Патент на изобретение №2295944

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей. Внутривенно вводят фотосенсибилизатор фотосенс из расчета 0,1-1,0 мг/кг веса больного. Через 48-72 часа с момента введения фотосенса определяют присутствие терапевтической дозы препарата в опухоли. Для этого уточняют коэффициент контрастности между опухолью и здоровыми окружающими тканями. Планирование фотодинамической терапии проводят индивидуально, ориентируясь на конкретные значения коэффициента контрастности у конкретного больного. При коэффициенте контрастности 4, но меньше 10, облучают малыми разовыми дозами (от 80 до 150 мВт/см²), увеличивая число проведения сеансов (до 10). При коэффициенте контрастности 10,0 облучение проводят однократно или за 2-3 сеанса с большими разовыми лучевыми дозами (от 150 до 800 мВт/см²). Способ позволяет оптимизировать лечение больных с внутриглазными опухолями. 1 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”фотодинамической терапии опухолевых и псевдоопухолевых заболеваний глаз (экспериментальное исследование). Автореф. дисс. на соискание уч. ст. к.м.н. – М., 2004. МЕЕРОВИЧ Г.А. и др. Лазерно-спектроскопический комплекс для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии заболеваний сетчатой и сосудистой оболочек глаза. Квантовая электроника, 2002, №11, с.959-962.

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей.

Согласно статистическим данным внутриглазные опухоли составляют 33,7% среди опухолей органа зрения всех локализаций, при этом доля злокачественных внутриглазных опухолей достигает 13,2% из общего количества энуклеированных глаз [Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г. Клиническая онкология органа зрения. – Москва. – Медицина. – 1980 – стр.23].

Уровень техники. Лечение внутриглазных опухолей подразделяется на два основных вида: органосохранное и ликвидационное.

К ликвидационным относятся энуклеация и экзентерация.

Таким образом, принимая во внимание вышеуказанные моменты, можно утверждать, что органосохраняющее лечение внутриглазных злокачественных опухолей предпочтительнее ликвидационных. Также впрочем, как и для доброкачественных, поскольку сохранение глаза как органа существенно улучшает качество жизни пациента.

Все органосохраняющие виды лечения подразделяются на хирургические и лучевые способы (см. табл.1)

Выбор стратегии и способа лечения пациента с внутриглазной опухолью определяется размерами опухоли, ее локализацией и/или стадией онкологического процесса, а также рядом сопутствующих моментов. Под сопутствующими моментами мы понимаем наличие высокой экссудативной отслойки сетчатки, вторичной гипертензии, осложненной катаракты, гемофтальма и др. Кроме того, имеет значение и наличие в лечебном учреждении специальных офтальмологических лазерных установок, пригодных для лечения опухолей, и/или радиоизотопных аппликаторов, а также уровень подготовки офтальмолога и/или его профессиональные хирургические навыки.

Каждый из приведенных методов лечения имеет свои достоинства и недостатки, как, впрочем, свои показания и противопоказания к их применению.

Так, лазерная фотодеструкция (синоним: лазеркоагуляция) как самостоятельный метод лечения имеет очень ограниченные показания. Она производится при постэкваториальных опухолях маленького размера, когда их толщина не превышает 1,5 мм, а диаметр не выходит за пределы 12 мм [Руководство по офтальмоонкологии. – под ред. А.Ф.Бровкиной. – Москва. – Медицина – 2002. – стр.116-118]. Обязательным условием для ее проведения является абсолютная прозрачность оптических сред и максимальный мидриаз, что позволяет осуществлять полный контроль в ходе использования лазера.

Для лазеркоагуляции внутриглазных опухолей используется аргоновый (диапазон излучения 488 нм), криптоновый (диапазон излучения 568-647 нм) и диодный лазеры (диапазон излучения 810 нм). При воздействии указанного спектра излучения происходит поглощение световой энергии тканевыми структурами глаза – пигментным эпителием сетчатки и хориоидеей с последующим ее превращением в тепловую энергию. Это вызывает денатурацию белков, составляющих основу жизнедеятельности опухолевых клеток с последующей их гибелью [там же]. Механизм гибели опухолевых клеток: коагуляционный некроз с последующим бесклеточным склерозом.

Трансклеральная брахитерапия широко применяется при опухолях экваториальной и постэкваториальной локализации. Показания к брахитерапии определяются также размерами опухоли [Руководство по офтальмоонкологии. – под ред. А.Ф.Бровкиной. – Москва. – Медицина -2002. – стр.124-134]. Они ограничиваются в высоту 5 мм и максимальным диаметром 14 мм. Юкстапапиллярные опухоли не должны проминировать более чем на 3 мм, их радиальный размер не должен превышать 9,5 мм, а меридиональный – не более 1/3 (120°) окружности ДЗН. Ограничения в размерах при планировании брахитерапии обусловлены двумя моментами: во-первых, размерами и формой современных аппликаторов, максимально подогнанных к размерам глазного яблока, во-вторых, максимально допустимой площадью облучения тканей глаза, превышение которой сопряжено с осложнениями, влекущими за собой гибель глаза. Тип аппликатора также зависит от толщины опухоли. В странах бывшего СССР используют рутениевые и стронциевые аппликаторы. За рубежом с успехом применяются ¹²⁵I и ⁶⁰Со [Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (¹⁰⁶Ru/¹⁰⁶¹²⁵

Успех лечения определяется точным расчетом поглощенной дозы и не менее точной установкой аппликатора над опухолью с перекрытием ее границ. Аппликатор устанавливается в зоне локализации опухоли после предварительной маркировки места ее проекции на склеру. Маркировка границ меланомы производится с помощью транспупиллярной диафаноскопии на операционном столе в условиях наркоза и максимального медикаментозного мидриаза. При невозможности определения границ опухоли диафаноскопически (в случаях беспигментных меланом) используют офтальмоскопический контроль [Руководство по офтальмоонкологии. – под ред. А.Ф.Бровкиной. – Москва. – Медицина – 2002. – стр.124-134].

При этом в случае рецидива роста, неполной регрессии, по истечении года или несколько ранее (но не ранее 6 месяцев с момента первой брахитерапии), возможна повторная брахитерапия. Однако при этом ресурсы и переносимость склеры к повторному облучению весьма ограничены. При суммарной дозе облучения на склеру, приближающейся к 300 Гр, развивается склеромаляция, при которой возможности органосохраняющего лечения практически устраняются [Зарубей Г.Д. Радиотерапия опухолей глаза. – Москва. – 1982 г.- Диссертация на соискание ученой степени доктора мед наук – 343 стр.].

¹⁰⁶Ru/¹⁰⁶¹²⁵

Достоинством брахитерапии является большая эффективность способа по сравнению с лазеркоагуляцией, отсутствие риска развития местной диссеминации, неинвазивность. Под неинвазивностью мы понимаем в данном конкретном случае сохранность склеры пораженного глаза. Для установки аппликатора не требуется особых хирургических навыков и сложного оборудования.

К недостаткам относятся строгое ограничение по размерам опухоли, ограничение по кратности использования способа, большая продолжительность реабилитации, высокая вероятность развития постлучевых осложнений.

Осложнена брахитерапии в зависимости от времени развития можно разделить на ранние и поздние. Кроме того, в зависимости от возможности курабельности, они классифицируются на обратимые и необратимые. К ранним осложнениям относятся иридоциклиты, повышение внутриглазного давления, экссудативная отслойка сетчатки, отслойка сосудистой оболочки, частичный гемофтальм. Указанные состояния купируются с помощью медикаментозной терапии. Применение гипотензивных мидриатиков, противовоспалительных препаратов позволяет справиться в подавляющем большинстве случаев [Руководство по офтальмоонкологии. – под ред. А.Ф.Бровкиной. – Москва. -Медицина – 2002. – стр.124-134].

При больших лучевых дозах на поверхность склеры возможны лучевые некрозы с последующим развитием дефектов в склере, которые покрываются донорской склерой.

Протонотерапия (синоним узкий протонный медицинский пучок -УМПП) представляет собой один из видов лучевого лечения, который позволяет из-за незначительного рассеивания энергетического пучка и строго определенного пробега в тканях сформировать дозные поля, адекватные объему опухоли, с высоким градиентом дозы на границе опухоли. Биологическим эффектом такого воздействия является направленная деструкция опухолевой ткани при максимально щадящем облучении здоровых структур глаза. Протонотерапию проводят в тех случаях, когда другие лучевые методы не могут дать положительного эффекта [Руководство по офтальмоонкологии. – под ред. А.Ф.Бровкиной. – Москва. – Медицина – 2002. – стр.134-138].

Анализ огромного опыта, накопленный в отделе офтальмоонкологии и радиологии МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца, позволяет авторам считать этот метод альтернативой энуклеации и экзентерации орбиты [там же]. Согласно их данным удается сохранить глаз как косметический орган у 75% больных, а сохранить зрительные функции – у 50%. В 5% случаях опухоль дает рецидивы роста [там же].

Таким образом, несмотря на более широкие возможности метода по сравнению с брахитерапией, УМПП также имеет ряд недостатков в виде сложности планирования и широкого спектра развивающихся постлучевых осложнений.

Термотерапия представляет собой один из современных лучевых способов лечения внутриглазных опухолей. Эффект термотерапии основан на сочетании объемной гипертермии опухоли от 45 до 65° и коагуляции внутриопухолевых сосудов. Термотерапия бывает двух видов -транспупиллярная и трансклеральная.

Транспупиллярная термотерапия может быть использована в качестве самостоятельного метода лечения, либо в комбинации с транссклеральной брахитерапией. Указанная комбинация применяется в тех случаях, когда проминенция опухоли превышает 5 мм [там же]. Очередность применения этих методов может варьировать. Иногда они могут быть применены одновременно. Например, М. Starzycka вначале проводит наружную лучевую терапию ¹⁰⁶Ru или ¹²⁵

Таким образом, к достоинствам ТТТ следует отнести неинвазивность, сравнительно высокую эффективность, возможность проведения сеансов облучения в амбулаторных условиях, возможность повторения сеансов, сохранение зрительных функций.

Недостатками можно считать неполную регрессию в ряде случаев, высокую частоту рецидивов опухолевого роста, возможность развития лучевой резистентности и ряд постлучевых осложнений.

Наряду с ТТТ, все более широко в офтальмоонкологии используют транссклеральную термотерапию (TST) с использованием того же типа лазерного излучения, что и при ТТТ. Облучение проводят с помощью специального световода, который приводят в непосредственный контакт со склерой, в проекции основания опухоли. Предварительно маркируют границы опухоли на склере, проводя трансиллюминацию глазного яблока с противоположной стороны через склеру или через зрачок.

Попытки офтальмоонкологов найти более эффективные комбинации среди органосохраняющих способов лечения свидетельствуют о том, что проблема далека от разрешения.

На рубеже XX-XXI веков появился и начал активно внедряться новый способ, получивший название фотодинамической терапии (ФДТ) внутриглазных опухолей. Суть способа заключается в том, что пациенту вводят фотосенсибилизатор (ФС), который в определенные сроки (они для каждого ФС различны) избирательно накапливается в опухоли, при этом создается некий градиент контрастности между концентрацией препарата в патологическом очаге и окружающими здоровыми тканями глаза. Это позволяет сфокусировать облучение исключительно в опухоли. Облучают лазерным воздействием на длине волны, находящейся в максимуме спектра поглощения используемого фотосенсибилизатора. Развивается каскад фотодинамических реакций, основным биологическим эффектом которых является деструкция опухоли. При этом в качестве фотосенсибилизаторов могут быть использованы различные природные и синтетические красители [ed. Evangelos S. Gradoudas et al. Photodynamic therapy of ocular diseases. – Lippincott Williams Wilkins – USA – 2004 – p.272]. Облучение проводят традиционно транспупиллярно, то есть через максимально расширенный зрачок.

Способ апробирован и нашел применение за рубежом при лечении ряда внутриглазных опухолей.

В другой работе авторы также указывают, что в ходе ФДТ, наряду с полной регрессией гемангиом, имеет место резорбция субретинального экссудата. Эффект сохранялся до 18 месяцев. В качестве ФС авторы применяли Визудин, исходя из расчета дозы 6 мг на м² поверхности тела. Препарат вводили внутривенно. Облучали на лазере модели Visulas 6905 (Carl Zeiss-Meditech AG, Jeud Germany) с длиной волны 689. При опухолях, превышающих 2 мм в толщину, световая доза лучевого воздействия составляла 100 Дж/см², а продолжительность сеанса – 186 сек, а при опухолях до 2 мм соответственно – 75 Дж/см²

Как видим из представленных данных, способ, безусловно, эффективен, даже в тех случаях, где брахитерапия или термотерапия не может быть использована. Способ обладает рядом бесспорных достоинств:

во-первых, он неинвазивен,

во-вторых, сеансы облучения при гипоэффекте могут повторяться,

в-третьих, ФДТ может проводиться в амбулаторных условиях, что более комфортно для пациента.

Наряду с указанными недостатками, к серьезным недостаткам ФДТ с зарубежными фотосенсибилизаторами (например, Визудином) относят широкий спектр осложнений, которые можно классифицировать на общие или системные и специальные офтальмологические или местные.

Наши предварительные экспериментальные исследования раскрыли перспективность их применения при офтальмоонкологических проблемах.

Задачей предлагаемого изобретения является разработка высокоэффективного способа лечения внутриглазных опухолей, который по своей эффективности превосходит эффективность способа, взятого нами за ближайший аналог, и вместе с тем, лишен всех его недостатков.

Техническим результатом изобретения является полноценная деструкция любой внутриглазной опухоли.

Технический результат достигается за счет использования определенных доз фотосенсибилизатора Фотосенса, а также за счет строго индивидуального планирования режима лазерного воздействия в зависимости от величины отношения концентраций фотосенса в опухолевой ткани к здоровой.

Предлагаемый нами способ заключается в предварительном внутривенном введении больным с внутриглазными опухолями фотосенсибилизатора Фотосенса из расчета дозы от 0,1 до 1 мг/кг веса больного и последующем проведении фотодинамической терапии с учетом величины коэффициента контрастности (представляет собой отношение концентрации препарата в опухоли к концентрации в нормальных окружающих тканях), который оценивают в течение 3-х суток. При этом ФДТ проводят на лазере с длиной волны 675 нм с суммарной мощностью излучения от 80 до 800 мВт/см² с помощью специальных фундус-линз Майнстера.

Минимальная доза вводимого фотосенса определялась нами эмпирическим путем в эксперименте на животных на моделях внутриглазных опухолей по коэффициенту контрастности. Коэффициент контрастности не достигал отметки 4,0 при введении доз Фотосенса ниже 0,1 мг/кг. А при введении дозы Фотосенса выше 1,0 мг/кг веса больного начинала развиваться кожная фототоксичность. Эти данные и легли в основу фиксированного диапазона терапевтических доз Фотосенса.

Также эмпирически было установлено, что только коэффициент контрастности позволяет проводить строго дозированное лучевое воздействие, направленное избирательно на патологический очаг в глазу. При этом используется принцип максимально щадящего отношения к функционально сохранным тканям глаза. Для достижения эффективности коэффициент контрастности не должен опускаться за отметку 4. Указанный коэффициент контрастности развивался в сроки от 48 часов до 72 часов с момента введения Фотосенса.

Итак, к облучению приступают после уточнения коэффициента контрастности. Его определяют с помощью специального спектроскопического комплекса ЛЭСА-01 – «Биоспек».

Нами было установлено, что высокий коэффициент контрастности (>10) позволяет дать всю суммарную лучевую дозу одномоментно без особого риска повреждения окружающих здоровых тканей глаза – сетчатки и хориоидеи. Низкие показатели коэффициента контрастности требуют иного подхода: повторных сеансов облучения малыми дозами. Такой подход позволяет избежать осложнений в виде отека и фототромбозов магистральных сосудов сетчатки, отека и экссудативной отслойки сетчатки и сосудистой оболочки, которые развиваются при ФДТ с Визудином.

Доза вводимого фотосенса, как и доза облучения при этом определяется размерами внутриглазной опухоли. Чем больше размеры опухоли, тем выше дозы фотосенса и лазерного воздействия. Разрушение большого опухолевого массива требует применения больших доз фотосенсибилизатора и больших суммарных лучевых доз. Как уже упоминалось выше, предварительные экспериментальные данные показали, что коэффициент контрастности во внутриглазной опухоли не достигал отметки 4,0 при введении доз Фотосенса ниже 0,1 мг/кг (точнее 2,0). А при введении дозы Фотосенса выше 1,0 мг/кг веса развивалась кожная фототоксичность. Эти данные и были перенесены в клинику.

Облучение проводят традиционно транспупиллярно, то есть через зрачок, фокусируя лазерное излучение на патологический очаг с помощью линзы Майнстера, которая ставится на больной глаз пациента.

Таким образом, предлагаемый нами способ ФДТ внутриглазных опухолей, так же как и способ, взятый нами за ближайший аналог, состоит из предварительного внутривенного введения фотосенсибилизатора с последующим проведением транспупиллярного лазерного воздействия. Но при этом наш способ имеет существенные отличия от аналога, заключающиеся, во-первых, в том, что в качестве фотосенсибилизатора мы предлагаем применять Фотосенс вместо Визудина.

Во-вторых, мы предлагаем проводить ФДТ на фоне пика градиента контрастности, который выявляем, анализируя спектры накопления препарата. Для этого в течение первых 3-х суток проводят уточнение коэффициента контрастности накопления Фотосенса в патологическим очаге.

В третьих, мы предлагаем при проведении ФДТ и планировании режима облучения ориентироваться на уточненный в ходе диагностики коэффициент контрастности. При показателях коэффициента контрастности, близкого к 4,0, но менее 10, суммарную планируемую лучевую дозу следует разбить на несколько сеансов (до 10 сеансов) ФДТ, а облучение проводить малыми разовыми дозами (от 80 до 150 мВт/см²). При коэффициенте контрастности >10,0 облучение можно проводить однократно или за 1-3 сеанса с большими разовыми лучевыми дозами (от 150 до 800 мВт/см²).

ФДТ проводят на лазерной установке с длиной волны 675 нм (максимум спектра поглощения Фотосенса).

Преимуществами предлагаемого нами способа, на наш взгляд, является избирательность или строго адресная доставка лучевого воздействия в опухолевую ткань, представляющую депо фотосенса. Это позволяет свести к минимуму постлучевые осложнения ФДТ в виде хемоза, ирита, катаракты, витреита, отслойки сетчатки и сосудистой оболочки.

Мы реализовали наше изобретение на практике и получили подтверждение его правомочности и простоты в техническом выполнении.

Способ осуществляется следующим образом.

На первом этапе внутривенно вводят фотосенсибилизатор Фотосенс из расчета дозы 0,1-1,0 мг/кг веса больного.

Спустя 48 часов с момента внутривенного введения Фотосенса, уточняют коэффициент контрастности между опухолью и окружающими здоровыми тканями глаза с помощью специального спектроскопического комплекса ЛЭСА-01 – «Биоспек».

При достижении в патологическом очаге терапевтической дозы (при которой коэффициент контрастности 4,0) проводят индивидуальное планирование режима лучевого воздействия. Так, при коэффициенте контрастности 4, но меньше 10, облучают малыми разовыми дозами (от 80 до 150 мВт/см²), увеличивая число сеансов (до 10).

В случае высокого коэффициента контрастности возможно 1-3-кратное облучение с большими разовыми дозами (от 150 до 800 мВт/см²).

Лучевое воздействие при ФДТ внутриглазных опухолей осуществляют транспупиллярно с помощью фундус-линзы Майнстера пятном света от 600 до 10 мм на лазере с длиной волны 670 нм в условиях максимального мидриаза.

Пример 1. Пациент С., 65 лет. Диагноз: юкстапапиллярная меланома хориоидеи (ст.T2N0M0) правого глаза. На левом глазу начальная сенильная катаракта. Исходные размеры опухоли в высоту составили 3,0 мм, в диаметре 7 мм.

Больному ввели Фотосенс из расчета 0,3 мг/кг веса. Через 48 часов провели определение коэффициента контрастности. Показатель достиг максимума (=12) по истечении 72 часов. ФДТ провели транспупиллярно на фоне этого пика лазерным излучением на длине волны 675 нм, дозы облучения составили 250 мВт/см², число сеансов ФДТ достигло 3, а суммарная доза ФДТ=750 мВт/см². При выборе разовой лучевой дозы ориентировались на экспериментальные данные: при более высокой дозе на опухоль такой высоты развивался отек и экссудативная отслойка сетчатки и при меньшей – эффект был недостаточным. Диаметр светового пятна в фокальной плоскости лучевого воздействия составил 10,0 мм. Опухоль облучали равномерно, захватывая вокруг по 1,5 мм здоровых окружающих тканей во избежание скрытого роста.

Спустя 1 месяц имела место регрессия опухоли с уменьшением размеров до 1,0 мм в высоту. Через 3 месяца на месте бывшей опухоли сформировался плоский хориоретинальный рубец.

Пример 2. Пациентка 46 лет. Диагноз: гемангиома хориоидеи левого глаза. Размеры опухоли 2,5 мм в высоту и 10 мм в диаметре. Больной ввели Фотосенс из расчета 0,2 мг/кг веса. Через 48 часов с момента введения уточнили коэффициент контрастности. Он оказался равным 5. ФДТ проводили транспупиллярно лазерным излучением на длине волны 675 нм, малыми разовыми дозами 150 мВт/см² во избежание осложнений, доводя суммарную лучевую дозу до 750 мВт/см² за 5 сеансов. Сеансы повторяли каждые 2-3 дня по мере того, как уменьшался отек опухоли и окружающих тканей и вновь развивался коэффициент контрастности. Спустя 2 месяца у пациентки полностью регрессировала гемангиома.

У всех пациентов, пролеченных по предложенному способу, развился положительный клинический эффект в виде полной или частичной регрессии опухоли. Осложнений не отмечено.

Таким образом, предложенный нами способ лечения внутриглазных опухолей является эффективным методом лечения.

Формула изобретения

Способ лечения внутриглазных опухолей, заключающийся в проведении фотодинамической терапии путем внутривенного введения фотосенсибилизатора в дозе 0,1-1,0 мг/кг веса и транспупиллярного воздействия лазерным излучением на длине волны 675 нм, при этом облучение проводят в течение 48-72 ч после введения препарата, определяют коэффициент контрастности и при соотношении коэффициента контрастности от 4 до 10 экспозиционная доза составляет 80-150 мВт/см², а кратность сеансов облучения варьируют от 3 до 10, а при соотношении коэффициента контрастности выше 10, экспозиционная доза составляет 150-800 мВт/см², а количество сеансов – 1-3.