Патент на изобретение №2295517
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИКАРБОНОВЫХ КИСЛОТ, ИНГИБИТОРЫ МЕТАСТАЗОВ И СРЕДСТВА, ПОВЫШАЮЩИЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВЫХ ПРЕПАРАТОВ, СПОСОБ УСИЛЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЦИТОСТАТИКОВ, СПОСОБ ИНГИБИРОВАНИЯ ПРОЦЕССА МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к применению дикарбоновых кислот общей формулы (2)
где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); НООССН2CH2; НООССН=СН в качестве ингибиторов метастазов и средств, повышающих химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов. Изобретение относится к способу усиления эффективности цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей. Способ осуществляют за счет использования цитостатика в комбинации с производными дикарбоновых кислот формулы 2. Изобретение также относится к способу ингибирования процесса метастазирования. Способ осуществляют за счет воздействия на опухоль комбинацией известного цитостатика и производных дикарбоновых кислот формулы 2. Технический результат – усиление противоопухолевой и антиметастатической активности известных цитостатиков за счет применения производных дикарбоновых кислот. 3 н.п. ф-лы, 4 ил.
(56) (продолжение): CLASS=”b560m”
Изобретение относится к производным дикарбоновых кислот, которые являются физиологически активными веществами и могут быть использованы в медицинской практике в качестве малотоксичных средств для усиления противоопухолевой и антиметастатической активности известных цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей. Конкретно настоящее изобретение относится к моно- и диоксиамидам дикарбоновых кислот общей формулы 2
где R=HONHCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); НООССН2CH2, НООССН=СН. Соединения формулы 2 являются физиологически активными веществами и могут быть использованы в качестве средств усиления противоопухолевого и антиметастатического эффектов цитостатиков. Кроме того, эти соединения не вызывают в отличие от ксенобиотиков развития комплекса сложных реакций для нейтрализации последних с использованием значительных энергоресурсов клетки [Саприн А.Н. Ферменты метаболизма и детоксикации ксенобиотиков. Успехи биол.химии, 1991, т.32, с. 146-175]. Известно, что цисплатин и циклофосфан используются самостоятельно или в комбинации с другими цитостатиками или в качестве лекарственных средств при лечении онкологических заболеваний [Противоопухолевая химиотерапия. Под редакцией Н.И.Перевозчиковой. Справочник. М.: Медицина, 1986 г.; Н.П.Коновалова, С.А.Гончарова, Л.М.Волкова, Т.А.Раевская, Л.Т.Еременко и А.М.Королев. Донор оксида азота повышает эффективность цитостатической терапии и задерживает развитие лекарственной резистентности, 2003, т.49, №1, с.71-75]. Однако, как правило, в химиотерапии лейкозов и некоторых других онкологических заболеваний для получения положительных эффектов используются максимально переносимые дозы цитостатиков, в связи с чем они проявляют очень высокую токсичность по отношению к теплокровным животным. Задачей настоящего изобретения является разработка неизвестных ранее производных дикарбоновых кислот, обладающих малой токсичностью по отношению к теплокровным животным и позволяющих в минимальных дозах в сочетании с минимальными дозами известных цитостатиков достигать значительных терапевтических эффектов при комбинированной терапии лейкозов и ингибировании метастазов. Новые соединения формулы 2 синтезировали по известному способу путем обработки алкиловых эфиров карбоновых кислот гидроксиламином (Ber. 1953, Bd 86, s.1186). Изобретение характеризуется следующими примерами. Пример 1. Дигидроксидиамид (+) винной кислоты. К 45 мл одномолярного раствора гидроксиламина в абс. метаноле прибавили по каплям при перемешивании и комн. температуре раствор 2,69 г (0,015 моля) диметилового эфира (+) винной кислоты в 10 мл абс. метанола, а затем оставляли при комнатной температуре на 2-3 суток. После чего отфильтровывали белый кристаллический осадок, высушивали его. Получено 1,33 г (73,8%) дигидроксидиамида (+) винной кислоты, т.пл. 170-171°С. Спектр ЯМР 1Н ((ДМСО-d6, Пример 2. Монооксиамид малеиновой кислоты (ФБ-13). Реакцию проводили аналогично примеру 1. После обычной обработки получен монооксиамид малеиновой кислоты с выходом 74%, т.пл. 119-120°С. Найдено(%): С 36,50; Н 3,88; N 10,41. С4Н5NO4. Вычислено: С 36,64; Н 3,82; N 10,69. ЯМР-спектр 1Н ((ДМСО-d6, 5, м.д.,); 10.0 (уш.c, 3H, COOH, NHOH); 6.25 (уш.д. 2Н, СН=СН). Пример 3. Монооксиамид аспарагиновой кислоты (ФБ-14). Реакцию проводили аналогично примеру 1. Из 15 мл одномолярного раствора гидроксиламина и 0.0075 М метилового эфира аспарагиновой кислоты после обычной обработки получен монооксиамид аспарагиновой кислоты в виде белого кристаллического вещества, с выходом 69,5%, т.пл. 142-143°С, C4H8N2O4. Найдено(%): С 32,42; Н 5,6; N 19,00, Вычислено: С 32,43; Н 5,40; N 18,92. Спектр ЯМР 1Н ((ДМСО-d6, Пример 4. Монооксиамид янтарной кислоты. Реакцию проводили аналогично примеру 1. После обычной обработки получен монооксиамид янтарной кислоты в виде белого бесцветного вещества с выходом 70.2%.После обычной обработки и высушивания вещество имеет т.пл. 116-118°С. Выход 64%). Спектр ЯМР 1Н ((ДМСО-d6, Экспериментальное исследование противоопухолевой активности препарата ФБ-13 в качестве хемосенсибилизатора проводили на опухолевых моделях лейкемии Р388 и метастазирующей карциноме легких Льюис, что видно на примерах 5 и 6. Пример 5. Лейкемию Р388_прививали мышам-гибридам BDF1 внутрибрюшинно. Инокулум составлял 106 лейкемических клеток в 0,2 мл физиологического раствора. Было исследовано совместное действие препарата ФБ-13 и цисплатина. Препарат вводили в дозе 10 мг/кг, цисплатин – 2 мг/кг на 1, 3, 5 и 7-е сутки после трансплантации. В качестве критерия оценки использовали число излеченных (проживших 60 суток) животных. При введении одного цисплатина этот показатель составлял 66,7%, при совместном введении цисплатина и ФБ-13 – 100% животных выживали. Пример 6. Карциному легких Льюис перевивали мышам-гибридам BDF1), подкожно. Инокулум составлял 5·106 опухолевых клеток. Исследовали совместное действие ФБ-13 и цисплатина. Критерием оценки служил индекс ингибирования метастазов в легких (ИИМ%). При введении одного цисплатина ИИМ=80%, при совместном введении с ФБ-13 ИИМ=100%. Пример 7. Экспериментальную меланому В-16 перевивали подкожно мышам-гибридам BDF1. Инокулум составлял 5·106 опухолевых клеток. Исследовали совместное действие ФБ-13 и цисплатина. Критерием оценки служил индекс ингибирования метастазов в легких (ИИМ%). При введении одного цисплатина ИИМ=52%, при совместном введении с ФБ-13 ИИМ=100%. Испытания на острую токсичность проводились в группе экспериментальной онкологии ИПХФ РАН путем внутрибрюшинного введения препаратов в воде мышам линии BDF1. Показано, что заявляемые объекты нетоксичны в дозе 1000 мг/кг. Эти данные позволяют отнести заявляемые соединения к разряду малотоксичных соединений. Использование этих соединений в минимальных дозах в сочетании с минимальными дозами цитостатиков, когда ни один, ни другой препараты не оказывают терапевтического эффекта по отдельности, позволяют полностью ингибировать процесс метастазирования при экспериментальной меланоме В-16 или карциноме легких Льюис (см. фиг.1-4). Кроме того, использование оксиамидов дикарбоновых кислот в качестве средств усиления противоопухолевого эффекта позволяет в сочетании с минимальными количествами оксиамида и цитостатика (разовая доза цитостатиков в 4 раза ниже терапевтической) повысить эффективность при лечении лейкемии Р-388 (выживание животных составляет 100%).
Формула изобретения
1. Применение дикарбоновых кислот общей формулы (2)
где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH, в качестве ингибиторов метастазов и средств, повышающих химиотерапевтическую активность противоопухолевых препаратов. 2. Способ усиления эффективности цитостатиков в цитостатической химиотерапии опухолей, заключающийся в том, что цитостатик используют в комбинации с производными дикарбоновых кислот формулы 2
где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH. 3. Способ ингибирования процесса метастазирования, заключающийся в том, что на опухоль воздействуют комбинацией известного цитостатика и производных дикарбоновых кислот формулы 2
где R=HOHNCO; HONHCOCH(OH)CH(OH); HOOCCH2CH2; HOOCCH=CH.
РИСУНКИ
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 25.06.2009
Извещение опубликовано: 27.04.2010 БИ: 12/2010
NF4A – Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.05.2010
Извещение опубликовано: 10.05.2010 БИ: 13/2010
|
||||||||||||||||||||||||||
-aspartohydroxamic acid acid in vivo. Screening data of 21 L-asparagine related compounds”, PROGRESS IN ANTIMICROBIAL AND ANTICANCER CHEMOTHERARY, Proceedings of the 6th International Codress of Chemotherapy, 1970, vol.II, p.170-174. TOURNAIRE R. et al.: ‘Therapeutic effects of D-asparatic acid
, м.д., J, Гц) 4.22 (д. СН); 5.33 (д, ОН спирт); 8.75 (уш.с, NH); 10.38 (уш.с, ОН от СООН). Найдено (%): С 26.18; Н 4.16; N 15.25. C4H8N2O6. Вычислено (%): С 26.6; Н 4.44; N 15.6.
