Патент на изобретение №2300378
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРИМЕНЕНИЕ ФЛУМАЗЕНИЛА В ПРОИЗВОДСТВЕ ЛЕКАРСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛКОГОЛЬНОЙ ЗАВИСИМОСТИ
(57) Реферат:
Предложено применение флумазенила для приготовления лекарства, предназначенного для последовательного введения малых количеств (от 0,1 до 0,3 мг) флумазенила через промежутки времени от 1 до 15 мин, пока не будет достигнуто терапевтически эффективное для лечения алкогольной зависимости количество (2 мг/сутки), соответствующий способ лечения и лекарственный прапарат, содержащий составы флумазенила в дозе от 0,1 до 0,3 мг. Изобретение устраняет симптомы алкогольной абстиненции, обеспечивает у алкоголиков отсутствие тревоги и желания пить алкоголь. 4 н. и 24 з.п. ф-лы, 4 табл.
(56) (продолжение): CLASS=”b560m”Jan; 14(1):1-12. Review. [on line] PMID: 3127102 [найдено 19.12.2005]. SU 730308 C2, 25.04.1980. US 4316893 A, 23.02.1982.
Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к применению содержащих флумазенил фармацевтических композиций при лечении алкогольной зависимости и, более конкретно, к усовершенствованиям в применении флумазенила при лечении названной зависимости. Уровень техники Алкогольная зависимость является синдромом, развивающимся у алкоголиков, которые внезапно прекращают употребление алкоголя. В наиболее тяжелых случаях это сопровождается конвульсиями и галлюцинациями. В отсутствие лечения отказ от алкоголя может вызвать белую горячку. Обычное лечение алкогольной зависимости включает применение комплексов витаминов В и С, бензодиазепинов (для снятия тревоги и помощи в предупреждении зависимости) и иногда дисульфирама (для предупреждения употребления алкоголя). Обзор различных существующих способов лечения алкогольной зависимости можно найти в Практическом руководстве по лечению больных с нарушениями употребления веществ: алкоголя, кокаина и опиоидов, составленном Рабочей группой по нарушениям употребления веществ Американской Психиатрической Ассоциации, опубликованном в Am. J. Psychiatry 152-11, ноябрь 1995, приложение. Дополненный обзор по лечению алкогольной зависимости был составлен Mayo-Smith et al., JAMA, 9 июля 1997, т.278, №2, в котором был сделан вывод о том, что бензодиазепины (алпразолам, диазепам, галазепам, лоразепам или оксазепам) являются подходящими для лечения алкогольной зависимости агентами, в то время как Флумазенил (этиловый эфир 8-фтор-5,6-дигидро-5-метил-6-оксо-4Н-имидазол[1,5а][1,4]бензодиазепин-3-карбоновой кислоты) является антагонистом бензодиазепина, который селективно блокирует эффекты, оказываемые на центральную нервную систему через бензодиазепиновые рецепторы. Это активное начало показано для нейтрализации центрального седативного эффекта бензодиазепинов, и благодаря этому его регулярно используют при анестезии для прекращения общей анестезии госпитализированных больных, вызываемой и поддерживаемой бензодиазепинами, или для прекращения седативного действия, вызванного бензодиазепинами у больных, проходящих краткую диагностику или лечебные процедуры в больничных или амбулаторных условиях. В некоторых клинических исследованиях была изучена роль флумазенила в устранении синдрома отказа от алкоголя. Gerra et al., 1991, Current Therapeutic Research, vol, 50, 1, 62-66 описывают внутривенное применение на 11 отобранных алкоголиках (не страдающих циррозом печени, метаболическими нарушениями, конвульсиями, привычкой к другим веществам или психиатрическими расстройствами) 2 мг/сутки флумазенила, поделенными на 4 дозы (0,5 мг) в солевом растворе, каждые 6 час в течение 48 час с продолжением лечения флумазенилом в течение еще 2 дней. Применение 0,5 мг флумазенила основано на рекомендациях для фармацевтических препаратов, содержащих названное активное начало, например, ANEXATE7 [sic] ROCHE, но не на проведенных на человеке исследованиях уровня занятости участвующих рецепторов. Учитывая тот факт, что полупериод существования флумазенила в организме человека составляет приблизительно 45 мин, введение по 0,5 мг флумазенила через каждые 6 час (т.е. по 0,09 мг/ч флумазенила) не кажется адекватным для эффективной защиты церебральных бензодиазепиновых рецепторов (Savic et al., Lancet, 1991, 337, 133-137), что подтверждает то, что было установлено Gerra et al. в процитированной выше работе на стр.64, предпоследний абзац, которые утверждают, что не наблюдали значительных изменений ни кровяного давления, ни сердечного ритма у больных после применения флумазенила, что кажется удивительным, поскольку вводимый флумазенил эффективно взаимодействует с церебральными бензодиазепиновьми рецепторами. Проведенные Gerra et al. испытания дают некоторые характеристики, которые далеки от известных фактов, например испытания были проведены на малой выборке (11 индивидуумов) отобранных больных, не являющейся репрезентативной в отношении рассматриваемой патологии, поскольку для таких больных довольно обычны цирроз печени, метаболические нарушения, конвульсии, привычка к другим веществам (кокаину, героину и т.п.) и/или психиатрические расстройства. Кроме того, Gerra et al. не приводят данных, касающихся развития зависимости как до, так и после применения лекарства. В соответствии с составленным Gerra et al. протоколом лечение флумазенилом проводится в течение 4 дней, что является очень большим периодом времени, чтобы вызвать у больных дискомфорт, а также увеличить стоимость и продолжительность лечения. Nutt et al. (Alcohol & Alcoholism, 1993, Suppl. 2, 337-341. Pergamon Press Ltd; Neuropsychopharmacology, 1994, vol. 10, 35, part 1, Suppl., p.85f) описывают применение на 8 алкоголиках в тяжелой фазе абстиненции 2 мг флумазенила внутривенно в течение 1 мин. Эта дозировка была выбрана на основании исследований, которые показали, что с такой дозой приблизительно 75% церебральных бензодиазепиновых рецепторов являются занятыми (Savic et al., Lancet, 1991, 337, 133-137). Результаты, полученные после применения флумазенила, не были абсолютно удовлетворительными, так как в некоторых случаях сразу же возникало утяжеление симптомов абстиненции, в особенности в отношении потения и состояния тревоги. В других случаях симптомы абстиненции исчезали, но возвращались спустя несколько часов. Поскольку флумазенил очень быстро метаболизируется и выводится, внутривенное введение относительно большого количества флумазенила в виде разовой дозы 2 мг в течение 1 мин имеет ряд недостатков, поскольку, с одной стороны, это вызывает побочные эффекты и, с другой стороны, некоторое количество введенного флумазенила не вызывает фармакологического ответа или вызывает слабый ответ, что означает неприемлемые расходы. Испытания, проведенные Gerra et al. и Nutt et al. (процитированные выше) с флумазенилом для лечения алкогольной зависимости, не дают репрезентативных результатов из-за использования очень малой выборки (только 19 испытанных больных из приблизительно 600000 больных, ежегодно проходящих лечение в Соединенных Штатах в течение 1991-1994 гг., в течение которых проводилась работа Gerra et al. и Nutt et al.), которая не является репрезентативной для названных больных (11 больных, подвергнутых лечению в испытаниях Gerra et al., были отобранными алкоголиками, не страдающими циррозом печени, метаболическими нарушениями, конвульсиями, привычкой к другим веществам или психиатрическими расстройствами). Кроме того, полученные результаты не являются убедительными, так как в некоторых случаях у больных после применения флумазенила не наблюдалось значительных изменений ни кровяного давления, ни сердечного ритма (Gerra et al., там же), в то время как в других случаях сразу же наблюдалось утяжеление симптомов абстиненции, в особенности, в том, что касается потения и состояния тревоги (Nutt et al., там же). Казалось, что эти очень разочаровывающие результаты должны были послужить основанием для отказа от флумазенила в качестве терапевтического средства для лечения алкогольной зависимости, что может объяснить отсутствие в последние 6 лет публикаций новых материалов, связанных с лечением алкогольной зависимости с помощью флумазенила, а также то, что названное лечение не было включено в цитируемые выше обзоры, посвященные лечению алкогольной зависимости (Практическое руководство по лечению больных с нарушениями употребления веществ: алкоголя, кокаина и опиоидов и Mayo-Smith et al.). Таким образом, было бы желательно иметь возможность однозначно установить, может ли флумазенил быть подходящим средством для лечения алкогольной зависимости, которое могло бы эффективно устранять симптомы алкогольной абстиненции. Было бы желательно уменьшить дозовое количество флумазенила, применяемого в течение короткого периода времени, с целью уменьшения, с одной стороны, нежелательных побочных эффектов и, с другой стороны, снижения или исключения ненужного и бесцельного расхода флумазенила. Сущность изобретения Изобретение касается проблемы разработки нового способа лечения алкогольной зависимости, основанного на безопасном и эффективном применении флумазенила и требующего короткого периода времени для эффективного устранения симптомов алкогольной абстиненции. Предлагаемое изобретением решение основано на использовании фармацевтических композиций, содержащих терапевтически эффективное количество флумазенила для лечения алкогольной зависимости и устранения симптомов алкогольной абстиненции в течение короткого времени, где названные фармацевтические композиции содержат малые количества флумазенила и предназначены для последовательного применения. Таким образом, предметом настоящего изобретения является способ эффективного применения флумазенила, в котором используются уменьшенные количества применяемого на одну дозу лекарства путем последовательного применения малых количеств флумазенила для устранения симптомов алкогольной абстиненции в течение короткого времени при одновременном уменьшении побочных эффектов, вызываемых применением больших количеств лекарства в виде разового приема в течение короткого периода времени. Другим предметом настоящего изобретения является способ применения флумазенила путем последовательного применения малых доз флумазенила без снижения его активности в отношении эффективного и воспроизводимого устранения симптомов алкогольной абстиненции в течение короткого времени. Еще одним предметом настоящего изобретения является использование флумазенила для производства лекарства для последовательного применения через короткие промежутки времени малых количеств флумазенила до тех пор, пока не будет введено терапевтически эффективное для лечения алкогольной зависимости количество. Еще одним дополнительным предметом настоящего изобретения является способ лечения алкогольной зависимости, который включает применение для нуждающегося в таком лечении больного терапевтически эффективного количества флумазенила, поделенного на малые количества флумазенила и предназначенного для последовательного применения через короткие промежутки времени до тех пор, пока не будет достигнуто названное терапевтически эффективное для лечения алкогольной зависимости количество. Подробное описание изобретения Изобретение относится к использованию флумазенила для производства лекарства для последовательного применения через короткие промежутки времени малых количеств флумазенила до тех пор, пока не будет введено терапевтически эффективное для лечения алкогольной зависимости количество. Более конкретно, изобретение относится к использованию флумазенила для производства лекарства, предназначенного для последовательного применения с интервалами времени от 1 до 15 мин количеств флумазенила от 0,1 до 0,3 мг до введения терапевтически эффективного для лечения алкогольной зависимости количества, обычно от 1,5 до 2,5 мг флумазенила в сутки. В одном из своих вариантов изобретение относится к использованию флумазенила для производства лекарства для последовательного применения с интервалами 3 мин 0,2 мг флумазенила до тех пор, пока не будет введено терапевтически эффективное для лечения алкогольной зависимости количество, равное 2 мг/сутки. В используемом в настоящем изобретении значении термин «лекарство» включает группу фармацевтических композиций, которые содержат флумазенил наряду с фармацевтически приемлемыми наполнителями, соответствующими форме применения названных фармацевтических композиций. Хотя описанные выше относящиеся к старой технике испытания, связанные с лечением алкогольной зависимости с помощью флумазенила, включают введение больному в виде внутривенной перфузии 2 мг/сутки флумазенила, поделенных на 4 дозы (0,5 мг в дозе), через каждые 6 час в течение 48 час или 2 мг внутривенно в течение 1 мин, было неожиданным образом установлено, что флумазенил может быть безопасно введен названным больным в малых количествах последовательно через относительно короткие промежутки времени до достижения терапевтически эффективного для лечения алкогольной зависимости количества флумазенила. Это неожиданное открытие означает, что возможно применение флумазенила в дозах меньших, чем дозы, которые предполагались необходимыми для получения желаемого терапевтического ответа, что снижает риск вторичных эффектов у больного (вследствие уменьшения количества вводимого лекарства в применяемой дозе), с одной стороны, и, с другой стороны, обеспечивает лучшее использование флумазенила для лечения симптомов алкогольной абстиненции и уменьшает ненужный и бесцельный расход названного лекарства (что повышает комфорт и качество жизни больного и снижает расходы) для лечения алкогольной зависимости в течение короткого периода времени. Пример 1 показывает, что введение больному 2 мг/сутки флумазенила, поделенных на дозы по 0,2 мг через каждые 3 мин, устраняет симптомы алкогольной абстиненции у большого процента подвергнутых лечению больных. Таким образом, в одном из своих вариантов изобретение относится к использованию флумазенила для производства лекарства, предназначенного для последовательного применения по 0,2 мг флумазенила через каждые 3 мин до количества 2 мг/сутки с целью лечения алкогольной зависимости. Флумазенил может вводиться с использованием любого подходящего способа применения, например перорального или парентерального, для чего флумазенил комбинируют с подходящими для предполагаемого способа введения наполнителями. В одном из вариантов флумазенил вводят внутривенно (IV). Изобретение относится также к способу лечения алкогольной зависимости, который включает введение нуждающемуся в таком лечении больному терапевтически эффективного количества флумазенила, обычно от 1,5 до 2,5 мг/сутки флумазенила, поделенного на количества флумазенила от 0,2 до 0,3 мг, предназначенных для последовательного применения с интервалами времени от 1 до 15 мин до тех пор, пока не будет достигнуто терапевтически эффективное для лечения алкогольной зависимости количество флумазенила. Предлагаемый изобретением способ лечения алкогольной зависимости применим для любого больного, который в начале лечения не страдает острой или нескомпенсированной болезнью или не проходит лечение, не совместимое с флумазенилом. Обычно предлагаемый изобретением способ лечения алкогольной зависимости начинается с полного медицинского и психологического исследования. До и после применения флумазенила оценивают симптомы алкогольной абстиненции, сердечный ритм и кровяное давление. Если больной находится в состояния криза тревоги, перед применением флумазенила возможно применение подходящего терапевтического средства, например клометиазола. Равным образом, если у больного имеется тяжелый диагноз бензодиазепиновой зависимости, первый прием флумазенила проводится с одновременным применением успокаивающих средств, например пропофола, в условиях интенсивного ухода. Применение флумазенила может осуществляться перорально или внутривенно, например, с помощью болюсов, содержащих необходимое количество, и в условиях наблюдения за реакцией больного. После завершения стационарного лечения, являющегося частью терапевтической программы, больной должен продолжать проходить терапевтическое лечение и врачебные сеансы для оценки результатов лечения. Лечение дополняется слабоструктурированной доработкой когнитивного поведения больного. Изобретение демонстрируется следующими примерами, которые не должны рассматриваться как ограничение его объема. Пример 1 Лечение больных флумазенилом в последовательном режиме малыми дозами 1.1. Протокол эксперимента 64 алкоголика (51 мужчина и 13 женщин) стали добровольными участниками программы лечения с целью прекращения употребления алкоголя. Эти больные получили необходимую информацию и от них была получена соответствующая форма согласия, основанная на получении информации. Больным было предложено отказаться от приема алкоголя в то утро, на которое было намечено лечение, с целью лучшей оценки симптомов алкогольной абстиненции. В таблице 1 приведены характеристики проходящих лечение больных, ассоциированных с употреблением алкоголя.
Перед началом лечения больные прошли полное медицинское и психологическое исследование. Утренний контроль больных включал полный анализ крови, биохимический анализ [креатинин, глюкоза, мочевина, холестерин (липопротеины высокой и низкой плотности), триглицериды, щелочная фосфатаза, лактатодегидрогеназа (LDH) и общий белок], электрокардиограмму и, при необходимости, тест на беременность и рентгеновское обследование. Применяемые критерии исключения включали острые и нескомпенсированные заболевания, а также прием каких-либо лекарств, не совместимых с флумазенилом. Ни один из больных не был исключен после предварительной беседы и проведенных тестов. Прием одного из больных был отложен до завершения проверки на предмет сердечной патологии. До и после применения флумазенила измеряли симптоматологию алкогольной абстиненции с использованием метода оценки CIWA-A (Adinoff et al., Medical Toxicology 3: 172-196 (1988), а также сердечный ритм и кровяное давление. В таблице 2 приведен протокол лечения, составленный во время госпитализации. Флумазенил применяли в дозе 0,2 мг через каждые 3 мин (до достижения в сумме 2 мг/сутки), поскольку действие флумазенила можно было выявить через 1-2 мин после его приема. Дозовое количество устанавливали таким образом, чтобы свести к минимуму вредные побочные эффекты, обусловленные абстиненцией или взаимодействием с другими фармацевтическими средствами или с психическими нарушениями. При применении 2 мг флумазенила в сутки были заняты более 55% рецепторов GABA. Больные с выраженным состоянием тревоги получали дополнительно клометиазол в дозе 192 мг за 30 мин до приема флумазенила. В случае других больных, у которых был тяжелый диагноз бензодиазепиновой зависимости, начальное применение флумазенила проводили с одновременным применением успокаивающих средств. Перед выпиской из больницы прописывались следующие лекарственные средства: комплекс витаминов В: 1 месяц 1-1-0 (завтрак-обед-ужин); пирацетам 3 г: 1 неделя 1-0-0; пирацетам 800 мг: 1 месяц 1-1-0; флуоксетин 20 мг: 2 месяца 1-0-0; клометиазол 192 мг: 1 неделя 1-0-1; с понижением до 0-0-0 в течение второй недели; и дисульфирам 250 мг 1-0-0. Частью программы лечения были рекомендации больным посещать внебольничный медицинский центр в течение 9 месяцев с убывающей регулярностью (1 раз в неделю в течение первых трех месяцев, 1 раз в две недели в течение вторых трех месяцев и 1 раз в месяц в течение последних трех месяцев). Наряду с этим применялась слабоструктурированная доработка когнитивного поведения. Индивидуальная и семейная психотерапия была сосредоточена на 4 типах вмешательства (когнитивная перестройка, рабочая терапия, предупреждение рецидива и ослабление стресса), направленных на восстановление социальной, семейной, рабочей, личной жизни больного и проведения им досуга. 1.2 Результаты Из 64 подвергнутых лечению больных у троих первое применение флумазенила было приостановлено и перенесено на следующий день: один из них, у которого очевидно была алкогольная интоксикация, проявлял внушающее беспокойство усиление спутанности, у второго был значительно усиленный периферический тремор и у третьего, у которого было также привыкание к бензодиазепинам, проявлялось значительное усиление состояния тревоги. Еще одна группа из трех больных получала первую дозу флумазенила с одновременным применением пропофола в качестве успокаивающих средства в отделении интенсивной терапии. Приблизительно 10% больных во время или непосредственно после применения флумазенила испытывали головную боль, которая исчезала через несколько минут или после приема магнезиального метамизола. Результаты после первого применения флумазенила Оценка CIWA-A на 55 больных показала, что: у 47,3% было значительное уменьшение (t: -7,713; р<0,000); 40,0% не показали изменений; и у 12,7% было значительное повышение (t:+2,511; р<0,046) [в трех случаях было наиболее сильное повышение: лечение было прервано]. Значения сердечного ритма у 55 больных показали, что: у 50,9% было значительное уменьшение (t: -8,820; р<0,000); 40,0% не показали изменений; и у 9,1% было значительное повышение (t:+4,750; р<0,009). Значения систолического кровяного давления у 53 больных показали, что: у 47,2% было значительное уменьшение (t: -9,908; р<0,000); 37,7% не показали изменений; и у 15,1% было значительное повышение (t:+4,314; р<0,004). Значения диастолического кровяного давления у 53 больных показали, что: у 34% было значительное уменьшение (t: -9,220; р<0,000); 47,2% не показали изменений; и у 18,9% было значительное повышение (t:+5,511; р<0,000). Результаты после второго применения флумазенила Оценка CIWA-A на 58 больных показала, что: у 36,2% было значительное уменьшение (t: -5,363; р<0,000); 55,2% не показали изменений; и у 8,6% было значительное повышение (t:+4,000; р<0,016). Значения сердечного ритма у 55 больных показали, что: у 41,8% было значительное уменьшение (t: -8,523; р<0,000); и 58,2% не показали изменений. Значения систолического кровяного давления у 56 больных показали, что: у 28,6% было значительное уменьшение (t: -7,596; р<0,000); и 55,4% не показали изменений; и у 16,1% было значительное повышение (t:+4,612; р<0,002). Значения диастолического кровяного давления у 56 больных показали, что: у 28,6% было значительное уменьшение (t: -6,325; р<0,000); 51,8% не показали изменений (n=29); и у 19,6% было значительное повышение (t:+6,640; р<0,000). Таблица 3 статистически представляет результаты, полученные до и после лечения (по истечении 18 час).
В таблице 4 приведены окончательные результаты.
В течение времени госпитализации были очень быстро восстановлены психофизиологические функции, такие как аппетит и сон. На второй день госпитализации больным было разрешено провести несколько часов после полудня за пределами клиники. Некоторые больные ужинали за пределами клиники. Вероятно, наиболее поразительным результатом было ненавязанное устное сообщение большинства больных относительно отсутствия тревоги и желания пить алкоголь.
Формула изобретения
1. Лекарственный препарат, содержащий фармацевтические составы для лечения алкогольной зависимости, в котором каждый состав включает дозу от 0,1 до 0,3 мг флумазенила и предназначен для последовательного введения через промежутки времени от 1 до 15 мин для обеспечения суммарной дозы, которая является терапевтически эффективной для лечения алкогольной зависимости. 2. Лекарственный препарат по п.1, в котором суммарная доза составляет от 1,5 до 2,5 мг флумазенила в сутки. 3. Лекарственный препарат по п.1, в котором каждый состав включает дозу 0,2 мг флумазенила. 4. Лекарственный препарат по п.1, в котором каждый состав предназначен для последовательного введения с интервалами 3 мин. 5. Лекарственный препарат по п.1, в котором суммарная доза флумазенила составляет 2 мг в сутки. 6. Лекарственный препарат по п.1, в котором каждый состав предназначен для перорального или парентерального введения. 7. Лекарственный препарат по п.6, в котором каждый состав предназначен для внутривенного введения. 8. Лекарственный препарат, содержащий фармацевтические составы для лечения алкогольной зависимости, в котором каждый состав включает дозу 0,2 мг флумазенила и предназначен для последовательного введения через промежутки времени 3 мин для обеспечения суммарной дозы вплоть до около 2 мг флумазенила в сутки. 9. Лекарственный препарат по п.3, дополнительно содержащий фармацевтически приемлемый носитель. 10. Способ лечения алкогольной зависимости, включающий введение нуждающемуся в таком лечении индивидууму терапевтически эффективного количества флумазенила, причем флумазенил вводят последовательно в дозах от 0,1 до 0,3 мг флумазенила с интервалами времени от 1 до 15 мин. 11. Способ по п.10, в котором эффективное количество флумазенила составляет приблизительно от 1,5 до 2,5 мг/сутки. 12. Способ по п.10, в котором количество флумазенила, вводимое с каждым последовательным введением, составляет около 0,2 мг. 13. Способ по п.10, в котором флумазенил вводят с интервалами около 3 мин. 14. Способ по п.10, в котором эффективное количество флумазенила составляет около 2 мг/сутки. 15. Способ по п.10, в котором эффективное количество флумазенила вводят перорально или парентерально. 16. Способ по п.15, в котором парентеральное введение флумазенила представляет собой внутривенное введение. 17. Способ по п.10, в котором флумазенил вводят в дозах около 0,2 мг флумазенила с интервалами около 3 мин до тех пор, пока не будет введено эффективное количество флумазенила. 18. Способ по п.17, в котором терапевтически эффективное количество составляет около 2 мг/сутки. 19. Способ по п.10, в котором флумазенил вводят до, во время или после лечения дополнительным средством, выбранным из клометиазола, комплекса витаминов В, пирацетама, витаминов, минералов, белков, аминокислот, дисульфирама, флуоксетина и их комбинаций. 20. Способ по п.10, в котором флумазенил вводят при нахождении под действием успокаивающих средств. 21. Применение флумазенила для производства лекарственного средства для лечения алкогольной зависимости, где лекарственное средство содержит от 0,1 до 0,3 мг флумазенила и предназначенного для последовательного введения через промежутки времени от 1 до 15 мин. 22. Применение по п.21, в котором лекарственное средство предназначено для введения в суммарной дозе от 1,5 до 2,5 мг флумазенила в сутки. 23. Применение по п.21, в котором лекарственное средство содержит 0,2 мг флумазенила. 24. Применение по п.21, в котором лекарственное средство предназначено для последовательного введения с интервалами 3 мин. 25. Применение по п.21, в котором лекарственное средство предназначено для введения в суммарной дозе 2 мг флумазенила в сутки. 26. Применение по п.21, в котором лекарственное средство предназначено для перорального или парентерального введения. 27. Применение по п.26, в котором лекарственное средство предназначено для внутривенного введения. 28. Применение по п.21, где лекарственное средство содержит 0,2 мг флумазенила и предназначено для последовательного введения через промежутки времени 3 мин в суммарной дозе до около 2 мг флумазенила в сутки.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-блокаторы (пропанолол), нейролептики (хлорпромазин и промазин), клонидин и карбамазепин могут быть использованы в коадъювантной терапии, но их применение для монотерапии не рекомендуется. Ни в одном из названных обзоров применение флумазенила для лечения синдрома отказа от алкоголя не рассматривается.
-глутамилтранспептидаза (GGT)