации трихлороамминоплатинатов(II) калия или аммония из растворов HCl.

Сущность заявляемого изобретения состоит в следующем:

Микрокристаллическую соль цис-дихлородиамминплатина(II) растворяют в 6 моль/л соляной кислоты, свободной от кислорода и хлора. Раствор нагревают в течение трех часов на плитке с обратным холодильником, затем к нему добавляют соль Рейзе [Pt(NH₃)₄]Cl₂·H₂O, осаждая двойную соль [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂. К высушенной соли добавляют платинит калия или аммония M₂[PtCl₄], где М – NH₄ ⁺, K⁺, растворенный в 1 М растворе HCl, нагревают в течение 30 мин и охлаждают. Образовавшуюся соль Магнуса [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄] отфильтровывают, а раствор соли M[PtNH₃Cl₃], где М – NH₄ ⁺, K⁺, насыщают соляной кислотой [7]. Полученный осадок M[PtNH₃Cl₃]·Н₂O, где М – NH₄ ⁺, K⁺, отделяют, промывают спиртом и сушат.

В основу предлагаемого способа получения трихлороамминаплатинатов(II) калия или аммония положены следующие новые научные результаты:

– Понижение растворимости двойной соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ в зависимости от концентрации соляной кислоты, а также условия выделения в зависимости от времени и концентрации комплекса NH₄[PtNH₃Cl₃] в растворе и концентрации HCl.

– Уменьшение растворимости солей М[PtNH₃Cl₃], где М – NH₄ ⁺, K⁺, в зависимости от концентрации соляной кислоты.

– Нахождение условий повышения чистоты и, соответственно, выхода данных солей [10].

Из сравнения с прототипом предлагаемый способ имеет следующие отличия:

– концентрация в растворе комплекса цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] не превышает 0,14 моль/л;

– процесс получения в растворе соли NH₄[PtNH₃Cl₃] ведут в 6 моль/л соляной кислоты в течение 3 часов;

– выделение двойной соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ осуществляется из этого раствора;

– растворение двойной соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ проводят в горячем растворе соли M₂[PtCl₄], где М – NH₄ ⁺, K⁺, в одномолярном растворе соляной кислоты;

– кристаллизацию M[PtNH₃Cl₃]·Н₂O, где М – NH₄ ⁺, K⁺, ведут в растворе концентрированной соляной кислоты;

– в результате имеем повышение выхода и чистоты получаемых продуктов N[PtNH₃Cl₃]·Н₂O, где М – NH₄ ⁺, K⁺, 90 и 92% соответственно.

Пример 1. 12 г (4·10^-2 моль) цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂] растворяют в 150 мл воды и добавляют 150 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор нагревают в колбе с обратным холодильником на плитке в течение 3 часов. По окончании реакции раствор охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 7,08 г (2·10^-2 моль) [Pt(NH₃)₄]Cl₂·H₂O. Из раствора осаждают золотисто-желтую соль [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂. Осадок отфильтровывают, промывают водой и спиртом и высушивают. Выход двойной соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ составляет 17,46 г, или 97%, от теоретического.

К 17,46 г (5,82·10^-2 моль) соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ добавляют горячий раствор 8,05 г (1,94·10^-2 моль) K₂[PtCl₄] в 100 мл одномолярной соляной кислоты. Смесь нагревают в течение 30 мин, охлаждают до комнатной температуры. Затем образовавшуюся соль [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄] отфильтровывают, а фильтрат насыщают HCl до плотности 1,12 г/см³, что соответствует 7,5 моль/л HCl. Из раствора выделятся соль K[PtNH₃Cl₃]·H₂O, которую промывают спиртом и сушат. Выход соли K[PtNH₃Cl₃]·Н₂O – 13,85 г, что составляет 95% от теоретического.

Соль [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ охарактеризована:

Элементным анализом, рентгенофазовым анализом, УФ-спектроскопией. Наличие примесей в ней соли Магнуса [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄], KCl и комплексных солей платины(IV) не обнаружено.

Соли K[PtNH₃Cl₃]·Н₂O и NH₄[PtNH₃Cl₃]·Н₂O охарактеризованы элементным анализом, рентгенофазовым, дериватографическим ИК- и УФ-спектроскопией. Наличие примесей K₂[PtCl₄], (NH₄)₂[PtCl₄], NH₄Cl и KCl, а также комплексных солей платины(IV) не обнаружено.

Примеры 2-8 выполнены аналогично по примеру 1, охарактеризованы теми же физико-химическими методами. Условия проведения процессов и полученные результаты приведены в таблицах 1 и 2.

По результатам проведенных исследований найдены оптимальные условия образования соли NH₄[PtNH₃Cl₃] в растворе (стадия I). Концентрация платины в растворе не более 0,14 моль/л, время проведения синтеза 3 часа, концентрация соляной кислоты 6 моль/л. При отклонении от этих условий увеличение концентрации платины в растворе (пример 4, табл.1) приводит к более длительному нагреванию до 4,5 часов и образованию тетрахлороплатината(II) аммония в растворе (стадия I), приводящего затем к соли Магнуса [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄] (стадия II). Это подтверждено данными рентгенофазового анализа. Выделенная соль [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃Cl₃]₂ содержит в примеси соль [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄]. Уменьшение времени нагрева приводит к неполному протеканию реакции на стадии I, остается много непрореагированной соли цис-[Pt(NH₃)₂Cl₂]. Концентрация соляной кислоты менее 6 моль/л способствует протеканию процессов гидролиза комплексного аниона [PtNH₃Cl₃]^– согласно [7, 8], что приводит к уменьшению выхода конечного продукта вследствие более высокой растворимости гидролизованных форм. При концентрации выше 6 моль/л соляной кислоты согласно данным РФА образуется в примеси тетрахлороплатината(II) аммония (пример 5, табл.1).

На стадии III используются соли M₂[PtCl₄], где М – NH₄ ⁺, K⁺ растворенные в 1 моль/л соляной кислоты для подавления процессов гидролиза, так как гидролизованные формы комплексных соединений платины(II) более склонны к окислению и может произойти загрязнение конечных продуктов солями платины(IV) [9]. Время нагрева 30 мин достаточно, чтобы прошла реакция стадии III и в осадок выпала соль Магнуса [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄], а в растворе осталась соль М[PtNH₃Cl₃], где М=NH₄ ⁺, K⁺. Согласно полученным диаграммам растворимости солей M[PtNH₃Cl₃], где М=NH₄ ⁺, K⁺, в концентрированной соляной кислоте от 6,5 до 10,6 моль/л найдена область кристаллизации основных продуктов с наибольшим выходом и чистотой [7, 8] (примеры 1-7, табл.2). В примере 8, табл.2 при проведении стадии III в осадок наряду с солью [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄] осаждается и соль NH₄[PtNH₃Cl₃]·H₂O, что существенно понижает выход основного продукта (согласно диаграмме растворимости). По данным РФА выделенные соли М[PtNH₃Cl₃], где М=NH₄ ⁺, K⁺, не содержат примеси K₂[PtCl₄], (NH₄)₂[PtCl₄], NH₄Cl и KCl, а также комплексных солей платины(IV).

Дополнение к таблицам

Источники информации

1. J.Jorgensen Z.Anorg. Chem, 24, 181, 1890.

2. Гельман (Никитина) А.Д. Комплексные соединения платины с ненасыщенными молекулами. Изд. АН СССР, С.34, 1945.

3. Гельман А.Д., Карандашова Е.Ф. и Эссен Л.Н. Получение хлоробромопиридиноамминоплатины в трех изомерных формах. Изв. сектора Платины и др. благородн. металлов АН СССР, вып.24, С.60-71, 1949.

4. Желиговская Н.Н., Дъякова Г.Б., Фатькин А.Ю., Бокарева С.С. Синтез и физико-химические исследования цис-диамминдихлорокомплексов платины(II) с различными аминами. Журнал корд. химии т.17, вып.10, С.1412-1415, 1991.

5. Старков А.К., Кирик С.Д., Казбанов В.И. Бис-(-оксалато)тетрамминдиплатина(II) как промежуточный продукт в синтезе цис-платины и способ ее получения. А.с. №1445144 СССР, кл. С07I 15/00, 1988.

6. Старков А.К., Казбанов В.И., Карпова Н.В., Борисов В.В., Малиновская Л.М. Способ очистки цис-дихлородиамминплатины(II) А.с. №1640920, кл. С01G 55/00, 1990.

7. Старков А.К., Казбанов В.И., Казбанова Т.К., Борисов В.В., Соколова И.П., Малиновская Л.М. Способ получения тетрахлороплатината(II) калия или аммония А.с. №1649771, кл. C01G 55/00. 1991.

8. Tucker M.A., Coloin C.B., Martin D.S. Substitution Reactions of Trichlorodiammineplatinum(II) Ion and the trans Effect J. Inorg. Chem. – V.3, №10, P.1373-1383. – 1964.

9. Bignozzi C.A., Bartocci С., Maldotti A., Carassiti V. Photochemistry of Dimeric and Trimeric Hydroxo-bridged Diammine Platinum(II) Complexes in Aqueous Solution Inorganica Chimica Acta, 62, P.187-191, 1982.

10. Старков А.К., Казбанов В.И., Кожуховская Г.А., Ващенко О.Ф. Кристаллизация хлороплатинатов(II) калия и аммония из водных растворов HCL. Журнал коорд. химии Т.17, №6, С.855-859, 1991.

Формула изобретения

Способ получения трихлороамминплатината(II) калия и аммония, включающий взаимодействие в растворе цис-дихлородиамминплатина(II) с соляной кислотой при нагревании и добавление [Pt(NH₃)₄]Cl₂·H₂O с выделением соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃)Cl₃]₂, взаимодействие данной соли с горячим раствором тетрахлороплатинатов(II) калия или аммония, выделение соли [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄] и кристаллизацию из раствора конечных продуктов M[PtNH₃Cl₃]·Н₂O, где М-NH₄ ⁺ К⁴, отличающийся тем, что концентрация соли цис-дихлородиаминплатина(П) по платине должна быть не более 0,14 моль/л, концентрация соляной кислоты – 6 моль/л, и время проведения реакции при нагревании не более 3 часов и взаимодействие соли [Pt(NH₃)₄]·[PtNH₃)Cl₃]₂ с горячим раствором солей M₂[PtCl₄], где М-NH₄ ⁺, K⁺ в 1М соляной кислоте в течение 30 мин при нагревании с выделением соли [Pt(NH₃)₄]·[PtCl₄] и кристаллизацию конечных продуктов M[PtNH₃Cl₃]·Н₂O, где М-NH₄ ⁺, K⁺ ведут из раствора соляной кислоты 6,5-10,6 моль/л при комнатной температуре.