Патент на изобретение №2296128
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ 1-ОКСА-2,8-ДИАЗАСПИРО[4.5]ДЕЦ-2-ЕНА, СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
(57) Реферат:
Изобретение относится к замещенному производному 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I)
в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, при этом R1 и R2 независимо друг от друга обозначают Н, С3-10циклоалкил, возможно замещенный O-алкиларилом, (С1-12алкил)арил, при этом по меньшей мере один из остатков R1 и R2 не обозначает Н, R3 обозначает Н, SO2R12 или COR13, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают C1-10алкил, моноциклическую 5-членную гетероциклическую группу, имеющую по меньшей мере один гетероатом, выбранный из атомов серы, которая может быть замещена галогеном, R14 обозначает OR20, где R20 обозначает Н, С1-10алкил. Изобретение также относится к способу получения замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I), который заключается в том, что (а) соединение формулы (II) подвергают в присутствии трет-бутилата калия в ТГФ взаимодействию с агентом метиленирования, предпочтительно с Ph3РСН3Br, с получением соединения формулы (III), (б) соединение формулы (III) подвергают в присутствии основания, предпочтительно гидрокарбоната натрия или гидроксида лития, предпочтительно в органическом растворителе, прежде всего метаноле, дихлорметане или ТГФ, взаимодействию с этилхлороксимидоацетатом формулы (IV) с образованием производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (V), (в) соединение формулы (V) либо непосредственно, либо после предварительного омыления присутствующей в соединении формулы (V) функциональной группы, которой является этиловый эфир карбоновой кислоты, и при необходимости после активирования образовавшейся в результате функциональной группы, которой является карбоновая кислота, подвергают взаимодействию с амином формулы HNR1R2, в которой R1 и R2 имеют указанные в одном из пп.1-8 значения, с получением производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (VI), (г) из соединения формулы (VI) удаляют защитную ВОС-группу с получением соединения формулы (I), в которой R3 обозначает Н, и (д) при необходимости соединение формулы (I), в которой R3 обозначает Н, превращают обработкой хлорангидридом кислоты формулы R12SO2Cl в соединение формулы (I), в которой R3 обозначает SO2R12, или превращают обработкой хлорангидридом карбоновой кислоты формулы R13COCl в соединение формулы (I), в которой R3 обозначает COR13. Кроме того, изобретение относится к лекарственному средству, обладающему анальгетическим действием, содержащему по меньшей мере одно замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) по п.1. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл.
Настоящее изобретение относится к замещенным производным 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена, а также к способу их получения, их применению для получения лекарственных средств и к содержащим эти соединения лекарственным средствам. Лечению хронических и нехронических болей в медицине придается большое значение. В настоящее время, однако, по-прежнему сохраняется настоятельная необходимость в разработке высокоэффективных методов целенаправленного, учитывающего индивидуальные особенности пациента терапевтического лечения хронических и нехронических болей, предполагающего помимо прочего успешное и удовлетворительное для пациента обезболивающее лечение. Актуальность этой проблемы находит подтверждение в многочисленных опубликованных в последнее время научных работах в области прикладной анальгетики и фундаментальных исследованиях по проблемам ноцицепции. Классические опиоиды, такие как морфин, высокоэффективны при терапии сильных болей, включая очень сильные боли. Однако их применение ограничено такими известными побочными действиями, как, например, угнетение дыхания, рвота, необходимость приема седативных средств, запоры и развитие толерантности. Помимо этого подобные опиоиды оказываются малоэффективными при невропатических или вновь появляющихся болях, от которых страдают главным образом онкологические больные. Опиоиды проявляют свое анальгетическое действие в результате связывания с находящимися на клеточной мембране рецепторами, которые относятся к семейству так называемых связанных с G-протеином рецепторов. Полученные сравнительно недавно сведения о биохимических и фармакологических свойствах и особенностях различных подтипов этих рецепторов позволяют предположить, что обладающие специфичностью в отношении рецепторов того или иного подтипа опиоиды обладают иным по сравнению, например, с морфином профилем действия/спектром побочных действий. Одновременно с этим результаты других фармакологических исследований с достаточно высокой степенью вероятности свидетельствуют о существовании нескольких подтипов этих опиоидных рецепторов ( Наряду с такими рецепторами существуют и другие рецепторы, а также ионные каналы, играющие важную роль в системе возникновения болевых ощущений и проведения болевых импульсов, например так называемый сайт связывания батрахотоксина (ВТХ) (сайт связывания 2) на натриевом канале или N-метил-D-аспартатный ионный канал (NMDA-ионный канал), через который осуществляется основное взаимодействие между синапсами за счет регулирования обмена ионами кальция между нейроцитом и его окружением. Одна из положенных в основу настоящего изобретения задач состояла в том, чтобы предложить обладающие анальгетическим действием соединения, которые были бы пригодны для обезболивающей терапии, а при определенных условиях в том числе и для лечения хронических и невропатических болей. Помимо этого такие вещества по возможности не должны обладать никакими или в крайнем случае могут обладать проявляющимися лишь в незначительной степени побочными действиями, которые обычно сопровождают применение опиоидов, таких как морфин, и в качестве примера которых можно назвать тошноту, рвоту, зависимость, угнетение дыхания или запоры. Указанная задача решается с помощью обладающих анальгетическим действием замещенных производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I)
необязательно в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде либо в виде их кислот или их оснований или же в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, при этом R1 и R2 независимо друг от друга обозначают Н, C1-18алкил, С3-10циклоалкил, (С1-12алкил)-С3-10циклоалкил, арил, (С1-12алкил)арил, гетероциклил, (С1-12алкил)гетероциклил или NH-С(=O)арил, при этом по меньшей мере один из остатков R1 и R2 не обозначает Н, или совместно обозначают -(CR4R5)m-(CR6R7)n-Y-(CR8R9)p-(CR10R11)q-, где каждый из m, n, p и q равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что m+n R3 обозначает Н, SO2R12 или COR13, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга обозначают Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил, (С1-6алкил)гетероциклил или C(=O)R14, Y обозначает CR15R16, NR17 или О, R12 и R13 независимо друг от друга обозначают С1-10алкил, С3-10циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-10циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил, (С1-6алкил)гетероциклил или NR18R19, R14 обозначает Н, C1-10алкил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил, (С1-6алкил)гетероциклил или OR20, R15 и R16 независимо друг от друга обозначают Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил, (С1-6алкил)гетероциклил или C(=O)R21, R17 обозначает Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил, (С1-6алкил)гетероциклил или C(=O)R22, R18 и R19 независимо друг от друга обозначают Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил или (С1-6алкил)гетероциклил, R20 обозначает Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил или (С1-6алкил)гетероциклил, R21 обозначает Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил, (С1-6алкил)гетероциклил или OR23, R22 обозначает Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил, (С1-6алкил)гетероциклил или OR24 и R23 и R24 независимо друг от друга обозначают Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил, (С1-6алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил или (С1-6алкил)гетероциклил. Описанные выше предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I) зарекомендовали себя как обладающие анальгетическим действием соединения. Эти соединения могут связываться с сайтом связывания ВТХ на натриевом канале, соответственно являются NMDA-антагонистами с анальгетическим действием. Под терминами “алкил”, “С1-18алкил”, “С1-12алкил”, “С1-10алкил”, “С1-8алкил”, “С1-6алкил”, “С1-4алкил”, “С1-3алкил”, соответственно “С1-2алкил” в контексте настоящего изобретения имеются в виду ациклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые могут иметь разветвленную или прямую цепь, а также могут быть незамещенными или однозамещенными либо многозамещенными идентичными или различными заместителями и которые содержат (как в случае С1-18алкила) от 1 до 18 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17 или 18), соответственно (как в случае С1-12алкила) от 1 до 12 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12), соответственно (как в случае С1-10алкила) от 1 до 10 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10), соответственно (как в случае С1-8алкила) от 1 до 8 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8), соответственно (как в случае С1-6алкила) от 1 до 6 (т.е. 1, 2, 3, 4, 5 или 6), соответственно (как в случае С1-4алкила) от 1 до 4 (т.е. 1, 2, 3 или 4), соответственно (как в случае С1-3алкила) от 1 до 3 (т.е. 1, 2 или 3), соответственно (как в случае С1-2алкила) 1 или 2 С-атома, т.е. С1-18-, С1-12-, С1-10-, С1-8-, С1-6-, С1-4-, С1-3-, соответственно С1-2-алканильные, С2-18-, С2-12-, С2-10-, С2-8-, С2-6-, С2-4-, С2-3-, соответственно С2-алкенильные и С2-18-, С2-12-, С2-10-, С2-8-, С2-6-, С2-4-, С2-3-, соответственно С2-алкинильные группы. При этом алкенильные группы имеют по меньшей мере одну двойную, а алкинильные группы – по меньшей мере одну тройную углерод-углеродную связь. Предпочтительно алкил выбран из группы, включающей метил, этил, н-пропил, 2-пропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил, н-децил, н-додецил, этенил (винил), этинил, пропенил (-СН2СН=СН2, -СН=СН-СН3, -С(=СН2)-СН3), пропинил (-СН2-С Термином “С3-10циклоалкил”, соответственно “С3-8циклоалкил” (соответственно “циклоалкил”) в контексте настоящего изобретения обозначаются циклические насыщенные или ненасыщенные углеводородные остатки, которые содержат 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10, соответственно 3, 4, 5, 6, 7 или 8 С-атомов, при этом каждый такой остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями и необязательно сконденсированным с бензольным ядром. Помимо этого подобные остатки могут представлять собой также би-, три- или полициклические кольцевые системы. В качестве примера циклоалкила можно назвать циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептанил и циклооктанил, а также адамантил и бицикло[3.1.1]гептан-3-ил. Под термином “арил” в контексте настоящего изобретения подразумевается остаток, который выбран из группы, включающей фенил, нафтил, фенантренил, антраценил и бифенил, и который может быть незамещенным или одно- либо многократно замещенным идентичными или различными заместителями. Предпочтительно арил представляет собой незамещенный или однозамещенный либо многократно замещенный идентичными или различными заместителями фенил, 1-нафтил или 2-нафтил. Термином “гетероциклил” обозначается моноциклический или полициклический органический остаток, в котором по меньшей мере один цикл содержит 1 гетероатом либо 2, 3, 4 или 5 идентичных или различных гетероатомов, выбранный/выбранных из группы, включающей N, О и S, и который является насыщенным либо ненасыщенным и незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными заместителями. Примерами гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения являются моноциклические пяти-, шести- или семичленные органические остатки с 1 гетероатомом либо с 2, 3, 4 или 5 идентичными или различными гетероатомами, который/которые представляют собой азот, кислород и/или серу, и их сконденсированные с бензольным ядром аналоги. Особую подгруппу гетероциклильных остатков образуют “гетероарильные” остатки, под которыми имеются в виду те гетероциклильные группы, в которых по меньшей мере один цикл, содержащий один или более гетероатомов, является гетероароматическим. Каждый такой гетероарильный остаток может быть незамещенным или однозамещенным либо многозамещенным идентичными или различными остатками. В качестве примера гетероциклильных остатков в контексте настоящего изобретения можно назвать пирролидинил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксанил, пиперидинил, пиперазинил и прежде всего морфолинил. Примерами гетероарильных остатков являются пирролил, фуранил, тиенил, пиразолил, имидазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, изоксазолил, тиено[2,3-d]пиримидинил, индолил и пиридинил, а также их сконденсированные с бензольным ядром аналоги. Каждый из таких остатков может быть представлен в незамещенном либо замещенном виде. Под терминами “(С1-12алкил)-С3-10циклоалкил”, “(С1-6алкил)-С3-10циклоалкил”, “(С1-4алкил)-С3-10циклоалкил”, “(С1-3алкил)-С3-10циклоалкил”, “(С1-12алкил)гетероциклил”, “(С1-6алкил)гетероциклил”, “(С1-4алкил)гетероциклил”, “(С1-3алкил)гетероциклил”, “(С1-12алкил)арил”, “(С1-6алкил)арил”, “(С1-4алкил)арил” и “(С1-3алкил)арил” в контексте настоящего изобретения имеются в виду группы, в которых циклоалкильный, гетероциклильный, соответственно арильный остаток через С1-12-, С1-6-, С1-4-, соответственно С1-3-алкильную группу связан с замещенным им соединением. В качестве особо предпочтительного примера “алкилциклоалкила” следует назвать циклопропилметильный остаток. В контексте настоящего изобретения под термином “замещенный”, используемым в отношении “алкила”, “алканила”, “алкенила”, “алкинила” и “циклоалкила”, подразумевается, если этот термин не определен иначе в каком-либо ином месте настоящего описания, соответственно в формуле изобретения, одно- или многократное замещение одного либо нескольких атомов водорода, например, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NH2, NH-алкилом, NH-арилом, NH-алкиларилом, NH-гетероциклилом, N(алкилом)2, N(алкиларилом)2, N-алкил-N-арилом, группой NO2, ОН, O-алкилом, S-алкилом, O-арилом, O-алкиларилом, O-алкил-O-алкилом, С(=O)С1-6алкилом, С(=O)арилом, С(=O)С1-6алкиларилом, С(=O)-гетероциклилом, группой CO2Н, СО2-алкилом, CO2-алкиларилом, группой C(=O)NH2, С(=O)NH-алкилом, С(=O)NHарилом, С(=O)NH-гетероциклилом, С(=O)N(алкилом)2, С(=O)N(алкиларилом)2, циклоалкилом, арилом или гетероциклилом, при этом под многозамещенными остатками подразумеваются остатки, которые многократно, например двух- или трехкратно, замещены либо по различным, либо по одинаковым атомам, например трехкратно замещены по одному и тому же С-атому, как в случае CF3 или -СН2CF3, или по различным положениям, как в случае -CH(OH)-СН=СН-CHCl2. При многократном замещении заместители могут быть идентичными или различными. Наиболее предпочтительным замещенным алкилом согласно изобретению является CF3. В контексте настоящего изобретения под понятием “замещенный”, используемым в отношении “арила”, “гетероциклила”, а также “гетероарила”, подразумевается одно- или многократное, например двух-, трех- или четырехкратное, замещение одного или нескольких атомов водорода кольцевой системы приемлемым заместителем. Если значения таких приемлемых заместителей “арила”, “гетероциклила” и “гетероарила” конкретно не указаны в каком-либо месте настоящего описания, соответственно в формуле изобретения, то к подобным заместителям относятся атом F, Cl, Br, I, группа -CN, NH2, NH-алкил, NH-арил, NH-алкиларил, NH-гетероциклил, N(алкил)2, N(алкиларил)2, группа NO2, SH, S-алкил, ОН, O-алкил, O-циклоалкил, O-арил, O-алкиларил, O-гетероциклил, группа СНО, С(=O)С1-6алкил, С(=O)арил, С(=O)-С1-6алкиларил, группа СО2Н, CO2-алкил, СО2-алкиларил, группа C(=O)NH2, С(=O)NH-алкил, С(=O)NHарил, С(=O)NH-гетероциклил, С(=O)N(алкил)2, группа SO2NH2, SO3H, CF3, CHF2, CH2F, OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, алкил, циклоалкил, арил и/или гетероциклил, при этом замещение может иметь место по одному или же при определенных условиях по различным атомам (причем заместитель при определенных условиях в свою очередь также может быть замещен). При многократном замещении заместители, кроме того, могут быть идентичными или различными. Наиболее предпочтительными заместителями “арила” и “гетероциклила” являются С1-6алкил, F, Cl, Br, I, CF3, O-алкил, OCF3, фенил, CN и/или NO2. Выражение “сконденсированный с бензольным ядром” в контексте настоящего изобретения означает, что с бензольным кольцом сконденсирован другой цикл. Под “фармацевтически приемлемыми солями”, соответственно “физиологически совместимыми солями” в контексте настоящего изобретения имеются в виду такие соли предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I), которые при их фармацевтическом применении являются физиологически совместимыми, прежде всего при введении в организм млекопитающего и/или человека, т.е. не приводят к каким-либо существенным (острым) нарушениям физиологических функций конкретного вида. Подобные фармацевтически приемлемые (физиологически совместимые) соли могут быть образованы, например, с неорганическими или органическими кислотами либо с основаниями, если предлагаемые в изобретении соединения являются кислотами, прежде всего карбоновыми кислотами. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I) являются соли, образованные с соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой, метансульфоновой кислотой, n-толуолсульфоновой кислотой, угольной кислотой, муравьиной кислотой, уксусной кислотой, щавелевой кислотой, янтарной кислотой, винной кислотой, миндальной кислотой, фумаровой кислотой, молочной кислотой, лимонной кислотой, глутаминовой кислотой или аспарагиновой кислотой. Если предлагаемые в изобретении соединения представляют собой кислоты, например карбоновые кислоты, то фармацевтически приемлемые соли можно также образовывать взаимодействием с основаниями, такими, например, как гидроксид натрия, гидрокарбонат натрия или карбонат натрия. Такими образованными с предлагаемыми в изобретении соединениями солями являются, в частности, гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, карбонаты, гидрокарбонаты, формиаты, ацетаты, оксалаты, сукцинаты, тартраты, фумараты, цитраты и глутаминаты, соответственно натриевые соли. Равным образом предпочтительны гидраты предлагаемых в изобретении соединений, которые можно получать, например, кристаллизацией из водного раствора. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) при наличии у них по меньшей мере одного асимметрического центра могут существовать в виде их рацематов, в виде чистых энантиомеров и/или (при наличии нескольких асимметрических центров) диастереомеров либо в виде смесей таких энантиомеров, соответственно диастереомеров, а именно в виде вещества как такового, а также в виде физиологически совместимых солей этих соединений. Соотношение между стереоизомерами в указанных смесях может быть любым. Предпочтительны те соединения общей структурной формулы (I), которые представлены в виде чистых энантиомеров. Предпочтительными среди предлагаемых в изобретении соединений общей формулы (I) являются соединения, которые отличаются тем, что R1 и R2 независимо друг от друга обозначают Н, С1-8алкил, С3-8циклоалкил, (С1-4алкил)-С3-8цилоалкил, арил, (С1-6алкил)арил, гетероциклил, (С1-4алкил)гетероциклил или NH-С(=O)арил, при этом по меньшей мере один из остатков R1 и R2 не обозначает Н, или совместно обозначают -(CR4R5)m-(CR6R7)n-Y-(CR8R9)p-(CR10R11)q-, где m равно 1, n равно 0 или 1, р равно 1 или 2, a q равно 1 или 2, или -СН2-СН2-С(-арил)=СН-СН2-, R3 обозначает SO2R12 или COR13, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга обозначают Н, С1-8алкил или C(=O)R14, Y обозначает CR15R16 или NR17, R12 обозначает С1-4алкил, (С1-4алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-4алкил)арил, гетероциклил или NR18R19, R13 обозначает С1-6алкил, С3-10циклоалкил, арил, (С1-4алкил)арил или гетероциклил, R14 обозначает OR20, R15 и R16 независимо друг от друга обозначают Н, арил или (С1-4алкил)арил, R17 обозначает Н, С3-8циклоалкил, арил, (С1-4алкил)арил, гетероциклил или C(=O)R22, R18 и R19 независимо друг от друга обозначают Н или С1-6алкил, R20 обозначает С1-6алкил, R22 обозначает арил, (С1-4алкил)арил, гетероциклил или OR24 и R24 обозначает С1-6алкил или (С1-4алкил)арил. Среди этой группы предпочтительных соединений формулы (I) особо предпочтительную подгруппу образуют соединения, в которых R1 обозначает С1-6алкил, С3-8циклоалкил, (С1-3алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-3алкил)арил, гетероциклил, (С1-3алкил)гетероциклил или NH-C(=O)арил, a R2 обозначает Н, С1-4алкил, (С1-3алкил)арил или (С1-3алкил)гетероциклил, при этом к наиболее предпочтительным относятся те соединения, в которых R1 обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, N-алкил-N-ариламином, N,N-диалкиламином, амидом, карбоксиалкилом, карбоксибензилом метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил или СН2-С(СН3)=СН2, прежде всего метил, этил, СН2-С(CH3)=СН2, СН(С(=O)ОСН2СН=СН2)-СН2С(=O)O-трет-бутил, 2-цианоэтил, СН2-СН2-NH-С(=O)СН3, 2-(N-этил-N-(3-метилфенил)амино)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 2-(С(=O)-NH-(
R2 обозначает Н, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN метил, этил или СН2-С(СН3)=СН2, прежде всего метил, этил, 2-цианоэтил, СН2-С(СН3)=СН2, или обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой бензил или фенетил, прежде всего бензил, 4-фторбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,5-диметоксибензил, фенетил, или обозначает СН2-фуранил, прежде всего СН2-фуран-2-ил, СН2-бензофуранил, прежде всего СН2-бензофуран-2-ил, СН2-пиридинил, прежде всего СН2-пиридин-3-ил, СН2-тетрагидрофуранил, прежде всего СН2-тетрагидрофуран-2-ил, СН2-СН2-пиридинил, прежде всего СН2-СН2-пиридин-2-ил. Еще одну группу предпочтительных предлагаемых в изобретении соединений формулы (I) образуют соединения, которые отличаются тем, что R1 и R2 совместно обозначают группу R6 обозначает Н или C1-4алкил, прежде всего метил, R10 обозначает Н, С(=O)O-метил, С(=O)O-этил, С(=O)O-н-пропил, С(=O)O-изопропил, С(=O)O-н-бутил, С(=O)O-трет-бутил, R15 обозначает Н или СН2-арил, R16 обозначает Н, R17 обозначает Н, C3-8циклоалкил, прежде всего циклогептил, арил, прежде всего незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой фенил или нафтил, или обозначает ((СН2)1-3-алкил)арил либо СН(СН3)арил, где арил представляет собой незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкоксигруппой фенил либо нафтил, или обозначает незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкоксигруппой пиридинил, пиразинил либо тиено[2,3-d]пиримидинил или обозначает C(=O)R22 и R22 обозначает фенил, замещенный алкоксигруппой фенил, O-метил, O-этил, O-н-пропил, O-изопропил, O-н-бутил, О-трет-бутил, O-бензил, незамещенный бензил, замещенный атомом F бензил, незамещенный пиразинил или замещенный алкилом пиразинил, при этом среди этих соединений особо предпочтительны соединения, в которых R6 обозначает Н или метил, R10 обозначает Н или С(=O)O-этил, R15 обозначает Н или бензил, R16 обозначает Н и R17 обозначает Н, циклогептил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-трифторметил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3-хлор-6-метилфенил, бензил, СН2-(4-трет-бутилфенил), СН2-( Предпочтительны далее те предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I), в которых R3 обозначает SO2R12, R12 обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, прежде всего н-пропил, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметил, фенил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO2, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппои, группой OCF3, СО2-метилом фенил, прежде всего 4-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-нитрофенил, 2-CO2-метилфенил, 2,5-дихлорфенил, 3-фтор-6-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил, бензил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO2, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF3, бензил, незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO2, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой фуранил либо тиенил, прежде всего тиен-2-ил, 5-хлортиен-2-ил, или группу NR18R19 и R18 и R19 независимо друг от друга обозначают Н, метил или этил. Предпочтительны также те предлагаемые в изобретении соединения общей формулы (I), в которых R3 обозначает COR13, R13 обозначает незамещенный либо замещенный O-метилом, O-этилом, группой O-(СН2)2-ОСН3, O-бензилом, O-фенилом с незамещенным либо замещенным атомом F, Cl, Br, I, группой -CN фенилом, O-С(=O)-метилом, O-С(=O)-этилом метил, этил, С(=O)O-метил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил или 3-метилбутил, прежде всего метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, СН2-O-СН2-СН2-ОСН3, СН(СН3)-O-фенил, СН2-СН2-С(=O)ОСН3, С(СН3)2-ОС(=O)СН3, СН2-O-бензил, СН2-O-(3-хлорфенил), СН2-СН2-СН2-O-фенил, СН(ОС(=O)метил)СН3, или обозначает циклопропил, 2-фенилциклопропил, 1-адамантил, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, фенилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO2, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF3, OCHF2, ОСН2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, СН2ОС(=O)фенилом, группой -N(СН3) фенил либо нафтил, прежде всего 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фенилфенил (4-бифенил), 4-этилфенил, 4-CF3-фенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 4-трет-бутил, 3-OCF3-фенил, 4-OCF3-фенил, 4-SCF3-фенил, 3-SCF2-фенил, 2-СН2-ОС(=O)фенил, 3-диметиламинофенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 4-CF3-3-фторфенил, 3-CF3-6-фторфенил, 4-бром-3-метилфенил, 2-хлор-4-нитрофенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2,3-дифтор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метил-6-фторфенил, 1-нафтил, 2-нафтил, или обозначает незамещенный либо замещенный (С1-2алкил)арил, прежде всего бензил, фенетил, СН(С2Н5)-фенил, СН(NH-SO2-(4-метилфенил))-СН2-фенил, СН=СН-фенил, СН=СН-(3-трифторфенил), или обозначает незамещенный либо замещенный алкилом фуранил, бензофуранил, незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF3, арилом, O-фенилом, хлором, S-метилом, S-этилом тиенил, пиридинил, пиразолил, бензодигидропиранил, изоксазолил, прежде всего 1,5-диметилфуран-3-ил, 2-метил-5-трет-бутилфуран-3-ил, 3-хлортиен-2-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметилпиразол-4-ил, 1-метил-3-трет-бутилпиразол-5-ил, группу К некоторым наиболее предпочтительным среди предлагаемых в изобретении соединений формулы (I) относятся следующие: метиловый эфир3-(1Н-индол-3-ил)-2-{[8-(4-трифторометоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, диэтиловый эфир{4-[(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]бензил}фосфоновой кислоты, (4-циклогептилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон, циклопентиламид 8-(2-хлор-4-нитробензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон, фенетиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (1-фенилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, N’-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]гидразид 4-диэтиламинобензойной кислоты, (2-пирролидин-1-илэтил)амид 8-(3-хлор-4-фторобензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, фенетиламид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-диметиламиноэтил)амид 8-бензолсульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(1Н-индол-3-ил)этил]метиламид 8-(4-трифторометоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-ацетиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензилфенетиламид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-диметиламиноэтил)амид 8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-феноксифенил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (1-n-толилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3-фторбензиламид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-фенил-1-{4-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, [1-(4-трифторметилбензил)пирролидин-3-ил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон, бензил(2-цианоэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперазин-1-ил)метанон, (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (3-метил-4-м-толилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, циклопентиламид 8-(2-хлорпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, (пиридин-3-илметил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-диметиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3-фтор-5-трифторметилбензиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензгидриламид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир [(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]уксусной кислоты, (2-цианоэтил)амид 8-(3-диметиламинобензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [1-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (1-n-толилэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-ацетил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2,5-дифторбензиламид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (1-нафталин-2-илметилпирролидин-3-ил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-этоксибензиламид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-этилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 1-аллиловый эфир и 4-трет-бутиловый эфир2-{[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}янтарной кислоты, нафталин-2-иламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-{[8-(2-фенилциклопропанкарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-{[8-(2,4-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2-диметиламиноэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-хлорфенил)этил]амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (5-метилфуран-2-илметил)амид 8-(4-метоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-хлорфенил)этил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-{[8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, 3,5-дихлорбензиламид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, диметиламид 3-(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметансульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3,4-диметоксибензиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]метанон, диметиламид 3-(4-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, [8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон, 3-фтор-4-трифторметилбензиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-[(8-бутирил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2-фенилциклопропил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(5-метилпиразин-2-карбонил)пиперазин-1-ил]метанон, 2,4-дифторбензиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(3-фторфенил)этил]амид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2,2-дифенилэтил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, диметиламид 3-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(3,5-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, изобутиламид 8-(пропан-1-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, фениламид 8-бутирил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклооктиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-[2-(2-метоксиэтокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(4-бром-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [3-(метилфениламино)пропил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир4-{[8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, [8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон, метилпиридин-3-илметиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, циклопропилметиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-[2-(3-хлорфенокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензилфенетиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензилфенетиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)пиридин-3-илметиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)-(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, метилпиридин-3-илметиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(пиридин-4-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этил(2-метилаллил)амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(2-фторфенил)этил]амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(3-фенилакрилоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(4-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(4-трифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (5-метилфуран-2-илметил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(3-фтор-4-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметансульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 8-(2,4-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир {[8-(3-хлортиофен-2-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}уксусной кислоты, метиловый эфир 4-оксо-4-{3-[(тиофен-2-илметил)карбамоил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил}масляной кислоты, бензиламид 8-(2-этилсульфанилпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(2-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, циклопропилметиламид 8-(4-трифторметоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(4-феноксибутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, циклопропилметиламид 8-(2-хлор-5-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-{[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(2-феноксипропионил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(3-метоксифенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(2-метилсульфанилпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопентиламид 8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (нафталин-1-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-фторфенил)этил]амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (пиридин-4-илметил)амид 8-(4-бром-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(4-метоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3-хлорбензиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон, (8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-трифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 2-(3-изобутилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфонил)бензойной кислоты, трет-бутиловый эфир 2-[(8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты, [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (3-имидазол-1-илпропил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиловый эфир 4-[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты, диметиламид 3-(4-циклогептилпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-метил-2-{[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пентановой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлор-2-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 2-{[8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}-4-метилпентановой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, бензиламид 8-(2-феноксипропионил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]метанон, (тиофен-2-илметил)амид 8-(2-хлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопентиламид 8-(2-феноксипиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир1-[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(2-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(2,3-дихлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-гексаноил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(2,3-дифтор-4-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2,5-диметоксибензил)фуран-2-илметиламид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3-метоксибензиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-[2-(3-хлорфенокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)-(2-пиридин-2-илэтил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, фениламид 8-(2,3-дихлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопентиламид 8-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-(3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, бензиламид 8-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(нафталинкарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 1-[8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(3-дифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, фениламид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-фенилциклопропил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-феноксибутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлор-4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-(5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]метанон, (пиридин-4-илметил)амид 8-(4-трифторметоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-(3-циклопентилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонил)бензиловый эфир бензойной кислоты, диметиламид 3-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, этиловый эфир {[8-(2-этоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}уксусной кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(нафталин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (3-фенилпропил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 1-[8-(4-трет-бутилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты, [2-(3-трифторметилфенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [1-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-2-{[8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-феноксиэтил)амид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(2-феноксипиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(нафталин-2-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(3-хлор-4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)амид 8-(2-фенилбутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-фторбензиламид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-бензилпиперазин-1-ил)-[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, бензиламид 8-(3-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-бензилпиперидин-1-ил)-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, бензиламид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [1-(4-нитрофенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-метил-2-{[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пентановой кислоты, [4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон, [2-(этил-м-толиламино)этил]амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(2,5-диметилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-циклогептилпиперазин-1-ил)-[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид R,R-8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, а также их гидрохлориды. Настоящее изобретение относится также к способу получения предлагаемых в нем производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I). Этот способ отличается тем, что (а) соединение формулы (II)
которое имеется в продаже или которое можно простым путем получить из пиперидин-4-она и агента введения ВОС-группы, подвергают в присутствии трет-бутилата калия в ТГФ взаимодействию с агентом метиленирования, предпочтительно с Ph3РСН3Br, с получением соединения формулы (III)
(б) это соединение формулы (III) подвергают в присутствии основания, предпочтительно гидрокарбоната натрия или гидроксида лития, предпочтительно в органическом растворителе, прежде всего метаноле, дихлорметане или ТГФ, взаимодействию с этилхлороксимидоацетатом формулы
с образованием производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (V)
(в) это соединение формулы (V) либо непосредственно, либо после предварительного омыления присутствующей в соединении формулы (V) функциональной группы, которой является этиловый эфир карбоновой кислоты, и при необходимости после активирования образовавшейся в результате функциональной группы, которой является карбоновая кислота, подвергают взаимодействию с амином формулы HNR1R2, в которой R1 и R2 имеют указанные выше значения, с получением производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (VI)
(г) из этого соединения формулы (VI) удаляют защитную ВОС-группу с получением соединения формулы (I), в которой R3 обозначает Н
(д) при необходимости соединение формулы (I), в которой R3 обозначает Н, превращают обработкой хлорангидридом кислоты формулы R12SO2Cl в соединение формулы (I), в которой R3 обозначает SO2R12, где R12 имеет указанные выше значения, или превращают обработкой хлорангидридом карбоновой кислоты формулы R13COCl в соединение формулы (I), в которой R3 обозначает COR13, где R13 имеет указанные выше значения. При этом реакцию по введению защитной ВОС-группы (BOC представляет собой трет-бутилоксикарбонил) перед стадией (а), а также реакцию по образованию экзо-метиленовой группы на стадии (а) и 1,3-диполярное циклоприсоединение на стадии (б) предлагаемого в изобретении способа проводят аналогично известным из литературы рекомендациям согласно WO 97/33887, с.78-82. Реакции на последующих стадиях (в), (г) и при необходимости (д), заключающиеся в образовании амида исходя из спироэфира формулы (V) его взаимодействием с первичным или вторичным амином (стадия (в)) (при необходимости после предшествующего отщепления этилового эфира и при необходимости после активирования свободной функциональной группы, которой является карбоновая кислота, например, дициклогексилкарбодиимидом (ДЦК), 1-гидроксибензотриазолом и триэтиламином, соответственно N-метилморфолином и реактивом Кастро (БОФ-реагентом), например, в ДМФ), в удалении защитной ВОС-группы из амида формулы (VI) (стадия (г)) и в проводимом при необходимости в последующем взаимодействии с хлорангидридами кислот или хлорангидридами сульфоновых кислот (стадия (д)), проводят в соответствии с широко известными специалистам методами, например в соответствии с методами, описанными в “Peptide Chemistry”, M.Bodansky, изд-во Springer-Verlag, 1993. Последовательность проводимых в соответствии с предлагаемым в изобретении способом стадий синтеза в обобщенном виде представлена на приведенной ниже реакционной схеме.
Используемые при осуществлении предлагаемого в изобретении способа соединения и реагенты можно получать, если они не являются коммерчески доступными продуктами, известными специалистам из уровня техники методами. Предлагаемые в изобретении производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена являются токсикологически безвредными и поэтому пригодны для применения в качестве фармацевтического действующего вещества в лекарственных средствах. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена указанной выше формулы (I) в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов. Предлагаемые в изобретении лекарственные средства могут быть представлены и использоваться в виде жидких лекарственных форм, например в виде растворов для инъекций, капель или микстур, а также в виде полутвердых лекарственных форм, например в виде гранулятов, таблеток, пилюль, бляшек, капсул, пластырей или аэрозолей, и наряду по меньшей мере с одним предлагаемым в изобретении производным 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I) в зависимости от галеновой формы при необходимости содержат также носители, наполнители, растворители, разбавители, красители и/или связующие. Выбор вспомогательных веществ, а также применяемое их количество зависят от того, предназначено ли лекарственное средство для орального, перорального, парентерального, внутривенного, внутрибрюшинного, интрадермального, внутримышечного, интраназального, трансбуккального, ректального или местного применения, например для нанесения на инфицированные участки кожи, слизистых оболочек или для введения в пораженные инфекцией глаза. Для перорального применения пригодны, в частности, композиции в виде таблеток, драже, капсул, гранулятов, капель, микстур и сиропов, а для парентерального, местного и ингаляционного применения пригодны растворы, суспензии, легко восстанавливаемые сухие композиции, а также спреи. Предлагаемые в изобретении производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена в депо-форме в растворенном виде или в заделанном в пластырь виде, необязательно с добавлением способствующих проникновению через кожу средств, пригодны также для чрескожного введения. Предназначенные для перорального или чрескожного введения лекарственные формы могут представлять собой ретард-формы, которые обеспечивают замедленное высвобождение предлагаемых в изобретении производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена. Назначаемое пациенту количество действующего вещества варьируется в зависимости от веса пациента, пути введения, показаний к применению и степени тяжести заболевания. Обычно по меньшей мере одно предлагаемое в изобретении производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I) вводят в организм в дозировке, составляющей от 2 до 500 мг/кг. Предлагаемые в изобретении производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена предпочтительно используются для обезболивающего лечения, прежде всего для лечения хронических и невропатических болей, но также при мигрени, в связи с чем еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I), в том числе в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего смесей его энантиомеров или диастереомеров либо единственного энантиомера или диастереомера, его оснований и/или солей, образованных с физиологически совместимыми кислотами, прежде всего гидрохлорида, для получения лекарственного средства, предназначенного для обезболивающего лечения, прежде всего для лечения невропатических и/или хронических болей, и/или для лечения и/или предупреждения мигрени. Применение предлагаемых в изобретении производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) показано также, как неожиданно было установлено, и при иных болезненных состояниях, прежде всего для лечения недержания мочи, зуда, субъективного ощущения шума в ушах и/или диареи. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I), в том числе в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего смесей его энантиомеров или диастереомеров либо единственного энантиомера или диастереомера, его оснований и/или солей, образованных с физиологически совместимыми кислотами, прежде всего гидрохлорида, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики недержания мочи, и/или зуда, и/или субъективного ощущения шума в ушах, и/или диареи. Аффинностью представленных в настоящем описании соединений в отношении сайта связывания ВТХ обусловлена возможность их терапевтического применения и в иных целях, в связи с чем предлагаемые в изобретении замещенные производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) в виде их рацематов, их чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде либо в виде их кислот или их оснований или же в виде их солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде их гидрохлоридов, или в виде их сольватов, прежде всего гидратов, могут использоваться для получения лекарственного средства, предназначенного для анестезии, прежде всего местной анестезии, и/или для лечения и/или профилактики аритмии сердца и/или рвоты и/или сердечно-сосудистых заболеваний и/или церебральной ишемии и/или алкогольной зависимости и/или наркотической зависимости и/или медикаментозной зависимости и/или воспалений и/или головокружения и/или в качестве ноотропного (нейротропного) средства и/или миорелаксанта. Помимо этого аффинностью предлагаемых в изобретении соединений к NMDA-рецептору обусловлена возможность их применения и в других целях, поскольку NMDA-антагонисты, как известно, обладают помимо прочего нейрозащитным действием и поэтому могут эффективно использоваться при обусловленных дегенерацией и повреждением нервной системы заболеваниях, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона и иные заболевания. Предлагаемые в изобретении NMDA-антагонисты показаны также для применения при других заболеваниях, которыми являются эпилепсия, глаукома, остеопороз, ототоксичность, проявляющаяся при злоупотреблении алкоголем и/или наркотиками абстиненция, инсульт, а также связанная с ним мозговая ишемия, инфаркт миокарда, отек головного мозга, гипоксия, аноксия, а также могут использоваться для анксиолиза и при анестезии. В соответствии с этим еще одним объектом настоящего изобретения является применение по меньшей мере одного предлагаемого в нем замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (I), в том числе в виде его рацематов, энантиомеров, диастереомеров, прежде всего смесей его энантиомеров или диастереомеров либо единственного энантиомера или диастереомера, его оснований и/или солей, образованных с физиологически совместимыми кислотами, прежде всего гидрохлорида, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения/профилактики эпилепсии, болезни Паркинсона, болезни Хантингтона, глаукомы, ототоксичности, проявлений абстиненции при злоупотреблении алкоголем и/или наркотиками, инсульта, мозговой ишемии, инфаркта миокарда, отека головного мозга, гипоксии, аноксии и/или для анксиолиза и/или анестезии. Предлагаемые в изобретении соединения формулы (I) эффективно связываются, кроме того, с Еще одним объектом изобретения является способ лечения млекопитающего или человека, нуждающегося в таком лечении на основании важных с медицинской точки зрения симптомов, заключающийся во введении пациенту терапевтически эффективной дозы предлагаемого в изобретении замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I), в том числе в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, или предлагаемого в изобретении лекарственного средства. Изобретение относится прежде всего к соответствующим способам лечения боли, прежде всего невропатической и/или хронической боли, и/или мигрени и/или недержания мочи и/или зуда и/или субъективного ощущения шума в ушах и/или диареи и/или аритмии сердца и/или рвоты и/или сердечно-сосудистых заболеваний и/или церебральной ишемии и/или алкогольной зависимости и/или наркотической зависимости и/или медикаментозной зависимости и/или воспалений и/или головокружения и/или воспалительных реакций и/или аллергических реакций и/или гастрита и/или язвы и/или депрессий и/или шоковых состояний и/или нарколепсии и/или эпилепсии и/или избыточного веса и/или астмы и/или глаукомы и/или гиперкинетического синдрома и/или аспонтанности и/или булимии и/или анорексии и/или каталепсии и/или для анксиолиза и/или для усиления вигильности и/или либидо и/или для профилактики биполярных расстройств и/или приливов в постменопаузальный период и/или бокового амиотрофического склероза (БАС) и/или рефлекторной симпатической дистрофии (РСД) и/или спастического паралича и/или синдрома усталых ног и/или приобретенного нистагма и/или множественного склероза и/или болезни Паркинсона и/или болезни Альцгеймера и/или болезни Хантингтона. Ниже настоящее изобретение более подробно проиллюстрировано на примерах, которые, однако, не ограничивают его объем. Примеры Используемые химикаты и растворители приобретали у таких предлагающих их к продаже производителей, как Acros, Геель; Avocado, Порт-оф-Хейшем; Aldrich, Дейзенгофен; Fluka, Зеельце; Lancaster, Мюльгейм; Maybridge, Тинтагел; Merck, Дармштадт; Sigma, Дейзенгофен; TCI, Япония, или же их синтезировали по известным из уровня техники методам. При анализе тонкослойной хроматографией (ТСХ) использовали готовые пластины для ТСХ высокого разрешения (ТСХВР) типа силикагель 60 F 254 фирмы Е.Merck, Дармштадт. Каждый образец анализировали с помощью MC(ESI) и/или ЯМР-спектроскопией. Для масс-спектрометрического анализа (MC(ESI)) использовали масс-спектрометр LCQ Classic фирмы Finnegan. Для 1Н-ЯМР-анализа предлагаемых в изобретении соединений использовали работающий на резонансной частоте 300 МГц ЯМР-спектрометр DPX Advance фирмы Bruker. Получение предлагаемых в изобретении замещенных производных 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена трет-Бутиловый эфир 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты К суспензии 5,34 г (15 ммолей) метилтрифенилфосфонийбромида в 50 мл диэтилового эфира при перемешивании и при 0°С (ледяная баня) добавляли 1,6 г (14 ммоля) трет-бутилата калия. После перемешивания в течение 15 мин к суспензии медленно добавляли раствор 2,00 г (10 ммоля) 1-Boc-4-пиперидона (Merck KGaA) в 15 мл диэтилового эфира. После этого суспензию перемешивали еще в течение 30 мин при 0°С. После добавления 60 мл 10%-ного водного раствора NH4Cl органическую фазу отделяли, сушили над сульфатом магния и в вакууме удаляли растворитель. После хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат в соотношении 5:1) получили 1,71 г (89%) трет-бутилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветной жидкости. 1H-ЯМР-спектр (d6-ДМСО/TMCвнешн): 8-трет-Бутиловый и 3-этиловый эфир 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты К смеси 0,50 г (2,6 ммоля) трет-бутилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты и 0,60 г (3,9 ммоля) этилового эфира 2-хлор-2-гидроксииминоуксусной кислоты в 10 мл дихлорметана при 0°С (ледяная баня) медленно добавляли 0,55 мл (3,9 ммоля) предварительно свежеперегнанного триэтиламина. Затем смесь перемешивали в течение 12 ч при КТ и после этого при 0°С добавляли еще 0,79 г (5,1 ммоля) этилового эфира 2-хлор-2-гидроксииминоуксусной кислоты и 0,72 мл (5,1 ммоля) триэтиламина и перемешивали в течение последующих 24 ч. После промывки 10%-ной водной лимонной кислотой и насыщенным водным NaCl и последующей сушки органической фазы (MgSO4) и удаления растворителя в вакууме получили желтое масло. В результате его колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/диэтиловый эфир в соотношении 4:1) получили 320 мг (39%) 8-трет-бутилового и 3-этилового эфира 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты в виде слегка окрашенного в желтый цвет масла. 1H-ЯМР-спектр (d6-ДМСО/ТМСвнешн): 8-трет-Бутиловый эфир 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты Смесь 320 мг (1 ммоля) трет-бутилового и 3-этилового эфира 4-метиленпиперидин-1-карбоновой кислоты в 2 мл МеОН и 70 мг (1,5 ммоля) моногидрата гидроксида лития в 1,3 мл Н2О перемешивали в течение 1,5 ч при КТ. После удаления смеси растворителей в вакууме остаток растворяли в воде и этилацетате и разделяли фазы, при этом значение рН водной фазы устанавливали на 4 с помощью лимонной кислоты. Органическую фазу сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. Таким путем получили 280 мг (98%) свободной кислоты в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР-спектр (d6-ДМСО/ТМСвнешн): Общая методика проведения взаимодействия между 8-трет-бутиловым эфиром 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты и первичными или вторичными аминами Смесь 1 эквивалента 8-трет-бутилового эфира 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты, 1 эквивалента соответствующего амина, 2,7 эквивалента N-метилморфолина и 1,8 эквивалента реактива Кастро (БОФ-реагента) в ДМФ перемешивали в течение 12 ч при КТ. После удаления ДМФ в вакууме остаток смешивали с Н2О и этилацетатом и разделяли фазы. Органическую фазу промывали H2O, 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором Na2СО3 и насыщенным раствором NaCl, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. После колоночной хроматографии (силикагель, диэтиловый эфир/гексан в соотношении 10:1) получали соответствующие продукты реакции сочетания. В некоторых случаях реакцию сочетания проводили с использованием ДЦК (1 эквивалент), 1-гидроксибензотриазола (1 эквивалент) и триэтиламина (1 эквивалент) в ДМФ при 0°С. После выдержки при 0°С в течение 1 ч реакционной смеси давали нагреться до КТ и перемешивали еще в течение 12 ч. После этого смесь фильтровали и фильтрат распределяли между водным насыщенным раствором NaHCO3 и диэтиловым эфиром. Органическую фазу промывали 10%-ной лимонной кислотой, насыщенным раствором NaHCO3 и насыщенным раствором NaCl, сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. После колоночной хроматографии (силикагель, диэтиловый эфир/гексан в соотношении 10:1) получали соответствующие продукты реакции сочетания. трет-Бутиловый эфир 3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты В соответствии с описанной выше общей методикой (с использованием реактива Кастро) из 340 мг (1,2 ммоля) 8-трет-бутилового эфира 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты и 130 мг (1,2 ммоля) бензиламина получили 250 мг (56%) трет-бутилового эфира 3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР-спектр (d6-ДМСО/ТМСвнешн): трет-Бутиловый эфир R,R-3-(2-бензилоксициклопентилкарбамоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты В соответствии с описанной выше общей методикой (с использованием ДЦК) из 800 мг (2,8 ммоля) 8-трет-бутилового эфира 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3,8-дикарбоновой кислоты и 540 мг (2,8 ммоля) R,R-2-бензилоксициклопентиламина получили 700 мг (55%) трет-бутилового эфира R,R-3-(2-бензилоксициклопентилкарбамоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. 1Н-ЯМР-спектр (d6-ДМСО/ТМСвнешн): Общая методика отщепления Вос-группы Соответствующий N-Boc-пиперидин смешивали при КТ с избытком 4-молярного раствора HCl в метаноле и перемешивали (контроль с помощью ТСХ). По завершении реакции раствор концентрировали до появления первых признаков его помутнения, после чего смешивали с диэтиловым эфиром и для завершения осаждения выдерживали в течение ночи при 4°С. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали, промывали небольшими порциями диэтилового эфира и сушили в вакууме. Гидрохлорид бензиламида 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты В соответствии с описанной выше методикой из 250 мг (0,7 ммоля) трет-бутилового эфира 3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты получили 130 мг (60%) гидрохлорида бензиламида 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР-спектр (d6-ДМСО/ТМСвнешн): Гидрохлорид (2-бензилоксициклопентил)амида R,R-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты В соответствии с описанной выше общей методикой из 700 мг (2,5 ммоля) трет-бутилового эфира R,R-3-(2-бензилоксициклопентилкарбамоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбоновой кислоты получили 490 мг (50%) гидрохлорида (2-бензилоксициклопентил)амида R,R-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты в виде бесцветного твердого вещества. 1H-ЯМР-спектр (d6-ДМСО/ТМСвнешн): Общая методика проведения взаимодействия между пиперидинами и галогенангидридами карбоновых или сульфоновых кислот К раствору соответствующего галогенангидрида кислоты (1,5 эквивалента), триэтиламина (2 эквивалента) и N,N-диметил-4-аминопиридина (ДМАП, каталитические количества) в дихлорметане при 0°С добавляли соответствующий пиперидин (1 эквивалент). Смеси давали нагреться до КТ и перемешивали в течение ночи. После гидролиза 10%-ным водным раствором NH4Cl органическую фазу сушили (MgSO4) и растворитель удаляли в вакууме. После колоночной хроматографии на силикагеле (смеси этилацетата с гексаном в различных соотношениях) получали целевые соединения. Бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (пример 219) В соответствии с описанной выше общей методикой 120 мг (0,42 ммоля) бензиламида 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (основание, выделенное с помощью водного NaOH) подвергали взаимодействию с 116 мг (0,63 ммоля) бензилоксиацетилхлорида с получением 60 мг (34%) бензиламида 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт представлял собой бесцветное масло, которое при длительном стоянии при комнатной температуре медленно кристаллизуется. 1Н-ЯМР-спектр (d6-ДМСО/ТМСвнешн): (2-Бензилоксициклопентил)амид R,R-8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (пример 220) По описанной выше методике 490 мг (1,24 ммоля) (2-бензилоксициклопентил)амида R,R-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (основание, выделенное с помощью водного NaOH) подвергали взаимодействию с 410 мг (1,86 ммоля) 5-хлортиофен-2-сульфонилхлорида с получением 480 мг (72%) (2-бензилоксициклопентил)амида 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты. Полученный продукт представлял собой бесцветное кристаллическое твердое вещество. 1H-ЯМР-спектр (d6-ДМСО/ТМСвнешн): Этим способом получают представленные в таблице 1 соединения, которые в другом варианте можно также получать путем параллельного синтеза в полуавтоматизированном режиме.
Фармакологические исследования Предлагаемые в изобретении замещенные производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена исследовали в следующих фармакологических экспериментах. Исследования по связыванию на натриевом канале Взаимодействие с сайтом связывания 2 (ингибирование связывания ВТХ) Сайт связывания 2 на натриевом канале представляет собой так называемый сайт связывания батрахотоксина (ВТХ). В качестве лиганда использовали Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 2.
Исследования по ингибированию обратного захвата норадреналина (НА) Для проведения этих исследований in vitro используют свежевыделенные из головного мозга крыс синаптосомы. В каждом случае используют так называемую Р2-фракцию, которую препарируют в соответствии с рекомендациями, описанными у Gray и Whittaker (E.G.Gray и V.P.Whittaker, J.Anat. 76, 1962, сс. 79-88). Для захвата НА эти везикулярные частицы выделяют из гипоталамуса головного мозга самцов крыс. Для транспортера НА определяли следующие показатели: захват НА:Km=0,32±0,11 мкМ (в каждом случае N=4, т.е. определяли средние значения ± среднеквадратичное отклонение по 4 независимым сериям опытов, которые проводили параллельно в трех повторностях). Подробное описание метода можно найти в соответствующей литературе (M.Ch.Frink, H.-H.Hennies, W.Englberger, M.Haurand и В.Wilffert, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1996, сс. 1029-1036). Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 3.
Исследования по ингибированию обратного захвата серотонина (5НТ) Для проведения этих исследований in vitro используют свежевыделенные из головного мозга крыс синаптосомы. В каждом случае используют так называемую Р2-фракцию, которую препарируют в соответствии с рекомендациями, описанными у Gray и Whittaker (E.G.Gray и V.P.Whittaker, J.Anat. 76, 1962, сс. 79-88). Для захвата 5НТ эти везикулярные частицы выделяют из гипоталамуса головного мозга самцов крыс. Подробное описание метода можно найти в соответствующей литературе (М.Ch.Frink, H.-H.Hennies, W.Englberger, M.Haurand и В.Wilffert, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1996, сс. 1029-1036). Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 4.
Опыт по определению взаимодействия с В данном случае связывание с рецептором определяют по вытеснению меченого лиганда. Опыт проводили в соответствии с рекомендациями, описанными у J.P. Devlin, “High throughput screening – the discovery of bioactive substances”, изд-во Marcel Dekker, New York, 1997, сс. 275-453. В опыте использовали имеющиеся в продаже мембраны, содержащие Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 5.
Связывание с рецептором (сайт связывания глицина на NMDA-рецепторном канале) Исследования по определению аффинности предлагаемых в изобретении соединений к сайту связыванию глицина на NMDA-рецепторном канале проводили на гомогенатах мембран клеток головного мозга (гомогенат коры и гиппокампа головного мозга самцов крыс линии Wistar) (B.M.Baron, B.W.Siegel, B.L.Harrison, R.S.Gross, C.Hawes и Р.Towers, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, т.279, 1996, с.62). С этой целью от свежепрепарированного головного мозга крыс отделяли кору головного мозга и гиппокамп, которые при охлаждении льдом гомогенизировали с помощью гомогенизатора Поттера (фирма Braun Melsungen, 10 ходов поршня при 500 об/мин) в трис-ацетатном буфере с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,4 (10 мл/г веса сырой ткани), дополненном сахарозой в концентрации 0,32 моля/л, а затем центрифугировали в течение 10 мин при 1000 g и 4°С. Образовавшуюся – первую – надосадочную жидкость собирали, а осадок вновь гомогенизировали при охлаждении льдом с помощью гомогенизатора Поттера (10 ходов поршня при 500 об/мин) в трис-ацетатном буфере с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,4 (5 мл/г исходного веса сырой ткани), дополненном сахарозой в концентрации 0,32 моля/л, и центрифугировали в течение 10 мин при 1000 g и 4°С. Образовавшуюся надосадочную жидкость объединяли с полученной при первом центрифугировании надосадочной жидкостью и центрифугировали в течение 20 мин при 17000 g и 4°С. Образовавшуюся после этого центрифугирования надосадочную жидкость отбрасывали, а содержащий мембраны осадок вносили в трис-ацетатный буфер с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 8,0 (20 мл/г исходного веса сырой ткани) и гомогенизировали за 10 ходов поршня при 500 об/мин. После этого гомогенат клеточных мембран инкубировали в течение 1 ч при 4°С, а затем центрифугировали в течение 30 мин при 50000 g и 4°С. Образовавшуюся в результате центрифугирования надосадочную жидкость отбрасывали, а содержащий клеточные мембраны осадок выдерживали в замороженном состоянии в течение 24 ч при -20°С в укупоренной парафиновой пленкой центрифужной пробирке. На следующий день содержащий клеточные мембраны осадок размораживали, вносили его в охлажденный льдом трис-ацетатный буфер с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,0 (10 мг/г исходного веса сырой ткани), дополненный 0,1% сапонина (масса/объем), гомогенизировали за 10 ходов поршня при 500 об/мин и затем центрифугировали в течение 20 мин при 50000 g и 4°С. Образовавшуюся надосадочную жидкость отбрасывали, а осадок порцией небольшого объема вносили в трис-ацетатный буфер с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,0 (примерно 2 мл/г исходного веса сырой ткани) и вновь гомогенизировали за 10 ходов поршня при 500 об/мин. Затем гомогенат клеточных мембран после определения содержания в нем протеина разбавляли трис-ацетатным буфером с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,0, доводя концентрацию протеина до 10 мг/мл, и до проведения опытов хранили в аликвотных количествах в замороженном состоянии. Для проведения опытов по связыванию с рецептором аликвотную пробу размораживали, разбавляли трис-ацетатным буфером с концентрацией 5 ммолей/л и с рН 7,0 в соотношении 1:10, после чего при охлаждении льдом гомогенизировали с помощью гомогенизатора Поттера (10 ходов поршня при 500 об/мин) и центрифугировали в течение 60 мин при 55000 g и 4°С. Образовавшуюся надосадочную жидкость декантировали, а содержащий клеточные мембраны осадок разбавляли охлажденным льдом трис-ацетатным буфером с концентрацией 50 ммолей/л и с рН 7,0, доводя концентрацию протеина до 1 мг/мл, после чего вновь гомогенизировали за 10 ходов поршня при 500 об/мин и перемешиванием магнитной мешалкой в ледяной бане поддерживали в суспендированном состоянии. Этот гомогенат клеточных мембран использовали в опытах по связыванию с рецептором. В опытах по связыванию в качестве буфера использовали трис-ацетатный буфер с концентрацией 50 ммолей/л и с рН 7,0, а в качестве радиоактивного лиганда использовали (3H)-MDL 105.519 в концентрации 1 нмоль/л (В.М.Baron и др., 1996). Количество неспецифически связанного лиганда определяли в присутствии глицина в концентрации 1 ммоль/л. К другим смесям добавляли предлагаемые в изобретении соединения в различных концентрациях и определяли вытеснение радиоактивного лиганда из его специфически связанного с сайтом связывания глицина на NMDA-рецепторном канале состояния. Смеси инкубировали в течение 120 мин при 4°С, а затем гомогенат клеточных мембран для определения количества связанного с ними радиоактивного лиганда собирали путем фильтрации через сткловолоконные фильтровальные маты (типа GF/B). Задержанную на сткловолоконных фильтрах радиоактивность измеряли после добавления сцинтиллятора с помощью счетчика Результаты анализа, полученные при исследовании предлагаемых в изобретении соединений в этих опытах, приведены ниже в таблице 6.
Фармацевтическая композиция предлагаемого в изобретении лекарственного средства 1 г гидрохлорида [1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил]амида 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты (соединение из примера 64) растворяли при комнатной температуре в 1 л воды для инъекций и затем добавлением хлорида натрия раствор переводили в изотонический.
Формула изобретения
1. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I)
в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободном виде или в виде его оснований, либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, при этом R1 и R2 независимо друг от друга обозначают Н, незамещенные или замещенные C1-18алкил, C3-10циклоалкил, (C1-12алкил)- C3-10циклоалкил, арил, (C1-12алкил)арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный (C1-12алкил)гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, при этом, по меньшей мере, один из остатков R1 и R2 отличен от Н, или совместно обозначают -(CR4R5)m-(CR6R7)n-Y-(CR8R9)p-(CR10R11)q-, где каждый из m, n, p и q равен 0, 1, 2, 3, 4 или 5, при условии, что m+n где R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 и R11 независимо друг от друга обозначают Н, Y обозначает CR15R16, NR17, где R15 и R16 обозначают Н, R17 обозначает C3-8циклоалкил, арил, (C1-6алкил)арил, R3 обозначает Н, SO2R12 или COR13, где R12 и R13 независимо друг от друга обозначают незамещенные или замещенные C1-10алкил, арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, или NR18R19, где R18 и R19 обозначают C1-10алкил. 2. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1, отличающееся тем, что R1 и R2 независимо друг от друга обозначают Н, C1-8алкил, C3-8циклоалкил, (C1-4алкил)- C3-8циклоалкил, арил, (C1-4алкил)арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный (C1-4алкил)гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, при этом, по меньшей мере, один из остатков R1 и R2 отличен от Н, или совместно обозначают (CR4R5)m-(CR6R7)n-Y-(CR8R9)p-(CR10R11)q-, где m равно 1, n равно 0 или 1, р равно 1 или 2 и q равно 1 или 2, R3 обозначает SO2R12 или COR13, Y обозначает CR15R16 или NR17, R12 обозначает C1-4алкил, арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, или NR18R19, R13 обозначает C1-6алкил, арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, R17 обозначает C3-8циклоалкил, арил, (C1-4алкил)арил, R18 иР19 обозначают C1-6алкил. 3. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1 или 2, отличающееся тем, что R1 обозначает C1-6алкил, C3-8циклоалкил, (C1-3алкил)-С3-8циклоалкил, арил, (С1-3алкил)арил, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный (С1-3алкил)гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота, а R2 обозначает Н, С1-4алкил, (С1-3алкил)арил или моноциклический или бициклический конденсированный 5- или 6-членный (С1-3алкил)гетероциклил, содержащий, по меньшей мере, один гетероатом, выбранный из атомов кислорода, серы и/или азота. 4. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.3, отличающееся тем, что R1 обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, N-алкил-N-ариламином, N,N-диалкиламином, амидом, карбоксиалкилом, карбоксибензилом метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, 3-метилбутил или CH2-С(СН3)=CH2, прежде всего метил, этил, CH2-С(СН3)=CH2, СН(С(=O)OCH2СН=CH2)-CH2С(=O)O-трет-бутил, 2-цианоэтил, СН2-CH2-NH-C(=O)CH3, 2-(N-этил-N-(3-метилфенил)амино)этил, 2-(N,N-диметиламино)этил, 2-(С(=O)-NH-(
R2 обозначает Н, незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN метил, этил или CH2-С(СН3)=CH2, прежде всего метил, этил, 2-цианоэтил, CH2-С(СН3)=CH2, или обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой, бензил или фенетил, прежде всего бензил, 4-фторбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,5-диметоксибензил, фенетил, или обозначает СН2-фуранил, прежде всего СН2-бензофуран-2-ил, СН2-пиридинил, прежде всего СН2-пиридин-3-ил, CH2-тетрагидрофуранил, прежде всего CH2-тетрагидрофуран-2-ил, СН2-СН2-пиридинил, прежде всего CH2-CH2-пиридин-2-ил. 5. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1 или 2, отличающееся тем, что R1 и R2 совместно обозначают группу
R6, R10, R15 и R16 обозначают Н, R17 обозначает С3-8циклоалкил, прежде всего циклогептил, арил, прежде всего незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, фенил или нафтил, или обозначает ((CH2)1-3-алкил)арил или СН(СН3)арил, где арил представляет собой незамещенный либо замещенный алкилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкоксигруппой фенил или нафтил. 6. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.5, отличающееся тем, что R6, R10, R15 и R16 обозначают Н, R17 обозначает циклогептил, фенил, 2-метилфенил, 3-метилфенил, 2,4-диметилфенил, 2-этилфенил, 3-трифторметил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 2-метоксифенил, 3,5-диметоксифенил, 3-хлор-6-метилфенил, бензил, CH2-(4-трет-бутилфенил), CH2-( 7. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1 или 2, отличающееся тем, что R3 обозначает SO2R12, R12 обозначает метил, этил, н-пропил, изопропил, прежде всего н-пропил, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметил, фенил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO2, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF3, СО2метилом фенил, прежде всего 4-метилфенил, 3-трифторметилфенил, 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-метоксифенил, 4-трифторметоксифенил, 4-нитрофенил, 2-СО2метилфенил, 2,5-дихлорфенил, 3-фтор-6-метилфенил, 3-бром-6-метоксифенил, 2-метил-5-нитрофенил, 2,4,6-триметилфенил, или обозначает бензил либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO2, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF3 бензил, незамещенный либо замещенный метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO2, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой фуранил или тиенил, прежде всего тиен-2-ил, 5-хлортиен-2-ил, или обозначает NR18R19 и R18 и R19 независимо друг от друга обозначают метил или этил. 8. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по п.1 или 2, отличающееся тем, что R3 обозначает COR13, а R13 обозначает незамещенный либо замещенный O-метилом, O-этилом, группой O-(CH2)2-ОСН3, O-бензилом, O-фенилом с незамещенным или замещенным атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, фенилом, O-С(=O)метилом, O-С(=O)этилом, метил, этил, н-пропил, изопропил, 2-метилпропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил или 3-метилбутил, прежде всего метил, этил, н-пропил, н-бутил, трет-бутил, н-пентил, CH2-O-CH2-CH2-ОСН3, СН(СН3)-O-фенил, CH2-О-(3-хлорфенил), CH2-СН2-CH2-O-фенил, или незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, фенилом, метилом, этилом, н-пропилом, изопропилом, н-бутилом, трет-бутилом, группой CF3, атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, NO2, метоксигруппой, этоксигруппой, н-пропоксигруппой, изопропоксигруппой, н-бутоксигруппой, трет-бутоксигруппой, группой OCF3, OCHF2, OCH2F, SCF3, SCHF2, SCH2F, SCH3, CH2OC(=O)фенилом, группой -N(CH3) фенил либо нафтил, прежде всего 4-фторфенил, 2-хлорфенил, 3-хлорфенил, 4-бромфенил, 4-фенилфенил (4-бифенил), 4-этилфенил, 4-CF3-фенил, 4-метоксифенил, 2-этоксифенил, 4-трет-бутил, 3-OCF3-фенил, 4-OCF3-фенил, 4-SCF3-фенил, 3-SCF2-фенил, 2-CH2-ОС(=O)фенил, 3-диметиламинофенил, 2,3-дихлорфенил, 2,4-дифторфенил, 3-хлор-4-фторфенил, 3-хлор-2-фторфенил, 4-CF3-3-фторфенил, 3-CF3-6-фторфенил, 4-бром-3-метилфенил, 2-хлор-4-нитрофенил, 2,3,4,5,6-пентафторфенил, 2,6-дифтор-3-метилфенил, 2,3-дифтор-4-метилфенил, 2-хлор-5-метил-6-фторфенил, 1-нафтил, 2-нафтил, или обозначает фуранил, бензофуранил, тиенил, пиридинил, пиразолил, бензодигидропиранил, изоксазолил, прежде всего 1,5-диметилфуран-3-ил, 2-метил-5-трет-бутилфуран-3-ил, 3-хлортиен-2-ил, 1-(4-хлорфенил)-5-трифторметилпиразол-4-ил, 1-метил-3-трет-бутилпиразол-5-ил, группу
9. Замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена по 1, отличающееся тем, что оно выбрано из группы, включающей метиловый эфир3-(1Н-индол-3-ил)-2-{[8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, диэтиловый эфир {4-[(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]бензил}фосфоновой кислоты, (4-циклогептилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-фенилпиперазин-1-ил)метанон, циклопентиламид 8-(2-хлор-4-нитробензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон, фенетиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (1-фенилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, N’-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]гидразид 4-диэтиламинобензойной кислоты, (2-пирролидин-1-илэтил)амид 8-(3-хлор-4-фторо-бензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, фенетиламид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-диметиламиноэтил)амид 8-бензолсульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [3-(2-метилпиперидин-1-ил)пропил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(1Н-индол-3-ил)этил]метиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-ацетиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензилфенетиламид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-диметиламиноэтил)амид 8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-феноксифенил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (1-n-толилэтил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3-фторбензиламид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-фенил-1-{4-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, [1-(4-трифторметилбензил)пирролидин-3-ил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон, бензил(2-цианоэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-(4-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперазин-1-ил)метанон, (бензо[1,3]диоксол-5-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (3-метил-4-м-толилпиперазин-1-ил)-[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [4-(1-фенилэтил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [4-(2,4-диметилфенил)пиперазин-1-ил]-[8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, циклопентиламид 8-(2-хлорпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-ил)-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, (пиридин-3-илметил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-диметиламиноэтил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3-фтор-5-трифторметилбензиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензгидриламид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)амид 8-[3-фенил-2-(толуол-4-сульфониламино)пропионил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир [(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]уксусной кислоты, (2-цианоэтил)амид 8-(3-диметиламинобензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [1-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (1-n-толилэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [4-(4-хлорфенил)пиперазин-1-ил]-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-ацетил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2,5-дифторбензиламид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (1-нафталин-2-илметилпирролидин-3-ил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-этоксибензиламид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-этилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 1-аллиловый эфир и 4-трет-бутиловый эфир 2-{[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}янтарной кислоты, нафталин-2-иламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-{[8-(2-фенилциклопропанкарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-{[8-(2,4-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2-диметиламиноэтил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-хлорфенил)этил]амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (5-метилфуран-2-илметил)амид 8-(4-метоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-хлорфенил)этил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(1-метилпирролидин-2-ил)этил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-{[8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, 3,5-дихлорбензиламид8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [1-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил]амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, диметиламид 3-(4-нафталин-2-илметилпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметансульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3,4-диметоксибензиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]метанон, диметиламид 3-(4-тиено[2,3-d]пиримидин-4-илпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, [8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(3,5-диметоксифенил)пиперазин-1-ил]метанон, 3-фтор-4-трифторметилбензиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-[(8-бутирил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]пиперидин-1-карбоновой кислоты, (2-фенилциклопропил)амид 8-(толуол-4-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(5-метилпиразин-2-карбонил)пиперазин-1-ил]метанон, 2,4-дифторбензиламид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(3-фторфенил)этил]амид 8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2,2-дифенилэтил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, диметиламид 3-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(3,5-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, изобутиламид 8-(пропан-1-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этил]амид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, фениламид 8-бутирил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклооктиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-[2-(2-метоксиэтокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(4-бром-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [3-(метилфениламино)пропил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-{[8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, [8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(4-фторфенил)пиперазин-1-ил]метанон, метилпиридин-3-илметиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-(3,4-дифторфенил)-1-{4-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-ил}этанон, циклопропилметиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(2-метил-5-нитробензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-[2-(3-хлорфенокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензилфенетиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензилфенетиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)пиридин-3-илметиламид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)-(тетрагидрофуран-2-илметил)амид 8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, метилпиридин-3-илметиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(пиридин-4-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этил(2-метилаллил)амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(2-фторфенил)этил]амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(3-фенилакрилоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(4-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(4-трифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (5-метилфуран-2-илметил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(3-фтор-4-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-(7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметансульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тетрагидрофуран-2-илметил)амид 8-(2,4-дифторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир{[8-(3-хлортиофен-2-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}уксусной кислоты, метиловый эфир 4-оксо-4-{3-[(тиофен-2-илметил)карбамоил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил}масляной кислоты, бензиламид 8-(2-этилсульфанилпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(2-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, циклопропилметиламид 8-(4-трифторметоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(4-феноксибутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(4-трифторметилпиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]метанон, циклопропилметиламид 8-(2-хлор-5-трифторметилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 4-{[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пиперидин-1-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(2-феноксипропионил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(3-метоксифенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(2-метилсульфанилпиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопентиламид 8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (нафталин-1-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-фторфенил)этил]амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (пиридин-4-илметил)амид 8-(4-бром-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(4-метоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3-хлорбензиламид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-(4-о-толилпиперазин-1-ил)метанон, (8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)-(4-пиридин-2-илпиперазин-1-ил)метанон, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-трифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 2-(3-изобутилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфонил)бензойной кислоты, трет-бутиловый эфир 2-[(8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил)амино]-3-фенилпропионовой кислоты, [1-(2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-5-ил)этил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (3-имидазол-1-илпропил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиловый эфир 4-[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперазин-1-карбоновой кислоты, диметиламид 3-(4-циклогептилпиперазин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-метил-2-{[8-(тиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пентановой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлор-2-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 2-{[8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}-4-метилпентановой кислоты, этиловый эфир 3-{[8-(6-хлор-2-фтор-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, бензиламид 8-(2-феноксипропионил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(5-фтор-2-метилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(2-метоксифенил)пиперидин-1-ил]метанон, (тиофен-2-илметил)амид 8-(2-хлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопентиламид 8-(2-феноксипиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир1-[8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(2-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(2,3-дихлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-гексаноил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(2,3-дифтор-4-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2,5-диметоксибензил)-фуран-2-илметиламид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 3-метоксибензиламид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(3,4-дихлорфенил)этил]амид 8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-[2-(3-хлорфенокси)ацетил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)-(2-пиридин-2-илэтил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [2-(4-хлорфенил)-1-метилэтил]амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(2,6-дифтор-3-метилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, фениламид 8-(2,3-дихлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопентиламид 8-(5-бром-2-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-(3-бензилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-ил)-1,1-диметил-2-оксоэтиловый эфир уксусной кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]-[8-(4-трифторметоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, бензиламид 8-[3-(2-хлор-6-фторфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, изобутиламид 8-(нафталинкарбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 1-[8-(5-трет-бутил-2-метилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(3-дифторметилсульфанилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, фениламид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-фенилциклопропил)амид 8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(4-феноксибутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлор-4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-этилсульфанилэтил)амид 8-(5-трет-бутил-2-метил-2Н-пиразол-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]-[4-(3-фенилпропил)пиперазин-1-ил]метанон, (пиридин-4-илметил)амид 8-(4-трифторметоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-(3-циклопентилкарбамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-карбонил)бензиловый эфир бензойной кислоты, диметиламид 3-[4-(4-трет-бутилбензил)пиперазин-1-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-8-сульфоновой кислоты, этиловый эфир{[8-(2-этоксибензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}уксусной кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(нафталин-1-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (3-фенилпропил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)амид 8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, этиловый эфир 1-[8-(4-трет-бутилбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]пиперидин-2-карбоновой кислоты, [2-(3-трифторметилфенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-[3-(2,6-дихлорфенил)-5-метилизоксазол-4-карбонил]-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [1-(нафталин-2-илкарбамоил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, метиловый эфир 3-(4-хлорфенил)-2-{[8-(4-метоксибензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пропионовой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-феноксиэтил)амид 8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(2-феноксипиридин-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, циклопропилметиламид 8-(нафталин-2-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(3-хлор-4-фторбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-цианоэтил)амид 8-(2-фенилбутирил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, 2-фторбензиламид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (тиофен-2-илметил)амид 8-(3-хлорбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-бензилпиперазин-1-ил)-[8-(2,5-дихлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, бензиламид 8-(3-хлорбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-бензилпиперидин-1-ил)-[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, бензиламид 8-(4-бромбензоил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, [1-(4-нитрофенил)этил]амид 8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, трет-бутиловый эфир 4-метил-2-{[8-(3-трифторметилбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбонил]амино}пентановой кислоты, [4-(4-фторфенил)-3,6-дигидро-2Н-пиридин-1-ил]-(8-фенилметансульфонил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил)метанон, [2-(этил-м-толиламино)этил]амид 8-диметилсульфамоил-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, бензиламид 8-(2,5-диметилфуран-3-карбонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (4-циклогептилпиперазин-1-ил)-[8-(4-фторбензолсульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-ил]метанон, бензиламид 8-(2-бензилоксиацетил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, (2-бензилоксициклопентил)амид R,R-8-(5-хлортиофен-2-сульфонил)-1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ен-3-карбоновой кислоты, а также их гидрохлориды. 10. Способ получения замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I)
в которой R1, R2 и R3 имеют указанные в одном из пп.1-8 значения, отличающийся тем, что (а) соединение формулы (II)
подвергают в присутствии трет-бутилата калия в ТГФ взаимодействию с агентом метиленирования, предпочтительно с Ph3РСН3Br, с получением соединения формулы (III)
(б) соединение формулы (III) подвергают в присутствии основания, предпочтительно гидрокарбоната натрия или гидроксида лития, предпочтительно в органическом растворителе, прежде всего метаноле, дихлорметане или ТГФ, взаимодействию с этилхлороксимидоацетатом формулы (IV)
с образованием производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (V)
(в) соединение формулы (V) либо непосредственно, либо после предварительного омыления присутствующей в соединении формулы (V) функциональной группы, которой является этиловый эфир карбоновой кислоты, и при необходимости после активирования образовавшейся в результате функциональной группы, которой является карбоновая кислота, подвергают взаимодействию с амином формулы HNR1R2, в которой R1 и R2 имеют указанные в одном из пп.1-8 значения, с получением производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена формулы (VI)
(г) из соединения формулы (VI) удаляют защитную ВОС-группу с получением соединения формулы (I), в которой R3 обозначает Н
(д) при необходимости соединение формулы (I), в которой R3 обозначает Н, превращают обработкой хлорангидридом кислоты формулы R12SO2Cl в соединение формулы (I), в которой R3 обозначает SO2R12, где R12 имеет указанные в одном из пп.1-8 значения, или превращают обработкой хлорангидридом карбоновой кислоты формулы R13COCl в соединение формулы (I), в которой R3 обозначает COR13, где R13 имеет указанные в одном из пп.1-8 значения. 11. Лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием, содержащее по меньшей мере одно замещенное производное 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) по п.1 в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в свободном виде или в виде его оснований, либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1, 
1, 
1 и 
1 и р+q
СН, -С
-нафтил)этил, 1,2-(ди(С(=O)O-трет-бутил)этил, 3-(N-метил-N-фениламино)пропил, 1-(С(=O)O-бензил)-3-метилбутил, 1-(С(=O)O-бутил)-3-метилбутил, СН2CO2этил, СН2-СН2CO2этил, СН2-СН2-О-фенил, СН2-СН2-S-СН2-СН3, или обозначает незамещенный либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, алкилом, арилом, карбоксиалкилом, карбоксибензилом, O-алкилом, O-бензилом циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[3.1.1]гептан-3-ил, прежде всего 2-фенилциклопропил, 2-(O-бензил)циклопентил, 2-(карбоксиэтил)циклогексил, 7,7-диметил-2-метилбицикло[3.1.1]гептан-3-ил, циклопропилметил, 7,7-диметил-2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-илметил, или обозначает незамещенный либо замещенный феноксигруппой, -СН2-Р(=O)(О-этилом)2фенил, 1-нафтил или 2-нафтил, или обозначает СН2-арил, СН2-СН2-арил, СН2-СН2-СН2-арил, СН2-СН2-СН2-СН2-арил, СН(СН3)-арил, СН(СН3)-СН2-арил, СН2-СН-(арил)2, СН(CO2-алкил)-СН2-арил, СН2-СН2-СН-(арил)2, где арил представляет собой незамещенный фенил, 1-нафтил или 2-нафтил либо замещенный атомом F, Cl, Br, I, группой -CN, -NO2, алкилом, группой CF3, алкоксигруппой, алкилендиоксигруппой фенил, прежде всего бензил, -СН2-нафт-1-ил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 3-хлорбензил, 3-метоксибензил, 2-этоксибензил, 2,4-дифторбензил, 3,5-дихлорбензил, 3-фтор-5-трифторметилбензил, 3-фтор-4-трифторметилбензил, 2-хлор-6-фторбензил, 2,5-диметоксибензил, 2-хлор-6-метилбензил, 3,4-диметоксибензил, 3,4-диоксиметиленбензил, СН(СН3)-фенил, СН(СН3)-(4-СН3-фенил), СН(СН3)-(4-нитрофенил), СН(СН3)-(2,3-диоксиэтиленфенил), СН2-СН2-фенил, СН2-СН2-(2-фторфенил), СН2-СН2-(3-фторфенил), СН2-СН2-(4-фторфенил), СН2-СН2-(4-хлорфенил), СН2-СН2-(3,4-дихлорфенил), СН2-СН2-(3-метоксифенил), СН2-СН2-(2,5-диметоксифенил), CH(СО2-трет-бутил)-CH2-фенил, СН(CO2-метил)-СН2-(4-хлорфенил), СН2-СН(фенил)2, СН(СН3)-СН2-(4-хлорфенил), СН2-СН2-СН(фенил)2, СН2-СН2-СН2-фенил, или обозначает незамещенный либо замещенный арилом, алкиларилом или карбоксиэтилом пирролидин или пиперидин, прежде всего пирролидин-3-ил, N-(4-трифторбензил)пирролидин-3-ил, N-(3-метоксибензил)пирролидин-3-ил, N-(СН2-(
, СН2-тиен-2-ил, СН2-пиридин-3-ил, СН2-пиридин-4-ил, СН2-СН2-пиридин-2-ил, СН2-СН2-(1Н-индол-3-ил), СН2-СН2-пирролидин-1-ил, СН2-(N-2,6-дихлорбензилпирролидин-3-ил), CH2-CH2-(N-метилпирролидин-2-ил), -(СН2)3-имидазол-1-ил, СН2-(тетрагидрофуран-2-ил), группу
, СН(CO2метил)-СН2-(1Н-индол-3-ил) или NH-С(=O)-(4-диэтиламинофенил), а
или 
где арил представляет собой фенил или замещенный атомом F, Cl, Br, I фенил, прежде всего 4-фторфенил,
пиридин-4-ил, 2-метилтиопиридин-3-ил, 2-этилтиопиридин-3-ил, 2-феноксипиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 5-метил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил, 5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-ил.
2А-рецептором, соответственно зарекомендовали себя как эффективные ингибиторы захвата НА/захвата 5НТ. В соответствии с этим еще одним объектом изобретения является применение замещенного производного 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена общей формулы (I) в виде его рацематов, его чистых стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, либо в виде смесей стереоизомеров, прежде всего энантиомеров или диастереомеров, в любом их соотношении в смеси, в представленном виде или в виде его кислот или его оснований либо в виде его солей, прежде всего физиологически совместимых солей, наиболее предпочтительно в виде его гидрохлоридов, или в виде его сольватов, прежде всего гидратов, для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения и/или профилактики воспалительных и/или аллергических реакций и/или гастрита и/или язвы и/или депрессий и/или шоковых состояний и/или нарколепсии и/или эпилепсии и/или избыточного веса и/или астмы и/или глаукомы и/или гиперкинетического синдрома, аспонтанности и/или булимии и/или анорексии и/или каталепсии и/или для анксиолиза и/или для усиления вигильности и/или либидо, для лечения и/или профилактики биполярных расстройств и/или приливов в постменопаузальный период и/или бокового амиотрофического склероза (БАС) и/или рефлекторной симпатической дистрофии (РСД) и/или спастического паралича и/или синдрома усталых ног и/или приобретенного нистагма и/или множественного склероза и/или болезни Паркинсона и/или болезни Альцгеймера и/или болезни Хантингтона.
, CH2-тиен-2-ил, CH2-пиридин-3-ил, CH2-пиридин-4-ил, CH2-CH2-пиридин-2-ил, CH2-CH2-(1Н-индол-3-ил), CH2-CH2-пирролидин-1-ил, CH2-(N-2,6-дихлорбензилпирролидин-3-ил), CH2-CH2-(N-метилпирролидин-2-ил), -(CH2)3-имидазол-1-ил, CH2-тетрагидрофуран-2-ил), группу
, СН(CO2метил)-CH2-(1Н-индол-3-ил) или NH-С(=O)-(4-диэтиламинофенил), а
или 
пиридин-4-ил, 2-метилтиопиридин-3-ил, 2-этилтиопиридин-3-ил, 2-феноксипиридин-3-ил, 2-хлорпиридин-3-ил, 5-метил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил, 5-метил-3-(2-хлор-6-фторфенил)изоксазол-4-ил.
