Патент на изобретение №2295345

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ РЕГУЛИРОВАНИЯ ПОЛОВОЙ ОХОТЫ У КОШЕК И СОБАК

(57) Реферат:

Изобретение относится к области ветеринарии и может быть использовано для регулирования половой охоты у кошек и собак. Средство представляет собой композицию на основе гестагенного и эстрогенного гормонов и включает, мас.%: в качестве гестагенного гормона – 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или 3-ацетокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он – 0,500, в качестве эстрогенного гормона – 17-этинил-эстратриен-1,3,5(10)-диол-3,17 – 0,010, желатин – 14,000, глицерин 5,000, метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты – 0,100, D,L--токоферол – 0,005, 3-метил-6-изопропил-циклогексанол – 0,010 и масло растительное рафинированное – до 100,0. Средство обеспечивает 100%-ную эффективность по отношению к кошкам (самцам и самкам) и самкам собак, 96-98%-ную эффективность по отношению к самцам собак. Изобретение обеспечивает сокращение времени, необходимого от начала приема средства до полного успокоения животных. 1 табл.

Изобретение относится к области ветеринарии, в частности к проблеме регулирования половой охоты у кошек и собак.

Предлагаемое средство предназначено для подавления сатириазиса у самцов и снятия возбуждения у самок в период половой охоты, а также для предупреждения у самок нежелательной беременности.

Известно средство для подавления полового возбуждения кошек, представляющее собой раствор пептида определенного состава в молоке (см. Патент России №2015698). Средство это малоэффективно, а применение его ограничено только кошками самками.

Более широкую сферу применения в области регулирования половой охоты у кошек и собак обеспечивают средства на основе экзогенных половых гормонов (см. монографию В.А.Карпова “Акушерство и гинекология мелких домашних животных”, Москва, Агропромиздат, 1990, с.283-284). Одно из таких средств представляет собой масляный раствор эстрогенного гормона – эстрадиола, вводимый в организм животного путем инъекций (см. Справочник. Видаль. 2003/2004. Лекарственные средства ветеринарного назначения в России, изд.2, АстраФарм Сервис, стр.Б-102, Мессалин, Intervet International). Средство предназначено для предотвращения нежелательной беременности у сук. Кроме того, для его применения есть ряд противопоказаний, у средства много нежелательных побочных действий. Наконец, инъекционная форма применения не очень удобна в быту.

Расширение сферы применения гормональных средств и сокращение побочных эффектов достигается в средствах для регулирования половой охоты у кошек и собак на основе гестагенных гормонов. Первыми из таких препаратов, также инъекционных, являются средства Неонидан и Ковинан (см. И.Ф.Кленова, И.Н.Илюхина, Л.А.Написанова, «Зарубежные ветеринарные препараты в России 1999-2000», Справочник, М., «Эверс», 1999, с.207-209). Неонидан – водная суспензия, содержащая в 1 см³ ˜30 мг гестагенного гормона – медроксипрогестерона ацетата (17-гидрокси-6-метилпрегна-4ен-3,20-диона ацетат). Ковинан – водная суспензия, содержащая в 1 см³ 100 мг гестагенного гормона – пролигестона (14,17-пропилендиоксапрегн-4ен-3,20-диона).

Эти средства, содержащие гестагенные гормоны (вместо эстрогенных), являются прогрессивным шагом вперед, но их главным недостатком остается инъекционная форма применения.

Этот недостаток был устранен с появлением пероральных гормональных средств на основе гестагенных гормонов. Среди таких известных средств следует назвать препараты на основе мегестрола ацетата (6-метил-3,20-диоксопрегна-4,6-диен-17-ил ацетата). Одно из таких средств – препарат Пиллкан представляет собой кубики сахарозы, содержащий 5 или 20 мг мегестрола ацетата (см. указанный выше Справочник Г.Ф. Кленова и др.), второе средство представляет собой стабильную суспензию тонко измельченного мегестрола ацетата в полиэтиленгликоле ПЭГ-400. Концентрация гормона в этой суспензии составляет 20-90 мг на 1 мл ПЭГ-400 (см. Патент России №2163809).

В принципе, основной недостаток средств на основе мегестрола ацетата – высокая доза гормонов, получаемая животными, что существенно влияет на собственный гормональный профиль.

Резкое (более чем на порядок) снижение дозы гормонов, получаемых животным, достигнуто при использовании в качестве гестагенного гормона мепрегенола диацетата (ацетомепрегенола) (3-ацетокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она) (см. Патент России №2048149).

Наконец, следующий шаг, направленный на повышение эффективности средств для регулирования половой охоты у кошек и собак при одновременном снижении побочных эффектов, связан с применением бигормональных систем, включающих в качестве основного компонента гестагенный гормон, и дополнительного компонента – эстрогенного гормона, количество которого примерно в 100 раз ниже количества гестагенного гормона (см. Патент России №2076732).

Более эффективной и более безопасной для животных является бигормональная система, в которой в качестве гестагенного гормона использован прегнановый спирт состава 3,17-дигидрокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или предпочтительно его эфиры со структурной формулой:

где радикалы R и R’ представлены ацильной группой, включающей от 1 до 6 атомов С.

Гестагенный гормон приведенного состава применяют в сочетании с эстрогенным гормоном, преимущественно этинилэстрадиолом. Соотношение гестагенный гормон: эстрогенный гормон составляет от 100:1 до 100:4 (см. Патенты России №2091019; №2101013; №2139057 и №2139058).

Еще более высокая эффективность препаратов этого типа достигнута при использовании средства, содержащего, мас.%:

– Гестагенный гормон-3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6диен-20-он – 0,50

– Эстрогенный гормон, в частности, 17-этинил-эстратриен-1,3,5(10)-диол-3,17 – 0,01

– Желатин – 14,00

– Глицерин – 5,00

– Метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты – 0,10

– Масло растительное рафинированное – до 100,0

(см. Патент России №2248795)

По данным, представленным в описании изобретения к указанному выше патенту, эффективность предложенного средства составляет для собак и кошек обоих полов 100%.

Основным недостатком этого средства, принимаемого в качестве прототипа, является большая продолжительность «времени выжидания», т.е. времени от начала приема средства до полного успокоения животных. Это время составляет для самцов и самок собак соответственно 4-5 дней и до 4 дней. Кроме того, проверка эффективности средства, описанного в Патенте России №2248795, показала, что, если для кошек и самок собак она действительно составляет 100%, то для самцов собак этот показатель чуть выше 90%.

С целью сокращения времени от начала приема средства до полного прекращения признаков половой охоты по отношению к собакам предлагается средство для регулирования половой охоты кошек и собак, содержащее гестагенный гормон из ряда эфиров прегнанового спирта, в частности 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он и эстрогенный гормон, в частности 17-этинил-эстратриен-1,3,5(10)-диол-3,17, а также желатин, глицерин, метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты и растительное масло, в которое дополнительно введены D,L--токоферол и 3-метил-6-изопропил-циклогексанол. Кроме того, в качестве гестагенного гормона, помимо указанного выше гормона, в качестве альтернативного гестагенного гормона предлагается использовать 3-ацетокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он. Рекомендуемое соотношение компонентов при этом должно быть следующим:

1) 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или 3-ацетокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он – 0,500

2) 17-этинил-эстратриен-1,3,5(10)-диол-3,17 – 0,010

3) Желатин – 14,000

4) Глицерин – 5,000

5) Метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты – 0,100

6) D,L--токоферол – 0,005

7) 3-метил-6-изопропил-циклогексанол – 0,010

8) Масло растительное рафинированное – до 100,000

Техническим результатом изобретения является значительное сокращение «времени ожидания», т.е. времени от начала приема средства до исчезновения признаков половой охоты. Так, для собак самцов это время сокращается в полтора раза, для собак самок в два раза и для кошек обеих полов – в полтора раза. Этот эффект достигается в результате введения в состав средства D,L--токоферола и 3-метил-6-изопропил-циклогексанола, что и является отличительным признаком заявляемого изобретения.

Следует отметить, что эффект сокращения «времени ожидания» достигается только в случае одновременного введения D,L--токоферола и 3-метил-6-изопропил-циклогексанола и в указанных выше количествах. Введение этих компонентов порознь сокращает «время выжидания» незначительно или совсем не сокращает.

Существенное сокращение «времени ожидания» при введении в состав средства D,L--токоферола вместе с 3-метил-6-изопропил-циклогексанола достигается в одинаковой степени как при использовании в качестве гестагенного гормона 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она, так и 3-ацетокса-17-ацетокса-6-метил-прегна-4,6-диен-20-она.

Отличительный признак данного изобретения (введение в состав упомянутого средства D,L--токоферола в сочетании с 3-метил-6-изопропилциклогексанолом) найден эмпирическим путем. Оба эти вещества не токсичны и в терапевтических дозах не представляют опасности для животных.

Ниже приведены примеры приготовления предлагаемого средства и пример проведения сравнительных испытаний предлагаемого средства и средства прототипа.

Пример 1. Способ приготовления предлагаемого средства. Для проведения последующих испытаний были приготовлены два варианта предлагаемого средства (по 100 г каждого). Варианты отличались тем, что в одном из них в качестве гестагенного гормона использовали 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он, а во втором – 3-ацетокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он. Средство-прототип готовили в строгом соответствии со способом, описанным в Примере 1 Патента России №2248795. Для приготовления предлагаемого средства 0,5 г гестагенного гормона (в одном варианте – 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она, а во втором – 3-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-она) и 0,01 г 17-этинил-эстратриен-1,3,5(10)-диола-3,17 растворяли в 80,375 г рафинированного подсолнечного масла. Растворение вели при комнатной температуре и непрерывном перемешивании на протяжении 20 мин. В полученный прозрачный раствор, не прекращая перемешивания, вводили 0,01 г 3-метил-6-изопропил-циклогексанола и 0,005 г D,L--токоферола. Одновременно при температуре около 40°С и непрерывном перемешивании 14,00 г тонко измельченного желатина смешивали с 5,00 г глицерина и к полученной пластифицированной массе добавляли 0,10 г метилового эфира парагидроксибензойной кислоты. После этого в капсуляторе объединяли приготовленный как указано выше масляный раствор с приготовленной пластифицированной глицерином желатиновой массой.

Оба приготовленных образца предлагаемого средства (один, содержащий в качестве гестагенного гормона 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он, и второй, содержащий в качестве гестагенного гормона 3-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он) анализировали и использовали для проведения практических испытаний. Средство-прототип также анализировали при проведении практических испытаний.

Пример 2. Сравнительные практические испытания предложенного средства (оба варианта) и средства-прототипа.

А. Объект испытаний – собаки обоих полов. Испытания проводили на коммерческой основе в двух частных питомниках под наблюдением ветеринарных врачей, которым было передано Наставление по применению вышеуказанных средств и сами препараты. Из животных обоих питомников были сформированы три группы половозрелых клинически здоровых животных по 40 голов в каждой группе: первая группа включала 30 кобелей и 10 сук; вторая – 28 кобелей и 12 сук и третья – 32 кобеля и 8 сук. Во всех трех группах животные были близки по массе тела и (в пределах 2 лет) по возрасту. Собак брали на испытания только в период половой охоты – препарат давали до полного исчезновения этих признаков.

Первая группа собак получала средство-прототип; вторая – предлагаемое средство, в котором в качестве гестагенного гормона был использован 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он, а третья группа – предлагаемое средство, в котором в качестве гестагенного гормона был использован 3-ацетокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он.

В ходе испытаний средства-прототипа и предлагаемого средства (оба варианта) каждое животное ежедневно получало 0,1 мг суммы гормонов (в составе средств) на 1 кг массы тела.

Любое из указанных выше средств давали животным один раз в сутки с небольшим количеством пищи за 1,5 часа до основного кормления.

В ходе испытаний фиксировали эффективность испытываемых средств (количество животных – сук или кобелей, эффективно реагирующих на получаемые препараты, в % к общему количеству животных этого пола в группе), а также количество дней, необходимых для полного прекращения половой охоты у животного. Наблюдалось также и общее клиническое состояние животных. Поскольку половая охота у собак наступает не более двух раз в году и, естественно, у каждого животного в разное время, общая длительность испытаний составила 8 месяцев.

По окончании испытаний животных продолжали наблюдать еще четыре месяца – до восстановления репродуктивной функции.

Результаты испытаний представлены в таблице 1.

Б. Объект испытаний – кошки обоих полов. Из кошек (самцов и самок) условно формировали три группы по 20 особей (по 10 самок и по 10 самцов), хотя испытуемые животные находились у частных владельцев, как правило, по одной особи у одного владельца. Согласие всех владельцев животных на проведение испытаний было абсолютно добровольным. Каждый из владельцев получал при этом Наставление по применению и соответствующие средства.

При этом первая группа животных получала средство-прототип; вторая – предлагаемое средство, в котором в качестве гестагенного гормона использовали 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он; третья – предлагаемое средство, в котором в качестве гестагенного гормона использовали 3-ацетокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он. Все животные, вовлеченные в испытания, представляли собой половозрелые клинически здоровые особи примерно одного возраста и с примерно одинаковой (в пределах 1 кг) массой тела. Дачу средств животным начинали при первых появлениях признаков половой охоты и прекращали после их полного исчезновения. Каждое животное ежедневно получало 0,1 мг суммы гормонов (в составе средств) на 1 кг массы тела. Препараты давали принудительно, помещая на корень языка перед кормлением. Оценку эффективности средств производили владельцы животных. Владельцы животных также оценивали продолжительность приема средств от начала до полного прекращения признаков половой охоты. Владельцы наблюдали также за общим состоянием животных в период приема средств. Суммарная длительность испытаний составила 5 месяцев. По окончании испытаний владельцы устанавливали дату восстановления репродуктивной функции, т.е. дату наступления очередной половой охоты. Все результаты наблюдений владельцы животных фиксировали в полученных ими анкетах, которые затем были собраны и обработаны автором данной заявки. Результаты обработки анкет представлены в таблице 1.

Как следует из таблицы 1, эффективность средства-прототипа по отношению к кошкам (самцам и самкам), а также и по отношению к собакам-самкам составляет 100% (что полностью соответствует данным, приведенным в описании к Патенту России №2248795). Эффективность предлагаемого средства составляет по отношению к этим видам животных также 100%. В то же время эффективность средства-прототипа по отношению к собакам самцам составляет чуть больше 90%, а эффективность предложенного средства – варианта 1 – больше 96% и варианта 2 – больше 97%.

При этом главное преимущество предлагаемого средства по сравнению со средством-прототипом заключается в том, что «время выжидания», т.е. время, необходимое для успокоения животных, составляет для собак-самцов 3 суток, для собак-самок 2 суток («время выжидания» при использования средства-прототипа для собак-самцов – 4-5 суток, для самок – 3-4 суток). По отношению к кошкам (самцам и самкам) «время выжидания» при использовании предлагаемого средства также несколько меньше, чем у средства-прототипа.

Улучшение этого показателя у предлагаемого средства по сравнению со средством-прототипом имеет важное значение, т.к. при сокращении «времени выжидания» сокращается количество экзогенных половых гормонов, поступающих в организм животных, что положительно сказывается на их здоровье.

Наблюдения над животными в течение нескольких месяцев после завершения курса приема как средства-прототипа, так и предлагаемого средства (обоих вариантов), показали, что побочные эффекты, которые могли бы быть связаны с приемом препаратов, не выявлены. Репродуктивная функция животных восстанавливалась полностью по истечении 3-4 месяцев после прекращения лечения.

Формула изобретения

Средство для регулирования половой охоты кошек и собак, содержащее гестагенный гормон из ряда эфиров прегнанового спирта и эстрогенный гормон, в частности 17-этинил-эстратриен-1,3,5(10)-диол-3,17, а также желатин, глицерин, метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты и масло растительное рафинированное, отличающееся тем, что средство дополнительно содержит D,L--токоферол и 3-метил-6-изопропил-циклогексанол, а в качестве эфира прегнанового спирта содержит 3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или 3-ацетокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он при следующем соотношении компонентов, мас.%:

3-бутирокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он или
3-ацетокси-17-ацетокси-6-метилпрегна-4,6-диен-20-он	0,5
17-этинил-эстратриен-1,3,5(10)-диол-3,17	0,01
Желатин	14,0
Глицерин	5,0
Метиловый эфир парагидроксибензойной кислоты	0,1
D,L--токоферол	0,005
3-метил-6-изопропил-циклогексанол	0,01
Масло растительное рафинированное	До 100,0

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 15.07.2007

Извещение опубликовано: 20.03.2009 БИ: 08/2009

NF4A – Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.11.2009

Извещение опубликовано: 10.11.2009 БИ: 31/2009