Патент на изобретение №2296999

(54) СПОСОБ ВЫЯВЛЕНИЯ КРИТЕРИЕВ ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ АДЕКВАТНОЙ ИММУНОТЕРАПИИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии. Определяют уровень IgG или CD3-лимфоцитов до и после применения иммуномодулятора на фоне общепринятого лечения. Выделяют группу пациентов с повышением и группу со снижением значения иммунологического показателя на фоне иммунотерапии. Если наилучшая клиническая эффективность достигнута в группе с повышением исходного иммунологического показателя, определяют возможное максимальное значение иммунологического показателя в группе до начала иммунотерапии, при нахождении исходного иммунологического показателя пациента ниже установленного максимального значения этого показателя в группе применение данного иммуномодулятора считают наиболее целесообразным. Если наилучшая клиническая эффективность достигнута в группе со снижением исходного иммунологического показателя, определяют возможное минимальное значение иммунологического показателя в группе до начала иммунотерапии, при нахождении исходного иммунологического показателя пациента выше установленного максимального значения этого показателя в группе применение данного иммуномодулятора считают наиболее рациональным. Использование способа дает возможность проведения адекватной иммунотерапии при лечении гнойно-воспалительных заболеваний.

Изобретение относится к медицине, а именно – к иммунологии, и позволяет определить критерии к применению иммуномодуляторов в комплексе лечения гнойно-септических заболеваний, а также прогнозировать направление изменения иммунологических показателей при проведении иммунотерапии и подобрать оптимальный иммуномодулятор.

На сегодня существует несколько точек зрения на тактику применения иммуномодуляторов. По мнению одних авторов, их назначение должно всегда осуществляться на основании результатов клинического и иммунологического обследования, при этом клиническая картина служит главным критерием для назначения иммуномодуляторов. В связи с этим последние целесообразно использовать в комплексной терапии больных следующих групп [Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Ж. Иммунология, 1999 г., №1. Москва.: Медицина. С.14-17; Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения. Ж. Иммунология, 2000 г., №5. Москва.: Медицина. С.4-7]:

– лица, имеющие клинические признаки нарушения иммунитета в сочетании с выявленными с помощью иммунологических методов конкретными изменениями его параметров;

– лица, имеющие только клинические признаки нарушения иммунитета без изменения его параметров.

Таким образом, при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса больному можно назначить иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявило существенных отклонений в иммунном статусе.

Другие авторы рекомендуют не назначать иммуномодулирующие препараты без проведения исследования иммунного статуса, чтобы вместо помощи не навредить пациенту [Р.И.Сепиашвили. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике. Аллергология и иммунология. Том 3, №3, октябрь 2002 г. С.325-331]. Данный способ взят за прототип. При явно выраженных клинических признаках болезни, когда сдвигов в иммунной системе у больного не выявлено, рекомендуется провести динамическое наблюдение за иммунным статусом больного, прежде чем назначать иммунотропные препараты.

При проведении иммунотерапии существует тактика назначения иммуномодулятора с учетом преимущественного воздействия на определенные клетки или звенья иммунной системы [Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Ж. Иммунология, 1999 г., №1. Москва.: Медицина. С.14-17].

Однако до сих пор нет дифференциальной характеристики иммуномодуляторов и четкой инструкции, при каких заболеваниях лучше назначать тот или иной препарат; не разработаны показания и противопоказания для этих препаратов; не ясно, при каких условиях их надо обязательно назначать, при каких – желательно, а при каких – категорически запретить [Р.И.Сепиашвили. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике. Аллергология и иммунология. Том 3, №3, октябрь 2002 г. С.325-331].

Технический результат – улучшение качества лечения пациентов за счет проведения адекватной иммунотерапии. Выявляемые данным способом интервалы значений иммунологических показателей для эффективного использования иммуномодуляторов могут включать не только пониженные значения, но и уровень этих показателей, соответствующий как границам нормы, так и находящийся выше их. Таким образом, расширяются иммунологические показания для эффективного назначения иммуномодуляторов. Установленные данным способом критерии для назначения различных иммунотропных препаратов позволяют осуществлять дифференцированную иммунотерапию, назначая конкретному пациенту наиболее оптимальный для него иммуномодулятор.

В исследовании применялись различные иммунотропные препараты (иммуноглобулин для внутривенного введения – иммуновенин, человеческий лейкоцитарный интерферон в свечах, ронколейкин, церулоплазмин) в комплексе лечения 255 пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями (сепсис, хронический остеомиелит, фурункулез, перитонит, абсцессы брюшной полости, гнойные раны), как правило, сразу после проведения оперативного лечения на основании клинических показаний к применению, указанных в инструкции этих препаратов. В стационаре больным проводилась базисная терапия в виде хирургической обработки очага инфекции, антибактериальная, дезинтоксикационная и витаминотерапия, физиопроцедуры.

Оценивались следующие общеклинические показатели эффективности лечения: продолжительность госпитализации пациента в стационаре, длительность периода гипертермии с момента начала иммунотерапии; клинические исходы заболевания (выздоровление, улучшение, летальный исход).

Состояние иммунной системы исследовалось с помощью комплекса тестов оценки иммунного статуса 1 и 2 уровней в динамике лечения с определением содержания основных популяций и субпопуляций лимфоцитов. Полученные данные сравнивались с значениями нормы, принятыми в иммунологической лаборатории РКБ им. Г.Г.Куватова на основании результатов обследования 50 здоровых доноров. Исследование иммунной системы осуществлялось по общепринятым методикам [Методические рекомендации, М., 1984; Лабораторные методы исследования в клинике (под ред. Меньшикова В.В.), М., 1987].

Анализируя клинические результаты и динамику лабораторных показателей, полученные при лечении пациентов с гнойно-септическими заболеваниями с применением иммунотерапии, было отмечено, что иммунологические показатели на фоне приема разных иммуномодуляторов имели разные направления изменения (в одних случаях значения показателей увеличивались, в других – снижались). Даже в рамках одной клинической группы, где применялся один и тот же иммуномодулятор, рассматриваемый иммунологический показатель у одних пациентов увеличивался, у других снижался.

Это послужило основанием для разделения всех пациентов в рамках каждого вида иммунодефицита на 2 группы: в первую группу вошли пациенты, у которых значение рассматриваемого иммунологического показателя на фоне иммунотерапии повышалось, во вторую группу – пациенты, у которых значение рассматриваемого иммунологического показателя на фоне иммунотерапии снижалось.

1. Вычисляем среднюю арифметическую для данного вариационного ряда:

,

где M – средняя арифметическая;

V – значение вариационного признака;

n – общее число наблюдений.

2. Вычисляем среднее квадратическое отклонение;

,

где – среднее квадратическое отклонение;

d – отклонение каждой варианты от средней;

р – частота каждой варианты;

n – общее число наблюдений.

3. Вычисляем среднюю ошибку среднего арифметического:

,

где m – средняя ошибка среднего арифметического;

– среднее квадратическое отклонение;

n – общее число наблюдений.

4. Вычисляем границы возможного размера изучаемого явления с 95,5% доверительной вероятностью;

V_max=М+2m,

где V_max – возможное максимальное значение показателя с 95,5% доверительной вероятностью;

М – средняя арифметическая;

m – средняя ошибка среднего арифметического.

V_min=М-2m,

где V_min – возможное минимальное значение показателя с 95,5% доверительной вероятностью;

М – средняя арифметическая;

m – средняя ошибка среднего арифметического.

Таким образом, были получены критические значения колебания показателя (V_max и V_min) в каждой группе пациентов.

Одновременно каждая клиническая группа в рамках определенного вида ИДС сравнивалась по общеклиническим показателям: продолжительности госпитализации пациента в стационаре, длительности периода гипертермии с момента начала иммунотерапии; клиническим исходам заболевания (выздоровление, улучшение, летальный исход).

Таким образом определяется клиническая группа с наилучшими результатами лечения и становится очевидно – увеличение или снижение исходного значение иммунологического показателя в комплексе терапии способствовало улучшению качества лечения.

Предлагаемый способ выбора оптимального иммуномодулятора следующий. Перед назначением иммунотерапии определяют иммунный статус пациента. Тактика выбора препарата для иммунотерапии зависит от того, в какой клинической группе ранее с этим препаратом получены лучшие исходы лечения – на фоне повышения или снижения исходных значений иммунологического показателя. Если по предварительным расчетам лучшие результаты получены на фоне повышения исходных значений данного иммунологического показателя, то этот иммуномодулятор целесообразно применять у пациента только в том случае, если значение показателя иммунограммы пациента менее V_max для данного препарата. Если показатель иммунограммы пациента выше V_max для данного препарата, то применение этого иммуномодулятора на фоне комплексной терапии будет способствовать не повышению, а наоборот, снижению исходного значения показателя иммунограммы, что будет сопровождаться ухудшением клинический показателей: увеличению длительности госпитализации, периода гипертермии; ухудшению клинических исходов заболевания.

Если по предварительным расчетам лучшие результаты получены на фоне снижения исходных значений данного иммунологического показателя, то этот иммуномодулятор целесообразно применять у пациента, если значение показателя иммунограммы пациента выше V_min для данного препарата. Если показатель иммунограммы пациента ниже V_min для данного препарата, то применение этого иммуномодулятора на фоне комплексной терапии будет способствовать не снижению, а наоборот, повышению исходного значения показателя иммунограммы, что будет сопровождаться ухудшением клинический показателей: увеличению длительности госпитализации, периода гипертермии; ухудшению клинических исходов заболевания.

Используя предлагаемый способ, впервые стало возможным определить критерии к применению практически любых иммуномодуляторов в клинике гнойно-септических заболеваний.

Данным способом впервые определены четкие критерии к применению с целью иммунотерапии в клинике гнойно-септических заболеваний таких препаратов, как иммуновенин, интерферон, ронколейкин, церулоплазмин.

Пример 1. Иммуновенин (по 25,0 мл внутривенно капельно через день, на курс 2-3 введения) применяли с целью иммунотерапии на фоне традиционного общепринятого лечения 50 пациентов, страдающих гнойно-септическими заболеваниями и находящихся на лечении в Республиканской клинической больнице им. Г.Г.Куватова (РКБ) в противосептическом центре. Оценивали содержание сывороточных Ig класса G (IgG) до начала и после завершения курса иммунотерапии. Затем проводили оценку клинической эффективности лечения у пациентов в группе с повышением и в группе со снижением исходного уровня IgG на фоне иммунотерапии. Установлено, что лучшая клиническая эффективность (меньший период послеоперационной гипертермии, сокращение сроков госпитализации, больший удельный вес пациентов с выздоровлением после проведенного лечения) отмечался в группе с повышением исходных значений IgG на фоне иммунотерапии иммуновенином. Возможное максимальное значение IgG для этой группы пациентов с 95,5% доверительной вероятностью составило 13,90 г/л. Таким образом, применение иммуновенина с целью иммунотерапии для получения лучших результатов лечения целесообразно при уровне IgG, выявленном при предварительном обследовании пациента с гнойно-септической патологией, менее 13,90 г/л. Применение иммуновенина при больших исходных значениях IgG приведет не к росту, а снижению содержания IgG, что будет способствовать снижению качества лечения.

Пример 2. Человеческий лейкоцитарный интерферон (в свечевой форме по 10.000 ME в сутки, ректально, курс – 10 свечей) применяли с целью иммунотерапии на фоне традиционного общепринятого лечения 45 пациентов, страдающих гнойно-септическими заболеваниями и находящихся на лечении в противосептическом центре РКБ. Оценивали содержание CD3-лимфоцитов до начала и после завершения курса иммунотерапии. Затем проводили оценку клинической эффективности лечения у пациентов в группе с повышением и в группе со снижением исходного уровня СD3-лимфоцитов на фоне иммунотерапии. Установлено, что лучшая клиническая эффективность (меньший период послеоперационной гипертермии, сокращение сроков госпитализации, больший удельный вес пациентов с выздоровлением после проведенного лечения) отмечался в группе с повышением исходных значений СD3-лимфоцитов на фоне иммунотерапии интерфероном. Возможное максимальное значение СD3-лимфоцитов для этой группы пациентов с 95,5% доверительной вероятностью составило 0,74·10⁹/л. Таким образом, применение интерферона с целью иммунотерапии для получения лучших результатов лечения целесообразно при уровне CD3-лимфоцитов, выявленном при предварительном обследовании пациента с гнойно-септической патологией, менее 0,74·10⁹/л. Применение интерферона при больших исходных значениях СD3-лимфоцитов приведет не к росту, а снижению содержания СD3-лимфоцитов, что будет способствовать снижению качества лечения.

Пример 3. С целью иммунотерапии применяли человеческий лейкоцитарный интерферон – суппозитоферон (в свечевой форме по 10.000 ME в сутки, ректально, курс – 10 свечей) на фоне традиционного общепринятого лечения 45 пациентов, страдающих гнойно-воспалительными заболеваниями и находящихся на лечении в противосептическом центре РКБ. Оценивали содержание сывороточного иммуноглобулина класса G (IgG) до начала и после завершения курса иммунотерапии. Затем проводили оценку клинической эффективности лечения у пациентов в группе с повышением и в группе со снижением исходного уровня IgG на фоне иммунотерапии. Установлено, что лучшая клиническая эффективность (меньший период послеоперационной гипертермии, сокращение сроков госпитализации, количества повторных операций, больший уровень выздоровевших пациентов) отмечался в группе со снижением исходного уровня IgG на фоне иммунотерапии интерфероном. Следовательно, применение интерферона с целью иммунотерапии в комплексе лечения гнойно-воспалительных заболеваний оказалось наиболее эффективным у пациентов в группе с уровнем IgG (18,80±1,80) г/л. И, наоборот, худшая клиническая эффективность применения интерферона отмечалась у пациентов в группе с уровнем IgG (14,94±0,64) г/л, что сопровождалось на фоне лечения повышением исходного уровня IgG.

Следующим этапом вычисляем V_min исходного уровня IgG в группе, где последующая терапия сопровождается лучшими клиническими исходами и снижением его уровня:

V_min =M-2m=18,80-(2×1,80)=15,20 (г/л)

Таким образом, применение интерферона в комплексе лечения гнойно-воспалительной патологии целесообразно при исходном уровне IgG более 15,20 г/л. Это будет сопровождаться последующим снижением содержания IgG и лучшей клинической динамикой и исходами заболевания в сравнении с группой, где лечение сопровождается увеличением уровня IgG. Применение интерферона при меньшем исходном уровне IgG приведет не к снижению, а увеличению IgG, что будет способствовать снижению качества лечения.

Пример 4. Церулоплазмин (в виде внутривенных введений на 200 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида, в дозе 100 мг препарата в сутки, через день, сразу после оперативного вмешательства, на курс 2 введения) применяли с целью иммунотерапии на фоне традиционного общепринятого лечения 59 пациентов, страдающих гнойно-воспалительными заболеваниями и находящихся на лечении в РКБ в противосептическом центре. Оценивали содержание СD3⁺-лимфоцитов в крови до начала и после завершения курса иммунотерапии. Затем проводили оценку клинической эффективности лечения у пациентов в группе с повышением и в группе со снижением исходного уровня СD3⁺-лимфоцитов на фоне иммунотерапии. Установлено, что лучшая клиническая эффективность (меньший период послеоперационной гипертермии, сокращение сроков госпитализации, меньшее количество повторных операций и лучшие исходы заболевания в виде большего количества выздоровевших пациентов) отмечалась в группе с повышением исходного уровня CD3⁺-лимфоцитов на фоне иммунотерапии церулоплазмином. Следовательно, применение церулоплазмина с целью иммунотерапии в комплексе лечения гнойно-воспалительных заболеваний оказалось наиболее эффективным у пациентов в группе с содержанием CD3⁺-лимфоцитов (0,86±0,05)×10⁹/л. И, наоборот, худшая клиническая эффективность применения церулоплазмина отмечалась у пациентов в группе с содержанием СD3⁺-лимфоцитов (1,13±0,05)×10⁹/л, что сопровождалось на фоне лечения снижением исходного содержания СD3⁺-лимфоцитов.

Следующим этапом вычисляем V_max исходного уровня СD3⁺-лимфоцитов в группе, где последующая терапия сопровождается лучшими клиническими исходами и увеличением содержания СD3⁺-лимфоцитов:

V_max=М+2m=0,86+(2×0,05)=0,96(×10⁹/л),

где V_max – возможное максимальное значение показателя с 95,5% доверительной вероятностью;

М – средняя арифметическая;

m – средняя ошибка среднего арифметического.

Таким образом, применение церулоплазмина в комплексе лечения гнойно-воспалительной патологии целесообразно при исходном уровне СD3⁺-лимфоцитов менее 0,96×10⁹/л. Это будет сопровождаться последующим увеличением содержания СD3⁺-лимфоцитов и лучшей клинической динамикой и исходами заболевания в сравнении с группой, где лечение сопровождается снижением уровня СD3⁺-лимфоцитов.

Формула изобретения

Способ выбора критериев для проведения адекватной иммунотерапии при гнойно-воспалительных заболеваниях, включающий определение иммунологических показателей до и после применения иммуномодулятора на фоне общепринятого лечения, отличающийся тем, что определяют уровень IgG или CD3-лимфоцитов, выделяют группу пациентов с повышением и группу со снижением значения иммунологического показателя на фоне иммунотерапии, проводят сравнительную оценку клинической эффективности лечения, а именно – длительности госпитализации, гипертермии, количества повторных оперативных вмешательств, исхода заболевания у пациентов в этих группах и, если наилучшая клиническая эффективность достигнута в группе с повышением рассматриваемого иммунологического показателя, определяют максимальное значение иммунологического показателя в группе до начала иммунотерапии (V_max), при нахождении исходного значения иммунологического показателя пациента ниже установленного максимального значения этого показателя в группе, применение данного иммуномодулятора считают наиболее целесообразным, если наилучшая клиническая эффективность достигнута в группе со снижением рассматриваемого иммунологического показателя, определяют возможное минимальное значение данного иммунологического показателя в группе до начала иммунотерапии (V_min), при нахождении исходного иммунологического показателя пациента выше установленного максимального значения этого показателя в группе применение данного иммуномодулятора считают наиболее рациональным, при этом V_max и V_min определяют как соответственно верхнюю и нижнюю границу значения показателя в соответствующей группе больных с 95,5% доверительной вероятностью.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 10.03.2007

Извещение опубликовано: 27.06.2008 БИ: 18/2008