Патент на изобретение №2295958
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ СОСТАВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГРИБКОВЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к области фармацевтики и касается нового фармацевтического состава в виде мази для лечения грибковых заболеваний. Изобретение заключается в том, что предложенный состав содержит в качестве действующего вещества 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион. Мазь содержит липофильную основу – парафин нефтяной твердый, стеариновую кислоту, масло вазелиновое и воск эмульсионный, целевую добавку – кислоту бензойную. Получают фармацевтический состав сплавлением твердых компонентов основы с последующим добавлением концентрата 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона в вазелиновом масле. Изобретение обеспечивает получение фармацевтического состава, обладающего высокой химиотерапевтической эффективностью и хорошей переносимостью, низкой токсичностью, что позволяет применять его при лечении дерматомикозов различной локализации. 2 н. п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области медицины и касается нового фармацевтического состава в виде мази, обладающего противогрибковой активностью, и способа его получения. Известны различные препараты, применяемые в качестве противогрибковых средств. В частности, одно из первых мест по широте спектра и терапевтической эффективности занимают синтетические препараты на основе гетероциклических соединений, такие как клотримазол, кетоконазол, миконазол, флуконазол (М.Д.Машковский. Лекарственные средства. изд.15, Москва: Новая волна, 2005 г.). На их основе разработаны различные фармацевтические композиции: мази, кремы, гели и т.д., состав которых подбирается с учетом специфических свойств действующих веществ, особенностей их фармакологического действия и широты спектра действия. Для изготовления подобных фармацевтических составов применяют, как правило, липофильно-гидрофильные основы, обеспечивающие требуемое высвобождение действующего вещества и необходимые консистентные свойства, с добавлением в состав композиций целевых добавок. Так в патента ФРГ №3243544 (1984 г.) предложен состав с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе, содержащий, %:
В патенте РФ №2120305 (1998 г.) описан фармацевтический состав (прототип), содержащий следующие компоненты, %:
Недостатком указанных составов является то, что используемые в них действующие вещества вызывают возникновение аллергических реакций и имеют ряд побочных действий, ограничивающих их использование. Кроме того, имеющиеся в настоящее время противогрибковые препараты при местном применении не всегда эффективны в связи с появляющейся устойчивостью к ним грибов (И.Б.Шилова и соавт. Современные лекарственные средства для лечения дерматомикозов. Хим.-фарм. журнал, т.38, №4, 2004 г.). Задача изобретения – создание мази для лечения грибковых заболеваний, обладающей высокой эффективностью и низкой токсичностью, позволяющей расширить арсенал лекарственных средств для лечения грибковых инфекций. Задача решается тем, что мазь на липофильной основе содержит в качестве активного вещества 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион, а также целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Используемый в качестве действующего вещества в заявляемой композиции 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион известен как химическое соединение, обладающее противомикробной активностью (Авторское свидетельство СССР №1417436, опубл.1996 г.), однако до сих пор не было создано лекарственного препарата на его основе, пригодного для применения в медицинской практике. Физико-химические свойства данного соединения делали невозможным использование при изготовлении мази обычно применяемой гидрофильной основы, что потребовало специального подбора компонентов липофильной основы. Предлагаемый новый фармацевтический состав в качестве липофильной части основы мази содержит парафин нефтяной твердый, кислоту стеариновую, масло вазелиновое. В состав фармацевтической композиции введена кислота бензойная, обладающая транскутанным и консервирующим действием. Введенный в состав фармацевтической композиции воск эмульсионный ранее в состав противогрибковых мазей не вводился. Воск эмульсионный благодаря наличию фосфорных группировок в молекулах жирных спиртов, входящих в его состав, делает его близким по строению к лицетину и кефалину, входящим в состав кожного жира. Благодаря этому воск эмульсионный оказывает эффективное смягчающее действие на кожу. Парафин нефтяной твердый обладает структурообразующими свойствами. Кислота стеариновая обеспечивает регуляцию водного баланса клеток. Масло вазелиновое устойчиво в химическом отношении и служит для создания на поверхности жировой пленки. Как показали исследования, предлагаемый состав липофильной основы и предлагаемое соотношение компонентов являются оптимальными и позволяют обеспечить требуемую скорость и полноту высвобождения действующего вещества и его химиотерапевтическое действие. Использование мази с меньшей концентрацией активного вещества (до 2%) снижает ее эффективность, при концентрации выше 5% повышается риск возникновения раздражающего действия препарата. Другим объектом изобретения является способ получения предлагаемого фармацевтического состава. Известен способ получения лекарственных составов с клотримазолом на липофильно-гидрофильной основе (патент ФРГ №3600947, 1986 г.) путем плавления при 75°С эмульгатора, основы мази, консерванта и смешения их при этой температуре с водой. Массу охлаждают до 40°С и смешивают с соответствующим растворителем и клотримазолом. Указанный способ не позволяет получить заявляемый фармацевтический состав, поскольку он содержит принципиально новые компоненты, отличающиеся специфическими физико-химическими свойствами. Новый фармацевтический состав получают сплавлением твердых компонентов основы с последующим добавлением концентрата 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион в масле вазелиновом. Получают мазь, соответствующую требованиям на фармацевтическое средство. Пример 1. В емкость с мешалкой загружают 6,5 г стеариновой кислоты и нагревают до 60-70°С. В ту же емкость последовательно загружают 7,0 г парафина нефтяного твердого, 10,0 г воска эмульсионного, 0,2 г бензойной кислоты и 68,8 г масла вазелинового. Полученную массу перемешивают 30-40 минут, поддерживая температуру 75-85°С. После выдержки температуру смеси снижают до 60°С и частями загружают в нее предварительно подготовленный концентрат 3,0 г 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона в 4,5 г масла вазелинового. Получают 3% мазь в виде однородной массы, соответствующей требованиям ГФ XI, вып.2, стр.145. Пример 2. Аналогично примеру 1 загружают 4,0 г парафина нефтяного твердого, 2,0 г кислоты стеариновой, 14,0 г воска эмульсионного. Получают жидкую массу. Пример 3. Аналогично примеру 1 загружают 6,0 г парафина нефтяного твердого, 8,0 г воска эмульсионного. Получают линиментообразную жидкую массу. Пример 4. Аналогично примеру 1 загружают 9,0 г воска эмульсионного. Получают сметанообразную вязкую массу. Противогрибковая активность in vivo изучена на модели экспериментальной микроспории морских свинок альбиносов (самцы массой 200-300 г). Животных заражали зоопатогенным штаммом Microsporum canis. Для прививки брали фрагмент 10-12-дневной культуры возбудителя вместе с агаром Сабуро и пораженные волосы. После тщательного растирания в стерильной ступке культуру наносили на эпилированную и скарифицированную поверхность участка кожи спины размером 2-3 см. Лечение подопытных животных начинали через 7 дней от момента заражения и проводили в течение 21 дня. Препараты втирали в пораженный участок кожи свинок ежедневно в количестве 1-1,5 г, в качестве препаратов сравнения применяли Выраженность инфекционного процесса регистрировали 1 раз в 7 дней по зоне или площади поражения и типу поражения (шелушение, папулы, изъязвления). Показатели выражали в баллах (0, 1, 2, 3, 4). Показатель химиотерапевтической эффективности подсчитывали в процентах разницы баллов в контроле и опытных группах, деленный на сумму баллов в контроле. Оценивали следующие параметры: 1) специфическое свечение очагов поражения в лучах люминесцентной лампы Вуда (при наличии возбудителя); 2) микроскопическое исследование материала, взятого из очагов поражения; 3) время восстановление шерстного покрова; 4) местно-раздражающее действие препаратов. На 29 день, после 21 дня лечения и 7 дней наблюдения проводили окончательный учет результатов. В результате проведенных исследований по изучению химиотерапевтической эффективности заявляемого фармацевтического состава на основе 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона на модели микроспории морских свинок установлена его высокая химиотерапевтическая эффективность. В этой группе животных инфекционный процесс протекал менее интенсивно, пораженные очаги были покрыты белыми чешуйками с последующим быстрым очищением кожи в очагах поражения и высоким процентом излечения. Равномерное восстановление шерстного покрова отмечалось с 20-го дня лечения. Показатель химиотерапевтической эффективности составил 70%. Описываемая лекарственная форма по химиотерапевтической эффективности превзошла препараты сравнения В субхроническом эксперименте на кроликах проведено исследование общетоксических свойств мази заявляемого состава. Мазь наносили кроликам на эпилированный скарифицированный участок кожи на спине в течение 2-х месяцев в дозе 1 г/кг; указанная доза превышает рекомендуемую терапевтическую суточную дозу для человека примерно в 15 раз. Показано, что аппликации мази в указанной дозе в течение 2-х месяцев не приводят к гибели животных и не влияют на их общее состояние и поведение. В проведенных по окончании эксперимента исследованиях было установлено, что состояние гомеостаза подопытных животных не претерпевало заметного изменения по сравнению с контролем: гематологические и биохимические показатели крови находились в пределах физиологической нормы. Патоморфологическое исследование не выявило следов повреждающего воздействия препарата на структуру внутренних органов, кроме нерезко выраженной белковой дистрофии в печени; признаки местно-раздражающего действия отсутствовали. Таким образом, в результате проведенных экспериментов установлено, что заявляемый фармацевтический состав в виде мази хорошо наносится на кожу, не оказывает местно-раздражающего действия и обладает достаточно высокой биодоступностью и химиотерапевтической эффективностью, равной 70%. На основании экспериментальных данных выработаны рекомендации по клиническому изучению заявляемого противогрибкового средства для местного применения. Заявляемый фармацевтический состав в виде 3% мази исследовался в лечении больных микозами гладкой кожи и других локализаций, вызванными дерматофитами (Trichophyton spp.) и дрожжеподобными грибами (Candida spp.). Проведено лечение 100 больных: 57 женщин и 43 мужчин в возрасте от 13 до 70 лет с диагнозами: 1. Рубромикоз гладкой кожи – 14 больных; 2. Рубромикоз кожи подошв и межпальцевых складок – 64 больных; 3. Эпидермофития стоп и крупных складок – 10 больных; 4. Кандидоз гладкой кожи – 12 больных. Субъективно у всех больных отмечался зуд разной интенсивности в очагах поражения кожи. Объективно на пораженной коже наблюдались характерные для дерматомикозов высыпания, гиперемия, мацерация, инфильтрация и различной степени шелушение. Препарат наносили на очаги поражения, слегка втирая, 1 раз в сутки. Продолжительность лечения составляла 2-4 недели. Эффективность лечения оценивалась на основании разрешения клинических проявлений и изменения данных лабораторных исследований. Под влиянием монотерапии 3% мазью заявляемого состава в общей группе больных уже через 2 недели от начала лечения наблюдалось значительное улучшение, что проявлялось в уменьшении или полном исчезновении клинических признаков заболевания. Результаты клинического исследования приведены в таблице 2. На основании данных, полученных при клинических исследованиях, можно утверждать, что заявляемый фармацевтический состав в виде мази эффективен при лечении дерматомикозов гладкой кожи, вызванных дерматофитами и дрожжами. Химиотерапевтическая эффективность мази составила от 76,6 до 90% в зависимости от вида возбудителя, локализации и распространенности процесса. После окончания лечения не было выявлено изменений в данных лабораторных исследований крови пациентов. Таким образом, клинические исследования подтвердили высокую эффективность заявляемого средства при хорошей переносимости препарата.
Формула изобретения
1. Фармацевтический состав в виде мази для лечения грибковых заболеваний, содержащий активное вещество, липофильную основу и целевые добавки, отличающийся тем, что в качестве активного вещества он содержит 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-дион, в качестве липофильной основы содержит парафин нефтяной твердый, кислоту стеариновую, масло вазелиновое, воск эмульсионный, целевой добавки – кислоту бензойную при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Способ получения фармацевтического состава в виде мази для лечения грибковых заболеваний, отличающийся тем, что к липофильной основе, приготовленной сплавлением кислоты стеариновой, парафина нефтяного твердого, воска эмульсионного, добавляют кислоту бензойную и масло вазелиновое и после выдержки при 75-85°С в течение 30-40 мин добавляют предварительно приготовленный концентрат 3-метоксикарбонил-5-(4-хлорбензилиден)тиазолидин-2,4-диона в масле вазелиновом.
PC4A – Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
(73) Патентообладатель:
Договор № РД0043427 зарегистрирован 17.11.2008
Извещение опубликовано: 27.12.2008 БИ: 36/2008
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Низорал