Патент на изобретение №2303443

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2303443

(13)

(51) МПК

A61K31/197 (2006.01)
A61P3/10 (2006.01)

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 29.11.2010 – может прекратить свое действие

(21), (22) Заявка: 2004136948/15, 16.12.2004

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

16.12.2004

(43) Дата публикации заявки: 27.05.2006

(46) Опубликовано: 27.07.2007

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
БЕЛОУСОВ Ю.Б.и др. Клиническая фармакология и фармакотерапия. – М.: Универсум паблишинг, 1997, с.444. Долженко А.В.и др. Изучение гипогликемической активности некоторых замещенных амидов и гидразидов янтарной кислоты. Экспериментальная и клиническая фармакология. – 2003, т.66, №3, с.36-38. ШАНИН В.Ю.Клиническая патофизиология. – С-Пб.: Специальная

Адрес для переписки:

614990, г.Пермь, Ленина, 48, ГОУ ВПО “ПГФА Минздрава России”, патентный отдел

(72) Автор(ы):

Долженко Антон Владимирович (RU),
Колотова Нина Васильевна (RU),
Русских Вероника Анатольевна (RU),
Котегов Виктор Петрович (RU),
Старкова Алла Валентиновна (RU),
Сыропятов Борис Яковлевич (RU)

(73) Патентообладатель(и):

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования “Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации” (ГОУ ВПО “ПГФА Минздрава России”) (RU)

(54) ПАРААМИНОБЕНЗОИЛГИДРАЗИД ЯНТАРНОЙ КИСЛОТЫ – ПРОТИВОДИАБЕТИЧЕСКОЕ СРЕДСТВО С ИММУНОМОДУЛИРУЮЩИМИ СВОЙСТВАМИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается применения биологически активного пара-аминобензоилгидразида янтарной кислоты в качестве лекарственного иммуномодулирующего препарата. Показано восстановление фагоцитарной активности нейтрофилов до нормальных значений под действием соединения на фоне иммунодефицита. 2 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”литература, 1998, с.448-450. RU 2098080 C1, 10.12.1997. ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ РЛС. – 2001, с.707. RU 2073666 С1, 20.02.1997. GB 782978 А, 18.09.1957. Entrez PubMed: Fujiwara К. et al. New hapten-protein conjugation method using N-(m-aminobenzoyloxy) succinimide as a two-level heterobifunctional agent: thyrotropin-releasing hormone as a model peptide without free ammo or carboxyl groups. J Immunol Methods. 1994 Sep 30; 175(1): 123-9. [on line] PMID: 7930635 [найдено 03.04.2006].

Изобретение относится к биологически активным соединениям, а именно пара-аминобензоилгидразиду янтарной кислоты (I) формулы

применение которого у животных с дексаметазоновой моделью инсулинорезистентности и иммунодефицита способствует сохранению фагоцитарной активности нейтрофилов, что позволяет предположить возможность его использования в медицине в качестве средства для лечения сахарного диабета. Ближайшими структурными аналогами заявляемому соединению являются орто- и мета-аминобензоилгидразиды янтарной кислоты (II и III) общей формулы

II: R¹=NH₂, R²=H; III: R¹=H, R²=NH₂

Известны и применяются при терапии сахарного диабета гипогликемические препараты: гликлазид и метформин [Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., «РЛС-2004», 2004, с.248, 549], которые были взяты нами в качестве эталонов сравнения по действию.

Методика получения пара-аминобензоилгидразида янтарной кислоты (I). Раствор 1,00 г (0,01 моль) янтарного ангидрида в 30 мл диоксана и раствор 1,51 г (0,01 моль) гидразида пара-аминобензойной кислоты в 30 мл диоксана сливают при температуре 20°С, нагревают до 50°С в течение 10 мин. Через 2 ч выпавший осадок отфильтровывают и кристаллизуют из этанола, выход 2,26 г. 90% Т.пл.=159-161°С.

Полученное соединение представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР ¹Н («РЯ-2310» (60 МГц) в ДМСО-d₆, внутренний стандарт – ГМДС) соединения I имеются: синглет четырех протонов сукцинильного фрагмента при 2,42 м.д., мультиплет четырех протонов ароматической системы бензоильного фрагмента в области 6,55-7,58 м.д., два уширенных сигнала двух протонов гидразидной группы CONH-NHCO при 9,85 и 10,25 м.д.

У соединения I определяли гипогликемическую активность, острую токсичность и показатели фагоцитарной активности нейтрофилов.

Острую токсичность при внутрибрюшинном введении определяли на нелинейных белых мышах массой от 20 до 25 г. Исследуемое вещество и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водной суспензии из расчета 0,5 мл на 10 г массы в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД₅₀

Сопоставляли токсичность исследуемого соединения и препаратов сравнения и их влияние на фагоцитарную активность нейтрофилов.

Для изучаемого соединения ЛД₅₀ оказалась больше 2000 мг/кг. Соединение I, в соответствии с классификацией токсичности химических веществ [Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977, с.197.], относится к классу практически нетоксичных препаратов. Для гликлазида и метформина ЛД₅₀ составила 355 (290-420) мг/кг и 980 (903-1063) мг/кг, соответственно. Приведенные результаты говорят о меньшей токсичности соединения I по сравнению с эталонными препаратами.

Из таблицы 1 видно, что соединение I не изменяет уровень фагоцитарной активности нейтрофилов у здоровых животных, в то время как препараты сравнения фагоцитоз достоверно угнетают. На фоне дексаметазонового иммунодефицита соединение I проявляет четко выраженные иммуномодулирующие свойства, восстанавливая показатели фагоцитарной активности до нормальных значений, тогда как введение эталонных препаратов не ведет к улучшению иммунной защиты (табл.2).

Таким образом, пара-аминобензоилгидразид янтарной кислоты (I) проявляет высокую гипогликемическую активность, является практически нетоксичным и обладает иммуномодулирующим действием. Следовательно, заявляемое соединение I может найти применение в медицине в качестве противодиабетического лекарственного средства с иммуномодулирующими свойствами.

Таблица 1 Влияние соединения I и препаратов сравнения на фагоцитарную активность нейтрофилов здоровых крыс
Соединение	Процент фагоцитоза	Фагоцитарное число	Индекс активности фагоцитоза
I	41,2±2,7	0,48±0,06	0,17±0,08
Метформин	28,0±4,1*	0,30±0,05*	0,04±0,04*
Гликлазид	26,3±4,8*	0,29±0,06*	0,07±0,04*
Контроль	40,8±2,6	0,51±0,04	0,19±0,04
* – значимые отличия по сравнению с контролем при р<0,05

Таблица 2 Влияние соединения I и препаратов сравнения на фагоцитарную активность нейтрофилов крыс с дексаметазоновой моделью иммунодефицита
Соединение	Процент фагоцитоза	Фагоцитарное число	Индекс активности фагоцитоза
I	44,0±l,7*	0,57±0,03*	0,27±0,04*
Метформин	19,2±2,2	0,22±0,03	0,05±0,01
Гликлазид	19,3±3,3	0,22±0,04	0,06±0,03
Контроль	16,7±4,9	0,19±0,06	0,04±0,04
* – значимые отличия по сравнению с контролем при р<0,05

Литература

2. Измеров Н.Ф., Саноцкий И.В., Сидоров К.К. Параметры токсикометрии промышленных ядов. М.: Медицина, 1977, с.197.

7. Энциклопедия лекарств (ред. Вышковский Г.Л.) М., «РЛС-2004», 2004, С.248, 549.

Формула изобретения

Применение парааминобензоилгидразида янтарной кислоты в качестве средства, обладающего иммуномодулирующими свойствами.