Патент на изобретение №2157684
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКИ
(57) Реферат: Предложено новое средство в комплексном лечении больных системной красной волчанкой (СКВ). Это средство – известный актопротектор бемитил. Назначение бемитила позволяет существенно увеличить эффективность терапии по сравнению с общепринятой схемой лечения СКВ, удлинить сроки ремиссии этого заболевания и снизить потребление преднизолона, прогрессивным увеличением доз которого достигается положительный эффект при общепринятой схеме лечения СКВ. 3 табл., 1 ил. Изобретение относится к области медицины, в частности фармакологии, и касается лекарственных средств, используемых для лечения системной красной волчанки. Системная красная волчанка (СКВ) – хроническое системное воспалительное заболевание соединительной ткани и сосудов, сопровождающееся аутоиммунными нарушениями, с преобладанием образования аутоантител к ДНК. Общепринятая комплексная схема лечения СКВ предполагает применение глюкокортикостероидов (преднизолон), цитостатиков, аминохинолиновых и нестероидных противовоспалительных препаратов в качестве основных средств терапии. Однако эта схема лечения имеет ряд недостатков. Во-первых, с ее помощью очень редко удается снизить образование антител к ДНК, которое является одним из основных звеньев патологического процесса при СКВ [1,2]. Во-вторых, длительность ремиссии заболевания очень редко превышает 6-12 месяцев [3]. В третьих, положительный эффект терапии достигается за счет прогрессивного увеличения доз преднизолона [1,2]. Последнее имеет целый ряд негативных побочных эффектов, выражающихся в развитии синдрома Иценко-Кушинга с ожирением гипофизарного типа, гипертрихозом, артериальной гипертонией, астенией. Кроме того, на фоне приема глюкокортикостероидов (преднизолон) часто развиваются язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, повышены риск обострения хронических инфекций, опасность развития остеопороза, переломов и асептических некрозов костей [2]. Лекарство бемитил (2-этилтиобензимидазола гидробромид) относится к группе актопротекторных препаратов, оказывает умеренное психостимулирующее действие, обладает антигипоксической активностью, применяется при астенических состояниях, неврозах и других состояниях, при которых показана стимуляция психических и физических функций [4]. Бемитил назначали больным СКВ в дозах 0.5 – 0.75 г/сутки 5-ти дневными курсами с перерывом в два дня (суббота и воскресенье), 2 раза в день после завтрака и обеда в течение 8 недель в комплексе с препаратами общепринятой схемы лечения. 1. Результаты, доказывающие эффективность изобретения. Был обследован 61 больной, находившийся на лечении в клинике Института ревматологии РАМН с 1993 по 1997 годы. Все пациенты с СКВ соответствовали диагностическим критериям Американской Коллегии Ревматологов для СКВ [5]. Больные включались в исследование рандомизировано, по мере поступления на обследование в Институт ревматологии РАМН. Возраст больных не превышал 55 лет. У всех пациентов на момент включения в исследование и по данным анамнеза отсутствовали аллергические заболевания и признаки вирусных инфекций, в том числе вирусного гепатита. В зависимости от варианта проводимой терапии больные СКВ были разбиты на 4 группы: 1 группа – больные, получавшие только глюкокортикостероиды (ГКС); 2 группа – больные, получавшие ГКС и циклофосфамид; 3 группа – больные, получавшие ГКС и бемитил; 4 группа – больные, получавшие ГКС, циклофосфамид и бемитил. Распределение больных СКВ в группах в зависимости от степени активности и характера течения заболевания представлены в табл. 1. В 1-й группе преобладали больные с хроническим течением (60%), во 2, 3 и 4-й группах – с подострым и острым течением СКВ. Клиническая картина болезни на момент начала наблюдения характеризовалась полисиндромностью. В 1, 3 и 4-й группах доминировало поражение ЦНС (мигрень, нарушение структуры сна, ухудшение памяти), а во 2 группе – поражение кожи (эритема- “бабочка”) и почек. Таким образом, 2 и 4 группы оказались наиболее активными по характеру и степени поражения систем и органов, что и послужило основанием к лечению больных этих групп не только стероидными и нестероидными противовоспалительными препаратами, но также циклофосфамидом. В целом, в начале наблюдения были полностью сопоставимы между собой по полу, возрасту, клинико-лабораторным проявлениям, степени активности, характеру течения и проводимой терапии больные 1-3 и 2-4 групп. Все больные трижды подвергались комплексному клинико-лабораторному обследованию. Первый раз – при поступлении на стационарное лечение в Институт ревматологии РАМН, второй раз – через 3 недели, третий раз – через 8 недель с момента первого обследования. Для больных СКВ принималась во внимание динамика 18 клинических и 12 лабораторных показателей. Чем большее количество показателей к концу наблюдения статистически значимо улучшалось, тем эффективнее расценивалась проводимая терапия. Кроме того, для оценки эффективности терапии в группе больных СКВ использовались общепринятые индексы активности СКВ – SLEDAI-1 [6] и ECLAM [7], которые определялись в начале исследования, через 3 недели и через 8 недель наблюдения. Из 18 основных клинических симптомов (табл. 2), характеризующих активность в 1-й группе на фоне проводимой терапии статистически значимо уменьшилась встречаемость 4-х, во 2-й группе – 9, в 3-й группе -6 и в 4-й группе – 13 симптомов, т.е. наиболее положительные изменения произошли в группах больных, получавших наряду с другими препаратами бемитил. При оценке эффективности терапии по динамике средних значений 12 лабораторных показателей (табл.2) наблюдается аналогичная ситуация: в 1-й и во 2-й группах к концу периода наблюдения ни по одному из показателей не было достигнуто статистически значимого улучшения. В 3-й группе статистически значимое улучшение было отмечено по 3, а в 4-й группе – по 6 из 12 показателей. Таким образом, наиболее эффективной оказалась терапия больных 4-й группы, получавших глюкокортикостероиды (преднизолон), циклофосфамид и бемитил и 3-й группы, получавших глюкокортикостероиды и бемитил. Терапия больных 1-й группы, принимавших только глюкокортикостероиды (преднизолон), и больных 2-й группы – глюкокортикостероиды(преднизолон) в сочетании с циклофосфамидом оказалась менее эффективной. Кроме того, если в 3-й и 4-й группах было отмечено улучшение по всем группам показателей, то в 1-й и 2-й группах терапия не оказала статистически значимого влияния на лабораторные проявления активности заболевания. Установлено, что более выраженное влияние на индексы активности, регистрируемые по шкалам SLEDAI-1 и ECLAM, оказывала терапия в 3-й и 4-й группах (см. чертеж), т.е. у больных, в комплекс лечения которых был введен бемитил. Статистически значимым снижение средних значений индексов активности к концу периода наблюдения было во всех группах, кроме 1-й, пациенты которой принимали только глюкокортикостероиды (преднизолон). Анализ данных, характеризующих применение глюкокортикостероидов, представленных на чертеже, позволяет указать, что при введении в комплекс терапии больных СКВ бемитила удалось сохранить суточную дозу преднизолона прежней или в некоторых случаях даже снизить ее к концу периода наблюдения. Так, если в 1-й группе СКВ средняя доза преднизолона к концу наблюдения увеличилась в 2 раза (29,0  13,4 мг/сут против 14,78,7 мг/сут), а во 2-й группе увеличивалась в 1.3 раза (33,9  14,8 мг/сут против 25,212,4 мг/сут), то в 3-й группе в начале наблюдения доза преднизолона была 23,512,4 мг/сут, к концу периода наблюдения уменьшилась до 18,710,7 мг/сут, а в 4-й группе была 24,013,4 мг/сут, а стала 23,314,4 мг/сут.
Таким образом, введение в комплекс лечения бемитила позволило не увеличивать и даже существенно уменьшить дозу преднизолона, необходимую для достижения терапевтического эффекта.
В целях объективизации оценки влияния терапии на уровень антител к ДНК, в данной работе они для удобства исчислялись в процентном отношении к уровню анти-ДНК, принятому за норму. При анализе влияния различных схем терапии на динамику лабораторных проявлений активности было замечено, что уровень антител к ДНК в группах больных СКВ менялся не однозначно (табл 3). На фоне проводимой терапии уровень анти-ДНК несколько увеличивался в 1-й группе, немного снижался во 2-й группе и статистически значимо (p<0,001) снижался в 3-й и 4-й группах больных СКВ по сравнению с данными в начале наблюдения.
Таким образом, введение в комплекс терапии бемитила приводит к статистически значимому снижению уровня анти-ДНК у больных СКВ.
Было отмечено, что у больных, получавших бемитил, в последующем реже наблюдались обострения основного заболевания и период относительного благополучия длился гораздо дольше, чем у больных, не получавших этот препарат. Так, в 1-й и 2-й группах СКВ (не получали бемитил) у 11 из 30 пациентов обострение развилось через 6-12 месяцев после завершения лечения. В 3-й и 4-й группах обострение через 12-18 месяцев было отмечено только у 5 пациентов. Причем у 6 пациентов 3-й группы минимальная активность СКВ или отсутствие признаков активности сохраняется более 24 месяцев.
Таким образом, применение бемитила позволяет снизить частоту обострений и существенно продлить сроки ремиссии заболевания у большинства леченых пациентов.
Сумма указанных данных позволяет заключить, что применение бемитила в комплексе терапии больных СКВ позволяет увеличить эффективность лечения, снизить потребление преднизолона, уменьшить образование аутоиммунных антител к ДНК и удлинить сроки ремиссии.
2. Клинические примеры, демонстрирующие эффективность бемитила при лечении СКВ.
Пример 1. Больная В., 26 лет, находилась на лечении в Институте ревматологии РАМН в ноябре 1995 г. с диагнозом: системная красная волчанка подострого течения. Активность III: полиартрит, поражение легких (пневмонит), поражение сердца (миокардит с нарушением сердечного ритма), серозных оболочек (адгезивный полисерозит), поражение почек (субклиническая протеинурия), энантема твердого неба, синдром Рейно, лимфаденопатия, гематологические (анемия, лейкопения) и иммунологические нарушения. Гранулирующая рана тыльной поверхности правой кисти.
Из анамнеза: больна СКВ в течение 6 лет. Практически ежегодно находилась на стационарном лечении в Институте ревматологии РАМН в связи с выраженной активностью СКВ. Лечилась высокими дозами глюкокортикостероидов и циклофосфамида. На фоне данного лечения – частые инфекционные осложнения.
При поступлении: Общий анализ крови: НВ-60 г/л, эритроциты – 2,9 1012/л, лейкоциты – 3,2109/л, тромбоциты – 186109/л, СОЭ-58 мм/ч. В иммунологическом анализе крови – C-реактивный белок (СРБ) -1 мг/%, антинуклеарный фактор (АНФ) -1/640.
Лечение: преднизолон 25 мг/сут, солюмедрол в/в (пульс- терапия) – 2000 мг, панангин в/в N 10, кордарон 400 мг/сут, метиндол-ретард 75 мг/сут. Бемитил был назначен в дозе 0,75 г/сут в первые дни после поступления на лечение. От цитостатиков было решено воздержаться из-за раны тыла правой кисти.
После лечения: Общий анализ крови: НВ-70 г/л, эритроциты: 2,91012/л, лейкоциты: 4,4109/л, СОЭ=20 мм/ч.
Иммунологический анализ крови: СРБ-1 мг/%, АНФ-1/40 P.
На фоне проводимого лечения было отмечено: снижение выраженности клинико-лабораторных показателей активности СКВ. Отмечена полная эпителизация раны уже через 2 недели после выписки из стационара, значительное улучшение общего самочувствия: исчезновение головных болей, суставного синдрома, утомляемости, общей слабости, улучшение настроения, нормализация сна. Амбулаторно больная продолжала принимать бемитил в той же дозе в течение 2 месяцев. На протяжении всего последующего периода наблюдений (до октября 1997 г.) у больной не было не только обострений СКВ, но и каких-либо минимальных признаков активности СКВ. За это время больная провела еще 3 курса по 2 месяца приема бемитила в дозе 0,5-0,25 г/сут (5 дней в неделю), при этом дозу преднизолона per os удалось снизить до 5 мг/сут (принимает уже в течение года). За весь период наблюдения у больной не было обострений одонтогенной инфекции (парадонтита), панарициев.
Пример 2.
Больная Б., 25 лет, находилась на лечении в Институте ревматологии РАМН в мае 1993 г. с диагнозом: Системная красная волчанка подострого течения. Активность III: поражение почек (люпус-нефрит), полиартрит, поражение кожи (“бабочка”), лимфаденопатия, ладонные и подошвенные капилляриты, синдром Рейно, лихорадочный синдром, фотосенсибилизация, трофические (алопеция, похудание), гематологические (анемия, лейкопения, склонность к тромбоцитопении) и иммунологические нарушения, АНФ(+).
Из анамнеза: больна СКВ в течение года. Госпитализирована в НИИ ревматологии впервые в апреле 1993 г.
При поступлении: Общий анализ крови: НВ-105 г/л, эритроциты – 3,71012/л, лейкоциты – 2,8109/л, тромбоциты – 151,7109/л, СОЭ=56 мм/ч.
Иммунологический анализ крови: комплемент – 33 ед/мл, криопреципитины +1, СРБ<1 мг/%, РФ – отр., анти-ДНК – 33 ед (норма до 12). АНФ-1/512 H+Sp, ЦИК – 245 едОП, lgG>22,0 мг/мл, lgA>5,0 мг/мл, lgM>3,0 мг/мл.
Общий анализ мочи: реакция кислая, уд.вес: 1015, белок – 0,5 г/л, эр-ты – 60-65 в п/зр., лей-ты – 4-5 в п/зр. Суточная протеинурия – 0,550 г/сут.
Индексы активности: SLEDAI – 1-33 балла, ECLAM – 10 баллов.
За время пребывания в стационаре проводилось следующее лечение: преднизолон per os – 40 мг/сут, пульс-терапия солю- медролом – 3000 мг и ЦФ – 1600 мг, курантил, триампур, анаприлин, кореберон, глюконат кальция, бемитил – 0,5 г/сут.
После лечения: НВ-122 г/л, эр-ты – 3,81012/л, лей-ты – 4,3109/л, СОЭ= 13 мм/ч.
Иммунологический анализ крови: комплемент – 34 ед/мл, криопреципитины – отр. , СРБ< 1 мг/%, РФ – отр., анти-ДНК – 15 ед (норма до 12). АНФ-отр., ЦИК-255 едОП, lgG=13,5 мг/мл, lgA=4,86 мг/мл, lgM=1,76 мг/мл.
Индексы активности: SLEDAI-1: 0 баллов, ECLAM: 1 балл.
На фоне проводимой терапии удалось купировать суставной и лихорадочный синдромы, лимфаденопатию, слабость, утомляемость; нормализовались лабораторные показатели, уменьшилась выраженность мочевого синдрома.
Амбулаторно больная продолжала прием преднизолона, в течение 2 месяцев получала ЦФ по 200 мг/нед., затем начала прием азатиоприна 100 мг/сут. Бемитил в дозе 0,5 г/сут в течение 5 дней в неделю принимала 2-х месячными курсами дважды после выписки из стационара.
До осени 1997 г. признаков обострения СКВ у больной не было. В настоящий момент принимает 5 мг/сут преднизолона, плаквенил 0,4 г/сут, поливитамины. Чувствует себя хорошо, работает.
Пример 3.
Больная P., 18 лет, находилась на лечении в Институте ревматологии РАМН в октябре 1996 г. с диагнозом: cистемная красная волчанка острого течения. Активность 3: полиартрит, синдром полимиозита, эритематозные высыпания на тыльной поверхности кистей, энантема, хейлит, ладонные капилляриты, лимфаденопатия, миокардит, лихорадочный синдром, адгезивный полисерозит, синдром Рейно, синдром полинейропатии, вовлечение ЦНС, гематологические нарушения, иммунологические нарушения, АНФ+.
Из анамнеза: больна СКВ в течение 6 мес.
При поступлении: Общий анализ крови: HB – 108 г/л, эритроциты – 3,51012/л, лейкоциты – 10,0109/л, СОЭ=46 мм/ч.
Иммунология: Ревматоидный фактор – 1/640, антинуклеарный фактор – 1/160, антитела к ДНК – 113 ед (норма до 30).
Индексы активности: SLEDAI-1: 27 баллов, ECLAM: 12 баллов.
После лечения:Общий анализ крови: HB – 120 г/л, СОЭ=25 мм/ч. Иммунология: Ревматоидный фактор: 1/160, антинуклеарный фактор: 1/80, антитела к ДНК: 6 ед (норма до 30). Индексы активности: SLEDAI-1: 0 баллов и ECLAM: 2 балла. Проводилась терапия: преднизолон 40 мг/сут, пульс-терапия солюмедролом: 3,0 г, трентал, глюконат кальция, бемитил в дозе 0,5 г/сут – 5 дней в нед. На фоне данного лечения за 2 мес удалось добиться значительного снижения клинико-лабораторных признаков активности СКВ, кроме того, снизить уровень антител к ДНК до нормальных значений. До осени 1997 г. признаков обострения заболевания нет, продолжает прием поддерживающей дозы преднизолона – 10 мг/сут. Чувствует себя практически здоровой, продолжает учебу. Список литературы Формула изобретения
РИСУНКИ
|
||||||||||||||||||||||||||
