Патент на изобретение №2297246
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ СНИЖЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ АМФОТЕРИЦИНА В
(57) Реферат:
Изобретение относится к фармакологии и медицине и может быть использовано для снижения токсичности низкомолекулярных синтетических лекарственных средств. Способ заключается в том, что амфотерицин В в стандартных терапевтических дозах растворяют в 1,0-10,0% водном растворе декстрана с мол. массой 30-60 кДа, предварительно облученного ионизирующим излучением (потоком ускоренных электронов или гамма-излучением) в дозах 1,0-5,0 Мрад в соотношении лекарственное средство : полимер, равном 1:800. Технический результат: снижение токсичности амфотерицина В в 1,5-2,0 раза и повышение его лечебной активности, 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Настоящее изобретение относится к фармакологии и медицине и может быть использовано для снижения токсичности амфотерицина В. Лекарственные средства назначают с целью получения определенного фармакологического эффекта, однако наряду с желательными эффектами практически все химические вещества оказывают неблагоприятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты (Харкевич Д.А. Фармакология, М.: Медицина, 1993, с. 543). В основе базисной терапии микозов в основном используют амфотерицин В, который относится к группе полиеновых антибиотиков, продуцируемых Streptomyces nodosus. Существенным недостатком амфотерицина В является его высокая токсичность. В частности, амфотерицин В обладает высокой нефро- и гепатотоксичностью. Другим недостатком амфотерицина В является то, что он недостаточно эффективно преодолевает тканевые барьеры, что отражается на его лечебной эффективности. В связи с этим терапия микозов амфотерицином В является весьма продолжительной, до 4-8 недель, что также способствует проявлению его побочного токсического действия. Известен способ снижения токсичности амфотерицина В путем получения на его основе N-метилглюкаминовой соли, которая используется в виде фармакопейного препарата амфоглюкамин. Однако при таком подходе токсичность исходного амфотерицина В снижается недостаточно, а лечебная эффективность амфоглюкамина сопоставима с амфотерицином В (М.Д.Машковский Лекарственные средства. Пособие по фармакотерапии для врачей. Издание 10-е, стереотипное. М.: Медицина, 1987, Т.2, с.271-272). Аналогичным недостатком обладают и липосомальные формы амфотерицина В (Robinson R.F., Nahata M.C. A comparative review of conventional and lipid formulations of amphotericin В J. Clin. Pharm. Ther, 1999, V.24, N.4, Р.249-257). Наиболее ближайшим к заявляемому способу – прототипом – является способ снижения токсичности синтетических антибактериальных и стероидных средств путем растворения последних в полиглюкине с мол. массой 10-60 кДа в соотношении лекарственное средство : полимер, равном 1:(1-2) (Патент РФ №2185193, кл. А 61 К 47/30, оп.20.07.2002) Недостатками известного способа являются его недостаточная эффективность, так как токсичность используемых низкомолекулярных лекарственных средств снижается в основном за счет уменьшения курсовой лечебной нагрузки, необходимость приготовления используемой смеси непосредственно перед введением больному, а также ограниченные функциональные возможности способа, разработанного только для офтальмологии. Технической задачей изобретения является повышение эффективности способа за счет более существенного снижения токсичности и повышения терапевтической эффективности амфотерицина В. Поставленная техническая задача достигается предлагаемым способом, заключающимся в следующем. Амфотерицин В в стандартных терапевтических дозах суспендируют в водном растворе декстрана с мол. массой 30-60 кДа и концентрацией 1-10% в соотношении лекарственное средство : полимер, равном 1:800. Предварительно раствор декстрана облучают ионизирующим излучением (потоком ускоренных электронов или гамма-излучением) в дозах 1-5 Мрад. В результате получают смесь, которая содержит активный компонент и активированный облучением декстран, при этом за счет иммобилизации на облученном полимере активного компонента последний в сравнении с его неиммобилизованной формой в эквивалентных дозах обладает более высокой терапевтической активностью и более низкой токсичностью. Определяющим отличием предлагаемого способа от прототипа является то, что в качестве полимера используют предварительно активированный ионизирующим излучением декстран с мол. массой 30-60 кДа и концентрацией 1-10%, который смешивают с амфотерицином В в соотношении 800:1, что позволяет повысить коэффициент снижения токсичности амфотерицина В при одновременном увеличении его терапевтической активности. Изобретение иллюстрируется следующими примерами конкретного выполнения: Пример 1 10% водный раствор декстрана с молекулярной массой 30 кДа облучают потоком ускоренных электронов в дозе 5,0 Мрад. В облученный раствор вносят амфотерицин В до конечной концентрации 125 мкг в 1 мл (соотношение декстран : амфотерицин В равно 800:1). Смесь суспендируют 10 минут и получают готовую фармацевтическую композицию с выходом 99%, которая представляет собой вязкую опалесцирующую жидкость характерного оранжевого цвета. Пример 2 1,0% водный раствор декстрана с молекулярной массой 60 кДа облучают тормозным гамма-излучением в дозе 1,0 Мрад. В облученный раствор вносят амфотерицин В до конечной концентрации 125 мкг в 1 мл (соотношение декстран : амфотерицин В равно 800:1). Смесь суспендируют 10 минут и получают готовую фармацевтическую композицию с выходом 99%, которая представляет собой вязкую опалесцентную жидкость характерного оранжевого цвета. Снижение токсичности амфотерицина В путем его комбинации с облученными декстраном было изучено на модели экспериментального кандидоза у мышей (таблицы 1, 2). В таблице 1 представлены данные по количеству гранулем в подпеченочных лимфатических узлах и площадь некрозов в гранулемах при экспериментальном кандидозе у мышей при лечении амфотерицином В и амфотерицином В, иммобилизованном на радиационно-активированном декстране. Из таблицы 1 видно, что при лечении экспериментального кандидоза у мышей иммобилизованной формой амфотерицина В количество гранулем, диаметр гранулем и диаметр некрозов в гранулемах существенно ниже (более чем в два раза) в сравнении с аналогичными показателями при лечении свободным амфотерицином В. Полученные данные свидетельствуют о том, что иммобилизованный на декстране амфотерицин В обладает более высокой лечебной эффективностью, чем свободная форма амфотерицина В. В таблице 2 представлены результаты морфометрического исследования объемной плотности зон дистрофически измененных нефроцитов и некрозов в почках мышей при экспериментальном кандидозе и его лечении амфотерицином В и амфотерицином В, иммобилизованном на радиационно-активированном декстране. Из таблицы 2 видно, что объемные плотности зон дистрофии и некрозов в нефроцитах при лечении кандидоза иммобилизованным на декстране амфотерицином В существенно ниже (в 1,5-2 раза и более в зависимости от длительности лечения), чем аналогичные показатели при лечении свободным амфотерицином В. Полученные данные свидетельствуют о том, что иммобилизованный на декстране амфотерицин В обладает более низкой токсичностью, чем свободная форма амфотерицина В. Таким образом, использование заявляемого способа позволит существенно снизить токсичность амфотерицина В.
Формула изобретения
1. Способ снижения токсичности амфотерицина В, включающий смешивание последнего с водорастворимым полимером, отличающийся тем, что амфотерицин В смешивают с предварительно активированным путем облучения ионизирующим излучением декстраном с мол. массой 30-60 кДа и концентрацией 1,0-10,0%, в соотношении амфотерицин В: полимер, равном 1:800. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что декстран активируют путем облучения потоком ускоренных электронов или гамма-излучением в дозах 1,0-5,0 Мрад.
PC4A – Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
(73) Патентообладатель:
Договор № РД0048729 зарегистрирован 03.04.2009
Извещение опубликовано: 20.05.2009 БИ: 14/2009
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
