Патент на изобретение №2300377

(54) ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ ERK2 И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, фармакологии и органической химии и касается способа ингибирования ERK2 у пациента с помощью соединений формулы 111-а, новых соединений, композиции для ингибирования действия ERK2, способа ингибирования действия ERK2, GSK-3, Aurora, CDK2 или Lck у пациента, способов лечения опосредованных ERK2, или GSK-3, или Aurora, или CDK2, или Lck заболеваний, способа ускорения синтеза гликогена, способа снижения уровня глюкозы в крови, способа ингибирования образования гиперфосфорилированного Tau белка у пациента, способа ингибирования фосфорилирования -катенина у пациента, способа ингибирования действия ERK2, GSK-3, Aurora, CDK2 или Lck в биологическом образце. Изобретение обеспечивает повышенную эффективность ингибирования. 16 н. и 15 з.п. ф-лы, 2 табл.

Перекрестная ссылка на родственные заявки

По настоящей заявке испрашивается приоритет в соответствии с предварительной патентной заявкой США 60/267818, поданной 9 февраля 2001, и предварительной патентной заявкой США 60/328768, поданной 12 октября 2001, содержание которых включено в данное описание в качестве ссылок.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к области медицинской химии и касается соединений пиразола, которые являются ингибиторами протеинкиназы, особенно ингибиторами ERK, композиций, содержащих такие соединения, и способов их использования. Соединения могут быть использованы для лечения рака и других заболеваний, облегчаемых ингибиторами протеинкиназы.

Предпосылки создания изобретения

Активированные митогеном протеинкиназы млекопитающих (MAP)1 представляют собой серин/треонин киназы, которые являются промежуточным звеном во внутриклеточной трансдукции сигнала при метаболизме (Cobb and Goldsmith, 1995, J. Biol. Chem., 270, 14843; Davis, 1995, Mol. Reprod. Dev. 42, 459). Члены семейства МАР киназы разделяют сходство последовательности и консервативные структурные домены и включают ERK2 (киназу межклеточного регулированного сигнала – extracellular signal regulated kinase), JNK (Jun N-концевую киназу – Jun N-terminal kinase) и р38 киназы. JNK и р38 киназы активируются в ответ на провоспалительные TNF-альфа и интерлейкин-1 цитокиназы и на клеточный стресс, такой как острая сердечная слабость, гиперосмолярность, ультрафиолетовое излучение, липополисахариды и ингибиторы синтеза протеина (Derijard et al., 1994, Cell 76, 1025; Han et al., 1994, Science 265, 808; Raingeaud et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 7420; Shapiro and Dinarello, 1995, Proc. Natl. Acad. Sci, USA 92, 12230). В отличие от этого ERK активируются митогенами и факторами роста (Bokemeyer et al., 1996, Kidney Int. 49, 1187).

ERK2 представляет собой широко распространенную протеинкиназу, которая достигает максимальной активности при фосфорилировании обоих Thr183 и Tyr185 противоположно направленной МАРкиназе киназой, МEK1 (Anderson et al., 1990, Nature 343, 651; Crews et al., 1992, Science 258, 478). При активировании ERK2 фосфорилирует многие регуляторные протеины, включая протеинкиназы Rsk90 (Bjorbaek et al., 1995, J. Biol. Chem. 270, 18848) и MAPKAP2 (Rouse et al., 1994, Cell 78, 1027) и фактор транскрипции, такой как ATF2 (Raingeaud et al., 1996, Mol. Cell Biol. 16, 1247), Elk-1 (Raingeaud et al. 1996), c-Fos (Chen et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90, 10952), и c-Myc (Oliver et al., 1995, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 210, 162). ERK2 также представляет нижнюю мишень Ras/Raf зависимых путей метаболизма (Moodie et al., 1993, Science 260, 1658) и может помочь передавать сигналы от этих потенциально онкогенных протеинов. Показано, что ЕRK2 играет роль в негативном контроле роста клеток рака груди (Frey and Mulder, 1997, Cancer Res. 57, 628) и опубликованы данные о гиперэкспрессии ERK2 при раке груди человека (Sivaraman et al., 1997, J. Clin. Invest. 99, 1478). Активированная ERK2 также вовлекается в пролиферацию клеток гладкой мускулатуры стимулированных эндотелином дыхательных путей, что позволяет предположить участие этой киназы в развитии астмы (Whelchel et al., 1997, Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 16, 589).

Aurora-2 представляет собой серин/треонин протеинкиназу, которая вовлекается в развитие рака человека, такого как рак толстой кишки, груди и других твердых опухолей. Полагают, что эта киназа участвует в событии фосфорилирования протеина, которое регулирует клеточный цикл. В частности, Aurora-2 может играть роль в регулировании точного расщепления хромосом в процессе митоза. Неправильное регулирование клеточного цикла может привести к клеточной пролиферации и другим отклонениям. Установлено, что в ткани рака толстой кишки человека для aurora-2 протеина характерна избыточная экспрессия. См. Bischoff et al., EMBO J., 1998, 17, 3052-3065; Schumacher et al., J. Cell Biol., 1998, 143, 1635-1646; Kimura et al.,J. Biol. Chem., 1997, 272, 13766-13771.

Гликоген-синтаза-киназа-3 (GSK-3) представляет собой серин/треонин протеинкиназу, состоящую из и изоформ, каждая из которых кодируется характеристическим геном [Coghlan et al., Chemistry & Biology, 7, 793-803 (2000); Kim and Kimmel, Curr. Opinion Genetics Dev., 10, 508-514 (20000]. GSK-3 вовлекается в различные заболевания, включая диабет, болезнь Альцгеймера, такие заболевания ЦНС, как маниакально-депрессивное расстройство и нейродегенеративные заболевания, и гипертрофию миокарда [WO 99/65897; WO 00/38675; и Hag et al., J. Cell Biol., (2000) 151, 117]. Эти заболевания могут быть вызваны или быть результатом ненормального действия некоторых клеточных сигнальных путей метаболизма, в которых GSK-3 играет роль. Установлено, что GSK-3 фосфорилирует и модулирует активность ряда регуляторных протеинов. Эти протеины включают гликоген-синтазу, которая представляет собой ограничивающий скорость энзим, необходимый для синтеза гликогена, микротрубчатая связанная протеин Tau, фактор транскрипции гена -катенин, фактор трансляции инициации elF2B, а также АТР цитрат-лиаза, аксин, фактор-1 теплового удара, с-Jun, c-Myc, c-Myb, CREB и CEPB. Эти разнообразные протеин-мишени вовлекают GSK-3 во многие аспекты клеточного метаболизма, пролиферации, дифференциации и развития.

В опосредованном GSK-3 пути метаболизма, который относится к лечению диабетов типа II, индуцированное инсулином возникновение сигналов приводит к захвату клеточной глюкозы и синтезу гликогена. При таком пути метаболизма GSK-3 является отрицательным регулятором индуцированного инсулином сигнала. Обычно присутствие инсулина вызывает ингибирование опосредованного GSK-3 фосфорилирования и дезактивацию гликоген-синтазы. Ингибирование GSK-3 приводит к увеличению синтеза гликогена и расходу глюкозы [Klein et al., PNAS, 93, 8455-9 (1996); Cross et al., Biochem. J., 303, 21-26 (1994); Cohen, Biochem. Soc. Trans., 21, 555-567 (1993); Massillon et al., Biochem J., 299, 129-128 (1994)]. Однако у больных диабетом, когда отклик инсулина нарушен, синтез гликогена и захват глюкозы не могут увеличиться несмотря на присутствие относительно высокого содержания инсулина в крови. Это приводит к ненормально высокому содержанию глюкозы, сопровождающемуся острыми и долговременными эффектами, которые неизбежно приводят к сердечно-сосудистому заболеванию, почечной недостаточности и слепоте. У таких пациентов нормального индуцированного инсулином ингибирования GSK-3 не происходит. Сообщается также, что у больных диабетами типа II GSK-3 является сверхвыраженной [WO 00/38675]. Поэтому считают, что терапевтическое ингибирование GSK-3 является подходящим для лечения больных диабетом, страдающих нарушенным откликом на инсулин.

Активность GSK-3 также связывают с болезнью Альцгеймера. Эта болезнь характеризуется хорошо известным -амилоид-пептидом и образованием внутриклеточных нейрофибриллярных зацеплений. Нейрофибриллярные зацепления содержат гиперфосфорилированный Tau-протеин, где Tau фосфорилирован по аномальным центрам. Экспериментами в клетке и на модельных животных показано, что GSK-3 фосфорилирует эти аномальные центры. Кроме того, показано, что ингибирование GSK-3 предотвращает гиперфосфорилирование Tau в клетках [Lovestone et al., Current Biology 4, 1077-86 (1994); Brownlees et al., Neuroreport 8, 3251-55 (1997)]. Поэтому полагают, что активность GSK-3 может ускорять образование нейрофибриллярных зацеплений и способствовать развитию болезни Альцгеймера.

Другим субстратом GSK-3 является -катенин, который разрушается после фосфорилирования GSK-3. Сообщается, что у больных шизофренией наблюдаются пониженные уровни содержания -катенина и это также связывают с другими заболеваниями, характеризующимися увеличением омертвления нейронных клеток [Zong et al., Nature, 395, 698-702 (1998); Takashima et al., PNAS, 90, 7789-93 (1993); Pei et al., J. Neuropathol. Exp., 56, 70-78 (1997)].

Вследствие биологической значимости GSK-3 в настоящее время возрос интерес к терапевтически эффективным ингибиторам GSK-3. Недавно появились данные о небольших молекулах, которые ингибируют GSK-3 [WO 99/65897 (Chiron) и WO 00/38675 (SmithKline Beecham)].

Из публикаций известны арилзамещенные пирролы. В частности, описаны триарилпирролы (патент США 5837719) как обладающие действием глюкагон-антагониста. 1,5-Диарилпиразолы описаны как ингибиторы р38 (WO 9958523).

Существует высокая медицинская потребность в разработке новых терапевтических методов лечения, которые могут быть использованы при лечении различных состояний, связанных с активацией ERK2. Для многих из этих состояний доступные в настоящее время различные методы лечения являются недостаточными.

Поэтому существует большая заинтересованность в новых и эффективных ингибиторах протеинкиназы, включая ингибиторы ERK2, которые могут быть использованы при лечении различных состояний, связанных с активацией протеинкиназы.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Авторами изобретения установлено, что соединения по настоящему изобретению и композиции на их основе являются эффективными ингибиторами протеинкиназы, особенно ингибиторами ERK2. Эти соединения имеют общую формулу I:

-катенина, который используют для лечения шизофрении.

Другой аспект настоящего изобретения относится к ингибированию GSK-3 активности в биологическом образце, причем способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования GSK-3 активности у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формулы I или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.

Ингибирование активности ERK2, Aurora2, CDK2, GSK-3, Lck или AKT3 киназ в биологическом образце может быть использовано для различных целей, которые известны специалистам в данной области, примеры таких целей включают, но не ограничивают объема притязаний, переливание крови, трансплантацию органов, хранение биологических образцов и биологические пробы.

Термин “фармацевтически приемлемый носитель, добавка или разбавитель” относится к нетоксичному носителю, добавке или растворителю, который может быть введен пациенту вместе с соединением настоящего изобретения и который не разрушает его фармакологической активности.

Количество, эффективное для ингибирования протеинкиназы, например, Aurora2 и GSK-3, составляет количество, заметно ингибирующее активность киназы при сравнении с активностью фермента в отсутствие ингибитора. Для определения степени ингибирования может быть использован любой метод, такой как, например, описанные ниже примеры биологического тестирования.

Фармацевтически приемлемые носители, которые могут быть использованы в таких фармацевтических композициях, включают, но не ограничивают объема притязаний, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как альбумин человеческой сыворотки, буферные вещества, такие как фосфаты, глицин, сорбиновая кислота, сорбат калия, смеси частичных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, вода, соли или электролиты, такие как сульфат протамина, гидрофосфат динатрия, гидрофосфат калия, хлорид натрия, соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиакрилаты, воски, блок-полимеры типа полиэтилен-полиоксипропилен, полиэтиленгликоль и линолин.

Композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, ингаляцией спрея, локально, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин “парентерально”, использованный в настоящем описании, включает введение подкожно, внутривенно, внутримышечно, интраартикуллярно, внутрисуставно, внутригрудинно, внутриоболочечно, внутрипеченочно, внутрь патологического изменения и интракраниальной инъекцией или методами вливания. Предпочтительно композиции вводят перорально, внутрибрюшинно или внутривенно.

Стерильные формы для вливаний композиций по настоящему изобретению могут представлять собой водные или маслянистые суспензии. Эти суспензии могут быть составлены согласно известным в данной области техники методам с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильным препаратом для вливаний также может быть стерильный раствор или суспензия для вливаний в нетоксичном, парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди подходящих разбавителей и растворителей, которые могут быть использованы, можно указать воду, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для этой цели может быть использовано любое бесцветное нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. При получении препаратов для вливаний могут быть использованы жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее производные глицерида, в виде природных фармацевтически приемлемых масел, таких как оливковое масло или касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах. Такие масляные растворы или суспензии также могут содержать разбавитель или диспергатор на основе длинноцепочечного спирта, такого как карбоксиметилцеллюлоза, или аналогичные диспергирующие агенты, которые широко используют в составах фармацевтически приемлемых лекарственных форм, включая эмульсии и суспензии. Другие широко используемые поверхностно-активные вещества, такие как Tweens, Spans и другие эмульгирующие агенты или усилители биологической активности, которые широко используют при производстве фармацевтически приемлемых твердых, жидких или других лекарственных форм, также могут быть использованы при получении препаратов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены перорально в любой перорально приемлемой лекарственной форме, включающей, но не ограничивающей объема притязаний, капсулы, таблетки, водные суспензии или растворы. В случае таблеток для перорального использования широко используемые носители включают лактозу и кукурузный крахмал. Также обычно добавляют смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Для перорального введения в капсулированной форме подходящие разбавители включают лактозу и сухой кукурузный крахмал. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, активный ингредиент объединяют с эмульгирующим и суспендирующим агентами. При желании также могут быть добавлены некоторые подсластители, ароматизаторы или окрашивающие агенты.

В другом варианте фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть введены в виде суппозиториев для ректального введения. Они могут быть получены смешением агента с приемлемым не вызывающим раздражения наполнителем, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при ректальной температуре, и поэтому будет плавиться в прямой кишке и выделять лекарственное вещество. Такие материалы включают кокосовое масло, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть введены локально, особенно когда цель лечения включает области или органы, легко доступные для локального применения, включая болезни глаз, кожи или нижнюю часть желудочно-кишечного тракта. Подходящие составы для локального применения легко готовить для каждой из таких областей или органов.

Местное применение для нижней части желудочно-кишечного тракта может быть реализовано в виде состава для ректальных суппозиториев (см. выше) или в подходящих составах для клизмы. Также могут быть использованы трансдермальные накладки для местного применения.

Для местного применения фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящей мази, содержащей активное соединение, суспендированное или растворенное в одном или более носителях. Носители для местного применения соединений по настоящему изобретению включают, но не ограничивают объема притязаний, минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, соединение полиоксипропилена, эмульгирующийся воск и воду. В другом варианте фармацевтические композиции могут быть составлены в виде подходящего лосьона или крема, содержащего активные компоненты, суспендированные или растворенные в одном или более фармацевтически приемлемых носителях. Подходящие носители включают, но не ограничивают объема притязаний, минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, воски на основе сложных цетиловых эфиров, цетариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и воду.

Для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть составлены в виде тонкоизмельченных суспензий в изотоническом стерильном растворе соли с регулированной величиной рН или, предпочтительно в виде растворов в изотоническом стерильном растворе соли с регулированной величиной рН, либо в присутствии, либо в отсутствие такого консерванта, как бензилалконийхлорид. В другом варианте для офтальмологического использования фармацевтические композиции могут быть составлены в виде мази, такой как вазелин.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению также могут быть введены в виде назального аэрозоля или ингалятора. Такие композиции готовят методами, хорошо известными в области составления фармацевтических составов, и они могут быть получены в виде растворов в солевом растворе, с использованием бензилового спирта или других подходящих консервантов, промотеров абсорбции для увеличения биологической активности, фторуглеродов и/или традиционных солюбилизирующих или диспергирующих агентов.

Помимо соединений по настоящему изобретению фармацевтически доступные производные соединений настоящего изобретения также могут быть использованы в композициях для лечения или предупреждения вышеперечисленных заболеваний или нарушений.

“Фармацевтически приемлемое производное” означает любую фармацевтически приемлемую соль, сложный эфир, соль сложного эфира или другого производного соединения по настоящему изобретению, которое при введении реципиенту может обеспечить либо прямо, либо косвенно соединение по настоящему изобретению или ингибирующе активный метаболит или его остаток. Особенно удобными производными являются такие, которые увеличивают биологическую активность соединений настоящего изобретения, когда такие соединения вводят пациенту (например, обеспечив перорально введенному соединению более легкое всасывание в кровь), или которые ускоряют доставку основного соединения в биологический компартмент (например, в мозг или лимфатическую систему), по сравнению с основным соединением.

Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению включают такие, которые образованы фармацевтически приемлемыми неорганическими и органическими кислотами и основаниями. Примеры подходящих солей кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гликолят, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, фосфат, пикрат, пивалат, пропионат, салицилат, сукцинат, сульфат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Другие кислоты, такие как щавелевая, не будучи сами фармацевтически приемлемыми, могут быть использованы при получении солей, применяемых в качестве промежуточных соединений при получении соединений настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемых аддитивных солей кислоты.

Соли, образованные из соответствующих оснований, включают соли щелочных металлов (например, натрия и калия), щелочноземельных металлов (например, магния), аммония и N⁺(C_1-4алкил)₄. Настоящее изобретение также предусматривает кватернизацию любых основных азотсодержащих групп соединений, раскрытых в данной заявке. При такой кватернизации могут быть получены водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Количество ингибитора протеинкиназы, которое может быть объединено с материалами носителя с получением одной лекарственной формы, будет меняться в зависимости от состояния пациента и конкретного вида введения. Предпочтительно композиции должны быть составлены так, чтобы пациент, принимающий эти композиции, мог получить дозу ингибитора между 0,01-100 мг/кг веса тела/день.

Следует также учесть, что конкретная доза и режим лечения для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, диеты, времени введения, скорости экскреции, комбинации лекарственных препаратов, мнения лечащего врача и тяжести конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество ингибитора будет также зависеть от конкретного соединения в композиции.

Ингибиторы киназы по настоящему изобретению или их фармацевтические композиции также могут быть введены в композиции для покрытия имплантируемых медицинских устройств, таких как протезы, искусственные клапаны, сосудистый имплантат, стенты и катетеры. Сосудистые стенты, например, используются для преодоления рестеноза (вторичного сужения стенок сосудов после повреждения). Однако для пациентов, использующих стенты или другие имплантируемые устройства, имеется риск образования сгустков или активирование тромбоцитов. Такие нежелательные явления можно предотвратить или уменьшить предварительным покрытием устройства фармацевтически приемлемой композицией, включающей ингибитор киназы. Подходящие покрытия и общие способы получения покрытых имплантируемых устройств описаны в патентах США 6099562; 5886026 и 5304121. Покрытия обычно представляют собой биосовместимые полимерные материалы, такие как полимерный гидрогель, полиметилдисилоксан, поликапролактон, полиэтиленгликоль, полимолочная кислота, этиленвинилацетат и их смеси. Покрытия необязательно могут быть дополнительно покрыты подходящей оболочкой из фторсиликона, полисахаридов, полиэтиленгликоля, фосфолипидов или их комбинаций для придания композиции свойств регулированного выделения. Имплантируемые устройства, покрытые ингибитором киназы по настоящему изобретению, представляют другой вариант осуществления настоящего изобретения.

В зависимости от конкретного опосредованного протеинкиназой состояния, подлежащего лечению или предупреждению, вместе с ингибиторами настоящего изобретения могут быть введены дополнительные терапевтические агенты, которые обычно вводят для лечения или предупреждения этого состояния. Например, при лечении рака другие химиотерапевтические агенты или другие противопролиферативные агенты могут быть объединены с ингибиторами протеинкиназы по настоящему изобретению для лечения рака. Эти агенты включают, без ограничения объема притязаний, адриамицин, дексаметазон, винкристин, циклофосфамид, флуорурацил, топотекан, таксол, интерфероны и производные платины.

Другие примеры агентов ингибирования по настоящему изобретению также могут быть объединены с включением, без ограничения объема притязаний, агентов для лечения диабета, таких как инсулин или аналоги инсулина, в форме для инъекций или ингаляций, глитазоны, ингибиторы альфа-глюкозидазы, бигуаниды, сенсибилизаторы инсулина и сульфонилмочевины; противовоспалительных агентов, таких как кортикостероиды, блокаторы TNF, IL-1 RA, азатиоприн, циклофосфамид и сульфазалазин; иммунодюлаторных и иммуносупрессивных агентов, таких как циклоспорин, такролимус, рапамицин, микофенолятмофетил, интерфероны, кортикостероиды, циклофофамид, азатиоприн и сульфазалазин; нейротропических факторов, таких как ингибиторы ацетилхолинэстеразы, ингибиторы МАО, интерфероны, антиконвульсанты, блокаторы ионных каналов, рилузол и агенты противопаркинсонизма; агентов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как бета-блокаторы, ингибиторы АСЕ, диуретики, нитраты, блокаторы кальциевых каналов и статины; агентов для лечения заболеваний печени, таких как кортикостероиды, холестирамин, интерфероны и антивирусные агенты; агентов для лечения заболеваний крови, таких как кортикостероиды, противолейкемийные агенты и факторы роста; и агентов для лечения нарушений иммунодефицита, таких как гаммаглобулин.

Такие дополнительные агенты могут быть введены отдельно от композиции, содержащей ингибитор протеинкиназы, как часть многоступенчатой схемы приема лекарственных средств. В другом варианте эти агенты могут быть частью единого лекарственного препарата, смешанные вместе с ингибитором протеинкиназы по настоящему изобретению в единой композиции.

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в альтернативных таутомерных формах. Если не указано иного, то обозначение одного таутомера включает обозначение и другого.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, в которой кольцо А означает кольцо пиридина (II), пиримидина (III) или триазина (IV), как показано ниже:

:

выбран из -CO₂-, -C(O)NR⁷– или -SO₂NR⁷-;

T означает связующую группу;

U выбран из -NR⁷-, -NR⁷CO-, -NR⁷CONR⁷-, -NR⁷CO₂-, -O-, -CONR⁷-, -CO-, -CO₂-, -OC(O)-, -NR⁷SO₂-, -SO₂NR⁷-, -NR⁷SO₂NR⁷– или -SO₂-;

каждый из m и n независимо выбран из нуля или единицы;

R¹ выбран из водорода, CN, галогена, R, N(R⁷)₂, OR или OH;

R^2′ выбран из -(CH₂)_yCH(R⁵)₂ или -(CH₂)_yCH(R⁸)CH(R⁵)₂;

y равно 0-6;

R³ выбран из R⁷, R, -(CH₂)_yCH(R⁸)R, CN, -(CH₂)_yCH(R⁸)CH(R⁵)₂ или -(CH₂)_yCH(R⁸)N(R⁴)₂;

каждый R независимо выбран из необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-6алифатической группы, С_6-10арила, гетероарильного кольца, содержащего в кольце 5-10 атомов, или гетероциклильного кольца, содержащего в кольце 3-10 атомов;

каждый R⁴ независимо выбран из R, R⁷, -COR⁷, -CO₂R, -CON(R⁷)₂, -SO₂R⁷, -(CH₂)_yR⁵ или -(CH₂)_yCH(R⁵)₂;

каждый R⁵ независимо выбран из R, OR, CO₂R, (CH₂)_yN(R⁷)₂, N(R⁷)₂, OR⁷, SR⁷, NR⁷COR⁷, NR⁷CON(R⁷)₂, CON(R⁷)₂, SO₂R⁷, NR⁷SO₂R⁷, COR⁷, CN или SO₂N(R⁷)₂;

каждый R⁶ независимо выбран из R⁷, F, Cl, (CH₂)_yN(R⁷)₂, N(R⁷)₂, OR⁷, SR⁷, NR⁷COR⁷, NR⁷CON(R⁷)₂, CON(R⁷)₂, SO₂R⁷, NR⁷SO₂R⁷, COR⁷, CN или SO₂N(R⁷)₂;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной С_1-6алифатической группы, или два R⁷ при одном и том же атоме азота, взятые вместе с азотом, образуют 5-8-членное гетероциклильное или гетероарильное кольцо;

R⁸ выбран из R, (CH₂)_wOR⁷, (CH₂)_wN(R⁴)₂ или (CH₂)_wSR⁷; и

каждый w независимо выбран из 0-4.

Примеры подходящих Sp групп формулы I’ включают пиррол (а), имидазол (b), пиразол (с), триазол (d), оксазол (е), изоксазол (f), 1,3-тиазол (g), 1,2-тиазол (h), фуран (i) и тиофен (j), как показано ниже:

-катенина, который является полезным при лечении шизофрении.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения, показанного выше в таблице 2, или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.

Другой способ относится к ингибированию активности ERK2, Aurora-2 или GSK-3 в биологическом образце, причем способ включает контактирование биологического образца с соединением, показанным выше в таблице 2, или его фармацевтически приемлемой композицией в количестве, эффективном для ингибирования действия ERK2, Aurora-2 или GSK-3.

Каждый из вышеперечисленных способов направлен на ингибирование ERK2, Aurora-2 или GSK-3, или лечение заболевания, облегчаемого им, предпочтительно осуществляют предпочтительным соединением, показанным выше в таблице 2, как описано выше.

Соединения по настоящему изобретению обычно могут быть получены способами, известными специалистам в данной области для получения аналогичных соединений, как показано общими схемами от I до XII и примерами синтеза, представленными ниже.

Схема I

90% MeCN в воде свыше 15 минут). Подробные условия, использованные для получения упомянутых соединений, изложены в примерах.

Схема II

настоящего изобретения. Превращение промежуточного соединения 5 в продукт 8 может быть осуществлено по стадиям (е), (f) и (g) согласно способу, описанному в JACS, 1957, стр.79.

Схема VI

-катенина, который подходит для лечения шизофрении.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу ингибирования активности GSK-3 у пациента, причем способ включает введение пациенту соединения формулы I’, I”, I^o, III-a, III-a’ или III-a^o или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения или предупреждения заболевания, опосредованного CDK-2, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I’, I”, I^o, III-a, III-a’ или III-a^o или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.

Термин “опосредованное CDK-2 состояние” или “заболевание”, использованный в настоящем описании, означает заболевание или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, CDK-2 играет определенную роль. Термин “опосредованное CDK-2 состояние” или “заболевание” также означает те заболевания или состояния, которые прекращаются в результате лечения ингибитором CDK-2. Такие состояния включают, без ограничения объема притязаний, рак, болезнь Альцгеймера, рестеноз, ангиогенез, гломерулонефрит, вирус цитомегалии, HIV, герпес, псориаз, атеросклероз, алопецию и такие аутоиммунные заболевания, как ревматоидный артрит. См. Fischer, P.M.; Lane, D.P., Current Medicinal Chemistry, 7, 1213-1245 (2000); Mani, S., Wang, C., Wu, K., Francis, R. and Pestell, R., Exp. Opin. Invest. Drugs, 9, 1849 (2000); Fry, D.W. and Garrett, M.D., Current Opinion in Oncologic, Endocrine & Metabolic Investigational Drugs, 2, 40-59 (2000).

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и предупреждения опосредованного Lck заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I’, I”, I^o, III-a, III-a’ или III-a^o или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.

Термин “опосредованное Lck заболевание” или “опосредованное Lck состояние”, использованный в настоящем описании, означает любое состояние болезни или другое неблагоприятное состояние, при котором, как известно, Lck играет определенную роль. Термин “опосредованное Lck заболевание” или “опосредованное Lck состояние” также означает те заболевания или состояния, которые прекращаются в результате лечения ингибитором Lck. Опосредованные Lck заболевания или состояния включают, без ограничения объема притязаний, такие аутоиммунные заболевания, как отторжение трансплантата, аллергии, ревматоидный артрит и лейкемия. Описана обусловленность различных заболеваний Lck [Molina et al., Nature, 357, 161 (1992)].

Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения и предупреждения опосредованного АКТ3 заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы I’, I”, I^o, III-a, III-a’ или III-a^o или фармацевтически приемлемой композиции, включающей указанное соединение.

Термин “опосредованное АКТ3 заболевание” или “опосредованное АКТ3 состояние”, использованный в настоящем описании, означает состояние любой болезни или другое неблагоприятное состояние, в котором, как известно, АКТ3 играет определенную роль. Термин “опосредованное АКТ3 заболевание” или “опосредованное АКТ3 состояние” также означает те заболевания или состояния, которые прекращаются в результате лечения ингибитором АКТ3. Опосредованные АКТ3 заболевания или состояния включают, без ограничения объема притязаний, пролиферативные заболевания, рак и нейродегенеративные заболевания. Описана опосредованность различных заболеваний АКТ3 {Zang, Q.Y., et al.,Oncogene, 19 (2000)] and [Kazuhiro, N., et al., The Journal of Neuroscience, 20 (2000)].

Другой способ относится к ингибированию активности ERK-2, Aurora-2, CDK-2, Lck, AKT3 или GSK-3 в биологических образцах, причем способ включает контактирование биологического образца с соединением формулы I’, I”, I^o, III-a, III-a’ или III-a^o или фармацевтически приемлемой композицией, включающей указанное соединение, в количестве, эффективном для ингибирования действия ERK2, Aurora-2, CDK-2, Lck, AKT3 или GSK-3.

Каждый из вышеуказанных способов относится к ингибированию действия ERK2, Aurora-2, CDK-2, Lck, AKT3 или GSK-3, или лечение заболевания, облегчаемого им, предпочтительно осуществляют предпочтительным соединением формулы I’, I”, I^o, III-a, III-a’ или III-a^o, как описано выше. Более предпочтительно каждый из вышеуказанных способов осуществляют с предпочтительным соединением формулы I’, I”, I^o, III-a, III-a’ или III-a^o и наиболее предпочтительно с соединением формулы I”, I^o, III-a’ или III-a^o.

В целях более полного понимания описанного здесь изобретения даны следующие примеры. Следует понимать, что эти примеры представлены только для пояснительных целей и их не следует рассматривать как ограничивающие объем притязаний изобретения ни в коей мере.

ПРИМЕРЫ СИНТЕЗА

Для соединений, в которых метод ВЭЖХ обозначен как “А”, использован следующий способ: градиентное элюирование вода : MeCN, 0,1% ТФА (95:50:100) проводят в течение 22 минут при скорости 1 мл/мин и длине волны 214 нм. Для соединений, для которых метод ВЭЖХ обозначен как “В”, используют следующий способ: градиентное элюирование вода : MeCN, 0,1% ТФА (90:100:100) проводят в течение 8 минут со скоростью 1 мл/мин и длине волны 214 нм. В каждом из способов А и В использованы колонки YMC ODS-AQ 55 120A размером 3,0×150 мм. Как использовано в тексте данного описания, термин “R_t” относится к времени удерживания в минутах, связанному с соединением, для которого использован обозначенный метод ВЭЖХ.

Пример 1

2,2,2-Трихлор-1-(4-фенилацетил-1Н-пиррол-2-ил)этанон (1): В сухой колбе объединяют фенилацетилхлорид (1 эквивалент) с 2-трихлорацетилпирролом (1 эквивалент) в минимальном количестве дихлорметана (ДХМ) с растворением реагентов. К образующемуся раствору при температуре окружающей среды добавляют трихлорид алюминия (1 эквивалент). Через 2 часа реакционную смесь помещают непосредственно на колонку с силикагелем. В результате градиентного элюирования от 10% этилацетата до 50% этилацетата в гексане получают соединение 1 с выходом 60%. ¹H ЯМР (CDCl₃) 4,0 (с, 2Н), 7,1-7,35 (м, 7Н), 9,7 (уш.с, NH). ВЭЖХ с использованием метода В дает R_t 4,9 минуты. ЖХ/МС (М+1) 330,2, (М-1) 328,1.

Пример 2

2,2,2-Трихлор-1-(4-(3-хлорфенил)ацетил-1Н-пиррол-2-ил)этанон (2): В сухой колбе объединяют 3-хлорфенилацетилхлорид (1 эквивалент) с 2-трихлорацетилпирролом (1 эквивалент) в минимальном количестве дихлорметана (ДХМ). К образующемуся раствору при температуре окружающей среды добавляют трихлорид алюминия (1 эквивалент). Через 2 часа реакционную смесь помещают непосредственно на колонку с силикагелем. В результате градиентного элюирования от 10% этилацетата до 50% этилацетата в гексане получают соединение 2. ВЭЖХ с использованием метода А дает R_t 15 минут.

Пример 3

1-[5-(2,2,2-Трихлорацетил)-1Н-пиррол-3-ил)пропан-1-он (3): В сухой колбе объединяют 3-пропионилхлорид (1 эквивалент) с 2-трихлорацетилпирролом (1 эквивалент) в минимальном количестве дихлорметана (ДХМ). К образующемуся раствору при температуре окружающей среды добавляют трихлорид алюминия (1 эквивалент). Через 2 часа реакционную смесь помещают непосредственно на колонку с силикагелем. В результате градиентного элюирования от 10% этилацетата до 50% этилацетата в гексане получают соединение 3.

Пример 4

4,4 (c, 2H), 4,8 (c, NH), 6,8-7,4 (м, 13Н).

Пример 8

90% MeCN в воде; 15 минут) и получают желаемое соединение III-a-74. ВЭЖХ с использованием метода В дает R_t 7,9 минут. ¹Н ЯМР соответствует ожидаемой структуре. FIA/MS набл. М+1/М-1.

Пример 10

90% MeCN в воде; 15 минут) с получением желаемого соединения III-a-72. ВЭЖХ с использованием метода В дает R_t=7,9 минут. ¹Н ЯМР соответствует ожидаемой структуре. FIA/MS набл. (М+1) 384,4 аем.

Пример 11

N-(2-Гидрокси-1-(S)-фенилэтил)гуанидин·HCl: (S)-фенилглицинол (0,38 г, 2,7 ммоль) и бис-Вос гуанидин-(N)-трифлат (0,9 г, 2,3 ммоль) объединяют в метиленхлориде (безводном, 5 мл) и перемешивают при температуре окружающей среды в течение ночи. Завершение реакции подтверждают ВЭЖХ. Смесь разбавляют этилацетатом, промывают 2М раствором бисульфита натрия, насыщенным раствором соли, затем сушат над MgSO₄, фильтруют и концентрируют в вакууме. Промежуточное соединение бис-Вос гуанидина обрабатывают 4N раствором HCl/диоксан (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции удаления защитной группы (48 ч) с получением указанного в заголовке соединения.

Пример 12

4,18 (к, 2Н), 1,60 (д, 18Н), 1,37 (т, 3Н). К этому бис-Boc-гуанидину добавляют 4М HCl/диоксан (5 мл). Смесь перемешивают в течение 24 ч, а затем концентрируют с получением указанного в заголовке соединения (0,26 г). ¹Н ЯМР (MeOD): 3,29 (к, 2Н), 1,27 (т, 3Н). МС (М+1) 104.

Пример 26

3,4,18 (д, 2Н), 3,26 (c, 1Н), 1,28 (т, 3Н). МС (М+1) 134.

Пример 28

(АА 1-420) с использованием стандартной системы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249). Реакции осуществляют в растворе, содержащем 100 мМ HEPES (рН 7,5), 10 мМ MgCl₂, 25 мМ NaCl, 300 мкМ NADH, 1 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в пробе составили 20 мкМ АТР (Sigma Chemicals, St. Louis, MO) и 300 мкМ пептида (HSSPHQS (PO₃H₂)EDEEE, American Peptide, Sunnyvale, CA). Реакции осуществляют при 30°С и 20 нМ GSK-3. Конечные концентрации компонентов системы спаренного энзима составили 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мкм NADH, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.

Готовят основной буферный раствор пробы, содержащий все перечисленные выше компоненты за исключением АТР и исследуемого соединения. Основной буферный раствор пробы (175 мкл) инкубируют в панели с 96 ячейками с 5 мкл тестируемого соединения при конечных концентрациях от 0,002 до 30 мкМ при 30°С в течение 10 мин. Обычно проводят титрование в 12 точках путем приготовления серийных разбавлений тестируемых соединений (от основной концентрации соединения 10 мМ) с помощью ДМСО в дочерних панелях. Реакцию инициируют добавлением 20 мкл АТР (конечная концентрация 20 мкМ). Скорости реакции получают с использованием считывающего прибора для панели Molecular Devices Spetramax (Sunnyvale, CA) свыше 10 мин при 30°С. Величины K_i определяют по зависимости изменения скорости от концентрации ингибитора.

В таблице 5 представлены результаты по определению активности выбранных соединений настоящего изобретения в пробе по ингибированию GSK3. Номера соединений соответствуют номерам соединений в таблице 1. Соединения, имеющие активность, обозначенную как “А”, дают величину K_i меньше 0,1 микромоля; соединения, имеющие активность, обозначенную как “В”, дают величину K_i между 0,1 и 1,0 микромолем; и соединения, имеющие активность, обозначенную как “С”, дают величину K_i больше 1,0 микромоля.

Пример 34

БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ AURORA-2

Соединения подразделяют следующим образом по их способности ингибировать действие Aurora-2 с использованием стандартной биопробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249).

К основному буферному раствору биопробы, содержащему 0,1М HEPES 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ DTT, 25 мМ NaCl, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мМ NADH, 30 мг/мл пируваткиназы, 10 мг/мл лактатдегидрогеназы, 40 мМ АТР и 800 мкМ пептида (LRRASLS, American Peptide, Sunnyvale, CA) добавляют раствор соединения настоящего изобретения в ДМСО до конечной концентрации 30 мкМ. Образующуюся смесь инкубируют при 30°С в течение 10 мин. Реакцию инициируют добавлением 10 мкл основного раствора Aurora-2 c получением конечной концентрации в биопробе 70 нМ. Скорости реакции получают при записи поглощения при 340 нм в течение свыше 5 минут при 30°С с использованием считывающего прибора для панелей BioRad Ultramark (Hercules, CA). Величины K_i определяют по зависимости изменения скорости от концентрации ингибитора.

Установлено, что примеры соединений, которые ингибируют активность Aurora-2, включают III-a-116, III-a-117, III-a-136, III-a-138, III-a-139, III-a-140 и III-a-141.

Пример 35

БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ CDK-2

Соединения подразделяют следующим образом по их способности ингибировать действие CDK-2 с использованием стандартной биопробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249).

К основному буферному раствору биопробы, содержащему 0,1М HEPES 7,5, 10 мМ MgCl₂, 1 мМ DTT, 25 мМ NaCl, 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мМ NADH, 30 мг/мл пируваткиназы, 10 мг/мл лактатдегидрогеназы, 100 мМ АТР и 100 мкМ пептида (MAHHHRSPRKRAKKK, American Peptide, Sunnyvale, CA) добавляют раствор соединения настоящего изобретения в ДМСО до конечной концентрации 30 мкМ. Образующуюся смесь инкубируют при 30°С в течение 10 мин.

Реакцию инициируют добавлением 10 мкл основного раствора CDK-2/Cyclin A c получением конечной концентрации в биопробе 25 нМ. Скорости реакции получают при записи поглощения при 340 нм при времени считывания свыше 5 минут при 30°С с использованием считывающего прибора для панелей BioRad Ultramark (Hercules, CA). Величины K_i определяют по зависимости изменения скорости от концентрации ингибитора.

Показано, что следующие соединения имеют величины K_i для CDK-2 меньше, чем 0,1 мкМ: III-a-116, III-a-142, III-a-149 и III-a-152.

Показано, что следующие соединения имеют величину K_i для CDK-2 между 0,1 мкМ и 2 мкМ: III-a-146, III-a-148, III-a-150, III-a-155, III-a-162 и III-a-174.

Показано, что следующие соединения имеют величину K_i для CDK-2 между 1,0 и 20,0 мкМ: III-a-117, III-a-156 и III-a-159.

Пример 36

БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ LCK

Соединения оценивают как ингибиторы человеческой Lck киназы с использованием либо биопробы на основе радиоактивной метки, либо спектрофотометрической пробы.

Биопроба А на ингибирование Lck: биопроба на основе радиоактивной метки

Соединения оценивают как ингибиторы Lck киназы вилочковой железы взрослой коровы (от Upstate Biotechnology, cat. no. 14-106), выраженные и очищенные из палочковых вирусных клеток. Изменение активности Lck киназы записывают после введения ³³Р из АТР в тирозин субстрата на основе статистического поли Glu-Tyr полимера состава: Glu_Tyr=4:1 (Sigma, cat. no. P-0275). Конечные концентрации компонентов биопробы были следующими: 0,025 М HEPES, рН 7,6, 10 мМ MgCl₂, 2 мМ DTT, 0,25 мг/мл BSA, 10 мкМ АТР (1-2 мккд ³³Р-АТР на реакцию), 5 мг/мл поли Glu-Tyr и 1-2 единицы рекомбинантной человеческой Src киназы. В обычной биопробе все компоненты реакции за исключением АТР, предварительно смешивают и доводят до одинакового объема в ячейках панели для биопробы. Ингибиторы, растворенные в ДМСО, добавляют в ячейки с получением конечной концентрации ДМСО 2,5%. Панель для биопробы инкубируют при 30°С в течение 10 мин перед инициированием реакции с помощью ³³Р-АТР. Через 20 мин реакции реакционные смеси гасят добавлением 150 мкл 10% трихлоруксусной кислоты (ТСА), содержащей 20 мМ Na₃PO₄. Погашенные образцы переносят затем на фильтровальную панель с 96 ячейками (Watman, UNI-Filter GF/F Glass Fiber Filter, cat. no. 7700-3310), установленную на вакуумный коллектор фильтровальной панели. Фильтровальные панели промывают четыре раза 10% TCA, содержащей 20 мМ Na₃PO₄, а затем 4 раза метанолом. Затем в каждую ячейку вводят 200 мкл сцинтиллирующей жидкости. Панели закрывают и количество радиоактивности, связанной с фильтрами, количественно определяют на сцинтилляционном счетчике TopCount. Строят зависимость введенной радиоактивности от концентрации ингибитора. Данные согласуются с кинетической моделью конкурентного ингибирования для получения величины K_i для тестируемого соединения.

Биопроба В на ингибирование Lck: спектрофотометрическая биопроба

ADP, образованную из АТР каталитическим фосфорилированием человеческой рекомбинантной Lck киназы поли Glu-Tyr субстратом, количественно определяют с использованием биопробы со спаренным энзимом (Fox et al. (1998) Protein Sci 7, 2249). В этой биопробе одна молекула NaDH окисляется до NAD для каждой молекулы ADP, образованной при реакции киназы. Исчезновение NADH можно удобно проследить при 340 нм.

Конечные концентрации компонентов биопробы были следующими: 0,025 М HEPES, pH 7,6, 10 мМ MgCl₂, 2 мМ DTT, 5 мг/мл полиGlu-Tyr и 50 нМ рекомбинантной человеческой Lck киназы. Конечные концентрации компонентов системы спаренного энзима были следующие: 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 200 мкМ NADH, 3 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.

В обычной биопробе все компоненты реакции, за исключением АТР, предварительно смешивают и доводят до одинакового объема в ячейках панели для биопробы. Ингибиторы, растворенные в ДМСО, добавляют в ячейки с получением конечной концентрации ДМСО 2,5%. Панель для биопробы инкубируют при 30°С в течение 10 мин. перед инициированием реакции с помощью 150 мкМ АТР. Изменение поглощения при 340 нм во времени, скорость реакции регистрируют на молекулярном панельном считывающем устройстве. Зависимость изменения скорости от концентрации ингибитора соответствует кинетической модели конкурентного ингибирования для получения величины K_i для тестируемого соединения.

Показано, что следующие соединения имеют величину K_i для Lck меньше, чем 1 мкМ: III-a-179, III-a-171, III-a-172, III-a-173, III-a-181 и III-a-203.

Показано, что следующие соединения имеют величину K_i между 1,0 и 20,0 мкМ для Lck: III-a-204, III-a-205, III-a-206 и III-a-207.

Пример 37

БИОПРОБА НА ИНГИБИРОВАНИЕ АКТ3

Соединения подразделяют по их способности ингибировать действие AKT3 с использованием стандартной биопробы со спаренным энзимом (Fox et al (1998) Protein Sci. 7, 2249). Биопробы проводят в смеси 100 мМ HEPES 7,5, 10 мМ MgCl₂, 25 мМ NaCl, 1 мМ DTT и 1,5% ДМСО. Конечные концентрации субстрата в биопробе составили 170 мкМ АТР (Sigma Chemicals) и 200 мкМ пептида (RPRAATF, American Peptide, Sunnyvale, CA). Пробы осуществляют при 30°С и 45 нМ АКТ3. Конечные концентрации компонентов системы спаренного энзима составили 2,5 мМ фосфоенолпирувата, 300 мкМ NADH, 30 мкг/мл пируваткиназы и 10 мкг/мл лактатдегидрогеназы.

Готовят основной буферный раствор биопробы, содержащий все реагенты, перечисленные выше, за исключением АКТ3, DTT и тестируемого соединения. 56 мкл основного раствора помещают в панель с 384 ячейками, а затем добавляют 1 мкл 2 мМ биомассы в ДМСО, содержащей тестируемое соединение (конечная концентрация соединения 30 мкМ). Панель предварительно инкубируют примерно в течение 10 минут при 30°С и реакцию инициируют добавлением 10 мкл энзима (конечная концентрация 45 нМ) и 1 мМ DTT. Скорости реакции получают с использованием считывающего устройства BioRad Ultramark (Hercules, CA) при времени считывания свыше 5 минут при 30°С. Соединения, показывающие больше 50% ингибирования в сравнении со стандартными ячейками, содержащими смесь биопробы и ДМСО без тестируемого соединения, титруют, чтобы определить величины IC₅₀.

Выбранные соединения настоящего изобретения, которые ингибируют AKT, включают: III-a-238.

Хотя авторы представили ряд вариантов осуществления настоящего изобретения, очевидно, что основное построение его может быть изменено с получением других вариантов осуществления, которые предусматривают использование соединений и способов настоящего изобретения. Поэтому следует понимать, что объем притязания настоящего изобретения должен быть определен скорее прилагаемой формулой изобретения, чем конкретными вариантами осуществления, которые были представлены в виде примеров.

Приложение А: Наименования соединений таблицы 1 формулы III-a-

1: диметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

2: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;

3: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;

4: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

5: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;

6: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил][1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;

7: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

8: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;

9: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;

10: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;

11: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

12: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

13: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;

14: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;

15: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;

16: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;

17: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

18: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;

19: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

20: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

21: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

22: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;

23: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;

24: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

25: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;

26: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;

27: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

28: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4′]бипиперидинил-1′-илметанон;

29: Бензилметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

30: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;

31: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон;

32: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

33: Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

34: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;

35: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

36: Бензилметиламид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

37: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;

38: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

39: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

40: Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

41: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

42: Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

43: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;

44: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;

45: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

46: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

47: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;

48: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;

49: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

50: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;

51: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

52: 1-(4-{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;

53: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

54: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

55: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

56: 1-(4-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;

57: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

58: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

59: метил-(2-пиридин-2-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

60: [4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;

61: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;

62: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

63: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;

64: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

65: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

66: {4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

67: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;

68: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон;

69: 1-{4-[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;

70: {4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

71: [4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]пирролидин-1-илметанон;

72: {4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;

73: бензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

74: 3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

75: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

76: 4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

77: 3-хлорбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

78: 4-метоксибензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

79: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

80: (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

81: (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

82: (3-гидрокси-1-фенилпропил))амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

83: (3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

84: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2,5-диаминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

85: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

86: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-ацетиламино-2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

87: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-амино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

88: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

89: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинометилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

90: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

91: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-циклогексиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

92: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-ацетиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

93: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-гидрокси-2-метансульфониламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

94: 3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метансульфонилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

95: 3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

96: 3,4-дифторбензиламид 4-(2-циклогексиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

97: (пиридин-4-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

98: 3-трифторметилбензиламид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

99: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

100: (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

101: (2-диметиламино-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

102: 4-метансульфонилбензиламид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

103: (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

104: (2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

105: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

106: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-пропилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

107: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

108: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

109: (2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

110: (2-диметиламиноэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

111: пропиламид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

112: (3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

113: (нафталин-1-илметил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

114: циклопропиламид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

115: 2-трифторметилбензиламид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

116: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

117: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

118: (4-метилциклогексил)амид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

119: изопропиламид 4-(5-этил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

120: (2-аминоэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

121: бензилметиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

122: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

123: 1-{4-[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;

124: (3-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

125: [2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]амид 4-(2-амино-5-этилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

126: (2-феноксиэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

127: (1-метил-3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

128: (1Н-бензоимидазол-2-илметил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

129: (1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

130: [1-гидроксиметил-2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

131: (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

132: 3,4-дифторбензиламид 4-[2-(2-диэтиламиноэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

133: бензиламид 4-[5-метил-2-(2-пиперидин-1-илхиназолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

134: [1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

135: [1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

136: (2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

137: (2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

138: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

139: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

140: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

141: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

142: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

143: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклогексил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

144: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклопропил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

145: [1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил)]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

146: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

147: [1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

148: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

149: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

150: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-бензиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

151: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

152: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

153: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

154: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

155: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

156: (2-гидрокси-1-фенилэтил)]амид 4-[2-(2-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

157: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

158: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изобутиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

159: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

160: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

161: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

162: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

163: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

164: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

165: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

166: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

167: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

168: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

169: (2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

170: (2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

171: (2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

172: (3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

173: (3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

174: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

175: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

176: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

177: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

178: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

179: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

121: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

121: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

180: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

181: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

183: (2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

184: метиловый эфир {[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты;

186: (2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

187: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

188: (2-гидрокси-1-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

189: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

190: [1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

191: [1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

192: [1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

193: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-циклопропил-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

194: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

195: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

196: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

197: (2-оксо-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

198: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

199: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

200: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

201: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

200: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

202: [2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

203: [2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

204: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

205: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

206: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-метоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

207: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

208: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

209: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

210: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

211: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

212: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

213: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-ацетиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

214: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

215: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

216: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

217: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

218: этиловый эфир N’-{4-[5-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)-1Н-пиррол-3-ил]-5-метилпиримидин-2-ил}гидразинкарбоновой кислоты;

219: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

220: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропилметоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

221: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(изоксазол-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

222: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

223: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

224: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

225: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтоксиамино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

226: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(N’,N’-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

227: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

228: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

229: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(5-метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

230: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5-метилпиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

231: [1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

232: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

233: [1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

234: (2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

235: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

236: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидоксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

237: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-метилциклопропиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

238: (2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-цианоамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.

Формула изобретения

1. Способ ингибирования активности ERK2 у пациента, который включает введение указанному пациенту соединения формулы III-а

или его фармацевтически приемлемой соли,

где T_mR¹ выбран из водорода, N(R⁴)₂, ОН, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из С_1-4алифатической группы или фенила;

Q означает -СО-, -CO₂-, -CONH-, -SO₂-, -SO₂NH-, -OC(O)NH-, -C(O)ONH- или -CONHNH-;

U выбран из -NR⁷-, -NR⁷CO-, -NR⁷CONR⁷-, -NR⁷CO₂-, -O-, -CONR⁷-, -CO-, -CO₂-, -OC(O)-, -NR⁷SO₂-, -SO₂NR⁷-, -NR⁷SO₂NR⁷– или -SO₂-;

n равно нулю или единице;

R² выбран из -(CH₂)_yR⁵, -(СН₂)_УСН(R⁵)₂ или -(СН₂)_yСН(R⁸)СН(R⁵)₂;

R³ выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -СН(СН₂ОН)фенила, -СН(СН₂ОН)этила, -СН(СН₂ОН)₂, -СН(СН₂ОН) изопропила, -СН(СН₂ОН)СН₂-циклопропила или необязательно замещенного фенила, бензила или изоксазолила; где указанный необязательный заместитель выбран из одного или более галогенов, -R°, -OR°, 1,2-метилендиокси, где каждый R° независимо выбран из водорода, Ph, -CH₂(Ph) или C_1-6алифатической группы, необязательно замещенной галогеном, ОН, О-(C_1-4алифатическая группа), -О(галоген(C_1-4алифатическая группа)) или галоген(C_1-4алифатическая группа);

каждый R⁴ независимо выбран из R, R⁷, -COR⁷, -CO₂R, -CON(R⁷)₂, -SO₂R⁷, -(CH₂)_yR⁵ или-(CH₂)_yCH(R⁵)₂;

y равно 0-6;

каждый R независимо означает необязательно замещенную C_1-6 алифатическую группу;

каждый R⁵ независимо выбран из -СН₂ОН, -(СН₂)₂ОН, изопропила или необязательно замещенной группы, выбранной из пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила, пиперидин-1-ила, пиперазин-1-ила, 4-метил[1,4]диазепан-1-ила, 4-фенилпиперазин-1-ила, пиридин-3-ила, пиридин-4-ила, имидазолила, фуран-2-ила, 1,2,3,4-тетрагидроизохинолила, тетрагидрофуран-2-ила, циклогексила, фенила или бензила;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C_1-6алифатической группы;

R⁸ выбран из R, (CH₂)_wOR⁷, (СН₂)_wN(R⁴)₂ или (CH₂)_wSR⁷ и

каждый w независимо выбран из 0-4.

2. Способ по п.1, где указанное соединение имеет один или более из отличительных признаков, выбранных из группы, включающей следующие:

(a) T_mR¹ означает метил, этил, пропил, циклопропил, циклогексил, СН₂ОСН₃, СН₂ОН, ОН, NH₂, NHCH₃, NHAc, NHC(O)NHCH₃, CH₂NHCH₃ или фенил, необязательно замещенный одним или более галогенами, C_1-6алифатическими группами, C_1-6алкокси или галоген (C_1-4алифатическая группа);

(b) Q означает -СО-, -CONH-, -SO₂– или -SO₂NH- и

(c) R² означает -(CH₂)_yR⁵, -(СН₂)_yСН(R⁵)₂ или -(CH₂)_yCH(R⁸)CH(R⁵)₂, где R⁸ означает ОН или СН₂ОН.

3. Способ по п.1, который включает введение указанному пациенту соединения, выбранного из группы, включающей

диметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}пирролидин-1-илметанон;

(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][1,4]бипиперидинил-1-илметанон;

{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4]бипиперидинил-1-илметанон;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][1,4]бипиперидинил-1-илметанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4]бипиперидинил-1-илметанон;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;

(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]морфолин-4-илметанон;

(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[1,4]бипиперидинил-1-илметанон;

Бензилметиламид 4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](2-гидроксиметилпиперидин-1-ил)метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3, 4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;

{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

Бензилметиламид 4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-фенилпиперазин-1-ил]метанон;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

Бензилметиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил][4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(4-метоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

1-(4-{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3,4-дигидро-1Н-изохинолин-2-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил](4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

1-(4-{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбонил}пиперазин-1-ил)этанон;

{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-метил[1,4]диазепан-1-ил)метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](3-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

метил-(2-пиридин-2-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил][2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[2-(2-гидроксиэтил)пиперидин-1-ил]метанон;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил](4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-гидроксипиперидин-1-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]метанон;

1-{4-[4-(2-амино-5-м-толилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;

{4-[2-амино-5-(3,4-диметоксифенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}[4-(2-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон;

[4-(2-амино-5-фенилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-ил]пирролидин-1-илметанон;

{4-[2-амино-5-(3-хлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-ил}морфолин-4-илметанон;

бензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлорбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

4-метоксибензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2,5-диаминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-ацетиламино-2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-амино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксипиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метиламинометилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-циклогексиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-[2-ацетиламино-5-(3-метилуреидо)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-(5-гидрокси-2-метансульфониламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-хлор-4-фторбензиламид 4-(2-амино-5-метансульфонилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3,4-дифторбензиламид 4-(2-амино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3,4-дифторбензиламид 4-(2-циклогексиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(пиридин-4-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3-трифторметилбензиламид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил) пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-диметиламино-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

4-метансульфонилбензиламид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил) пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-пропилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-диметиламиноэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

пропиламид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(нафталин-1-илметил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

циклопропиламид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

2-трифторметилбензиламид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(4-метилциклогексил)амид 4-(2-этиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

изопропиламид 4-(5-этил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-аминоэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

бензилметиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

1-{4-[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон;

(3-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-(6-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]амид 4-(2-амино-5-этилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-феноксиэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(1-метил-3-фенилпропил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(1Н-бензоимидазол-2-илметил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-гидроксиметил-2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

3,4-дифторбензиламид 4-[2-(2-диэтиламиноэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

бензиламид 4-[5-метил-2-(2-пиперидин-1-илхиназолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил]амид 4-[2-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклогексил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклопропил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-бензиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изобутиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир {[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-циклопропил-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-оксо-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-метоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино) 5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-ацетиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

этиловый эфир N-{4-[5-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)-1Н-пиррол-3-ил]-5-метилпиримидин-2-ил)гидразинкарбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропилметоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(изоксазол-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-цианоамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтоксиамино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(N,N-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(5-метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5-метилпиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-метилциклопропиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.

4. Соединение формулы III-а

или его фармацевтически приемлемая соль,

где Т_mR¹ выбран из водорода, N(R⁴)₂, ОН, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-4алифатической группы или фенила;

U выбран из -NR⁷-, -NR⁷CO-, -NR⁷CONR⁷-, -NR⁷CO₂-, -O-, -CONR⁷-, -CO-, -CO₂-, -OC(O)-, -NR⁷SO₂-, -SO₂NR⁷-, -NR⁷SO₂NR⁷– или -SO₂-;

n означает нуль или единицу;

R³ выбран из R⁷, R, -(СН₂)_yСН(R⁸)R, CN, -(СН₂)_yСН(R⁸)CH(R⁵)₂ или -(CH₂)_yCH(R⁸)N(R⁴)₂;

каждый R независимо означает необязательно замещенную C_1-6алифатическую группу;

каждый R⁴ независимо выбран из R, R⁷, -COR⁷, -CO₂R, -CON(R⁷)₂, -SO₂R⁷, -(CH₂)_yR⁵ или -(CH₃)_yCH(R⁵)₂;

каждый R⁵ независимо выбран из R, OR, CO₂R, (CH₂)_yN(R⁷)₂, N(R⁷)₂, OR⁷, SR⁷, NR⁷COR⁷, NR⁷CON(R⁷)₂, CON(R⁷)₂, SO₂R⁷, NR⁷SO₂R⁷, COR⁷, CN или SO₂N(R⁷)₂;

y равно 0-6;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C_1-6алифатической группы;

R⁸ выбран из R, (CH₂)_wOR⁷, (CH₂)_wN(R⁴)₂ или (CH₂)_wSR⁷ и

каждый w независимо выбран из 0-4.

5. Соединение по п.4, где указанное соединение имеет один или более отличительных признаков, выбранных из группы, включающей следующие:

(a) R³ выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -СН(СН₂ОН)фенила, -СН(СН₂ОН) этила, -СН(СН₂ОН)₂, -СН(СН₂ОН)изопропила, -СН(СН₂ОН)СН₂циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;

(b) T_mR¹ выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН₂ОСН₃, СН₂ОН, ОН, NH₂, NHCH₃, NHAc, NHC(O)NHCH₃ или CH₂NHCH₃ и

(c) R⁵ означает циклогексил или необязательно замещенное фенильное кольцо.

6. Соединение формулы III-a°

или его фармацевтически приемлемая соль,

где T_mR¹ выбран из водорода, N(R⁴)₂, ОН, 3-6-членного карбоциклила или необязательно замещенной группы, выбранной из C_1-4алифатической группы или фенила;

U выбран из -NR⁷-, -NR⁷CO-, -NR⁷CONR⁷-, -NR⁷CO₂-, -O-, -CONR⁷-, -CO-, -CO₂-, -OC(O)-, -NR⁷SO₂-, -SO₂NR⁷-, -NR⁷SO₂NR⁷– или -SO₂-;

n означает нуль или единицу;

y равно 0-6;

R³ выбран из R⁷, R, -(СН₂)_yСН(R⁸)R, CN, -(СН₂)_yСН(R⁸)CH(R⁵)₂ или -(CH₂)_yCH(R⁸)N(R⁴)₂;

каждый R независимо означает необязательно замещенную C_1-6алифатическую группу;

каждый R⁴ независимо выбран из R, R⁷, -COR⁷, -CO₂R, -CON(R⁷)₂, -SO₂R⁷, -(CH₂)_yR⁵ или -(CH₂)_yCH(R⁵)₂;

каждый R⁵ независимо выбран из R, OR, CO₂R, (CH₂)_yN(R⁷)₂, N(R⁷)₂, OR⁷, SR⁷, NR⁷COR⁷, NR⁷CON(R⁷)₂, CON(R⁷)₂, SO₂R⁷, NR⁷SO₂R⁷, COR⁷, CN или SO₂N(R⁷)₂;

каждый R⁷ независимо выбран из водорода или необязательно замещенной C_1-6алифатической группы;

R⁸ выбран из R, (CH₂)_wOR⁷, (CH₂)_wN(R⁴)₂ или (CH₂)_wSR⁷ и

каждый w независимо выбран из 0-4.

7. Соединение по п.6, где указанное соединение имеет один или более отличительных признаков, выбранных из группы, включающей следующие:

(a) R³ выбран из водорода, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, изопропила, -СН(СН₂ОН)фенила, -СН(СН₂ОН)этила, -СН(СН₂ОН)₂, -СН(СН₂ОН)изопропила, -СН(СН₂ОН)СН₂циклопропила или необязательно замещенного фенила или бензила;

(b) T_mR^l выбран из необязательно замещенного фенила, метила, этила, пропила, циклопропила, циклогексила, СН₂ОСН₃, СН₂ОН, ОН, NH₂, NHCH₃, NHAc, NHC(O)NHCH₃ или CH₂NHCH₃ и

(c) R⁵ означает ОН, СН₂ОН, фенил или циклогексил, и R⁸ означает метил, этил, ОН или СН₂ОН.

8. Соединение, выбранное из группы, включающей следующие соединения:

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-[2-амино-5-(3-хлор-2-фторфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-амино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-диметиламино-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[2-амино-5-(3,5-дихлорфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-морфолин-4-ил-2-пиридин-3-илэтил)амид 4-[5-(3,5-дихлорфенил)-2-фениламинопиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-амино-5-(3-фтор-5-трифторметилфенил)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(1-гидроксиметил-3-метилбутил)амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-гидроксиметил-2-(1Н-имидазол-4-ил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-метиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-гидроксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(бензо[1,3]диоксол-5-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-сульфамоилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклогексил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-циклопропил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил)]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фтор-4-метилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(3-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-бензиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3,4-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(4-бензилоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2,2,2-трифторэтиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(4-трифторметоксифениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изобутиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(циклопропилметиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метоксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-амино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-пропиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-гидроксиметил-2-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(3-гидрокси-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилциклопропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксипропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксициклогексиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-гидроксиметил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

метиловый эфир {[4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбонил]амино}фенилуксусной кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-метил-2-фенилэтил)метиламид 4-(2-аминопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метоксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-пиридин-3-илэтил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этиламино-5-гидроксиметилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фтор-5-трифторметилфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(2-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-циклопропил-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-этоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметил-2-метилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-оксо-1-фенилпропил)амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-этиламино-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(3-трифторметилфенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[2-гидрокси-1-(2-метоксифенил)этил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(2-циклопропиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-метоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-изопропоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-диметиламинофениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-хлорфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-фенил-этиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2,3-диметилфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(3-фторфениламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-ацетиламино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(пиридин-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(тетрагидрофуран-2-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

этиловый эфир N-{4-[5-(2-гидрокси-1-фенилэтилкарбамоил)-1Н-пиррол-3-ил]-5-метилпиримидин-2-ил}гидразинкарбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{5-метил-2-[(пиридин-3-илметил)амино]пиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-циклопропилметоксиамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(изоксазол-3-иламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-(2-цианоамино-5-метилпиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-метилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-о-толиламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидроксиэтоксиамино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(N,N-диметилгидразино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-трифторметилфениламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(морфолин-4-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(5-метилизоксазол-3-иламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-{2-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2-гидроксиэтиламино]-5-метилпиримидин-4-ил}-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-фторфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-(5-метил-2-фениламинопиримидин-4-ил)-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

[1-(3-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-м-толилэтил)амид 4-[2-(1-гидроксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(2-гидрокси-1-гидроксиметилэтиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты;

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[2-(1-гидоксиметилпропиламино)-5-метилпиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты и

(2-гидрокси-1-фенилэтил)амид 4-[5-метил-2-(2-метилциклопропиламино)пиримидин-4-ил]-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты.

9. Композиция для ингибирования действия ERK2, GSK-3 или Aurora-2 у пациента, содержащая соединение по п.4 и фармацевтически приемлемый носитель.

10. Способ ингибирования действия ERK2, GSK-3, Aurora, CDK2 или Lck у пациента, включающий стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.

11. Способ лечения опосредованного ERK2 заболевания у пациента, нуждающегося в нем, причем указанный способ включает стадию ведения указанному пациенту терапевтически эффективного количества композиции по п.9.

12. Способ по п.11, где указанное заболевание выбрано из числа таких заболеваний, как рак, удар, диабет, гепатомегалия, заболевания сердечно-сосудистой системы, болезнь Альцгеймера, муковисцидоз, вирусные заболевания, аутоиммунные заболевания, атеросклероз, рестеноз, псориаз, аллергические заболевания, воспаление, нейрологические заболевания и гормоно-обусловленные заболевания, состояния, связанные с трансплантацией органов, иммунодефицитные заболевания, деструктивные заболевания, состояния, связанные с омертвлением клеток, индуцированное тромбином агрегирование бляшек, хроническая миелопоэзная лейкемия (CML), заболевание печени, патологические иммунные состояния, включающие активирование Т-клеток или заболевания центральной нервной системы.

13. Способ по п.12, где заболеванием является рак.

14. Способ по п.13, где заболеванием является рак, выбранный из таких его разновидностей, как рак груди, яичников, шейки матки, простаты, яичек, мочеполовых путей, пищевода, гортани, глиобластома, нейробластома, рак желудка, кожи, кератоакантома, рак легких, плоскоклеточный рак, крупноклеточный рак, мелкоклеточный рак, легочная аденокарционома, рак костей, толстой кишки, аденома, рак поджелудочной железы, аденокарцинома, рак щитовидной железы, фолликулярная карцинома, недифференцированная карцинома, папиллокарцинома, семинома, меланома, саркома, рак мочевого пузыря, рак печени и желчных протоков, рак почек, болезни спинного мозга, болезни лимфоидные, болезнь Ходжкина, “волосатые” клетки, рак преддверия рта и глотки (ротовой), рак губы, рак языка, рта, глотки, тонкой кишки, рак ободной-прямой кишки, рак толстой кишки, прямой кишки, рак мозга и центральной нервной системы или лейкемия.

15. Способ по п.12, где заболеванием является заболевание сердечно-сосудистой системы.

16. Способ по п.15, где заболеванием является сердечно-сосудистое заболевание, выбранное из числа таких заболеваний, как рестеноз, кардиомегалия, атеросклероз, инфаркт миокарда или застойная сердечная недостаточность.

17. Способ лечения опосредованного GSK-3 заболевания у пациента, нуждающегося в нем, причем указанный способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.

18. Способ по п.17, где указанным заболеванием является диабет.

19. Способ по п.17, где указанным заболеванием является болезнь Альцгеймера.

20. Способ по п.17, где указанным заболеванием является шизофрения.

21. Способ ускорения синтеза гликогена у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.

22. Способ снижения уровня глюкозы в крови пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.

23. Способ ингибирования образования гиперфосфорилированного Tau-белка у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.

24. Способ ингибирования фосфорилирования -катенина у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.

25. Способ лечения опосредованного Aurora-2 заболевания у пациента, нуждающегося в этом, причем способ включает стадию введения указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.

26. Способ по п.25, где указанное заболевание выбрано из числа таких заболеваний, как рак толстой кишки, груди, желудка или яичников.

27. Способ лечения опосредованного CDK-2 заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.

28. Способ по п.27, где указанное заболевание выбрано из числа таких заболеваний, как рак, болезнь Альцгеймера, рестеноз, развитие кровеносных сосудов, гломерулонефрит, цитомегаловирус, ВИЧ, герпес, псориаз, атеросклероз, алопеция или аутоиммунное заболевание.

29. Способ лечения опосредованного Lck-заболевания, причем способ включает введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.4-8 или композиции по п.9.

30. Способ по п.29, где указанное заболевание выбрано из числа таких заболеваний, как аутоиммунное заболевание или отторжение трансплантата.

31. Способ ингибирования действия ERK2, Aurora-2, GSK-3, CDK-2 или Lck в биологическом образце, включающий стадию контактирования указанного биологического образца с соединением по любому из пп.4-8.

По пп.1-3 формулы изобретения установлен конвенционный приоритет от 09.02.2001 согласно заявке 60/267818; US.

По пп.4-31 формулы изобретения установлен конвенционный приоритет от 12.10.2001 согласно заявке 60/328768; US; (дом. от 27.09.2006).