Патент на изобретение №2294958

(54) СОСТАВ ДЛЯ СТАБИЛИЗАЦИИ ЛИПИДОВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области пищевой промышленности, а именно к способам защиты липидов, масел, жиров от окисления и окислительной деструкции. Состав для стабилизации липидов включает -токоферол и синергист антиоксиданта. При этом в качестве синергиста антиоксиданта используют N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)пропановой кислоты иодид. Все компоненты взяты в определенном соотношении. Состав добавляют в концентрации 0,04-0,28% от массы липидов. Изобретение позволяет снизить скорость процесса окисления липидов в 2-7 раза, а также дополнительно снизить уровень гидропероксидов, образующихся в процессе окисления липидов, на 55,0%. 3 табл.

Изобретение относится к области пищевой технологии, а именно к способам защиты липидов, масел, жиров от окисления и окислительной деструкции, и может быть использовано в пищевой, косметической и химико-фармацевтической промышленности для получения стабильных липидосодержащих пищевых добавок (нутрицевтиков), лечебно-косметических средств и лекарственных препаратов.

Во всем мире ведется целенаправленный скрининг (отбор) полифункциональных стабилизаторов, лекарств антиоксидантного действия, синергических смесей. Использование синергических смесей позволяет получать высокоэффективные композиции и при этом снижать количество антиоксиданта.

Известен состав для стабилизации липидов, включающий следующие компоненты, мас.%:

-токоферол (или -токоферола ацетат)	2,4-80,0
бензафлавин	2,3-76,9
лецитин	8,3-93,8,

добавляемых в концентрации 0,4-5,2% от массы липидов /патент №2077558 RU, МПК⁶ С 11 В 5/00, опубликованный 20.07.1996 г./.

Указанный состав тормозит процесс окисления липидов за счет антиоксидантного действия ингибиторов природного происхождения -токоферола (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2-фитилхромана, витамина Е), бензафлавина (аналога витамина В₂) и лецитина (яичного фосфатидилхолина). В составе указанной композиции бензафлавин и лецитин проявляют по отношению к -токоферолу или -токоферола ацетату синергическое действие. Однако практическое применение указанной синергической смеси затруднено в силу многокомпонентности ее состава, отсутствия промышленного производства бензафлавина, дороговизны препаратов, получаемых в экспериментальном производстве.

В связи с этим целесообразен поиск высокоэффективных синергических смесей, способных значительно тормозить окисление жиров, масел, липидов, применяемых в качестве основ фармпрепаратов, пищевых добавок, разнообразной косметической продукции, но более простых по составу и доступных для практического применения.

Задачей заявляемого изобретения является экономия использования дорогостоящих соединений, достижение ингибирующего эффекта меньшим количеством антиоксиданта.

Техническим результатом изобретения является упрощение состава и повышение его ингибирующего эффекта при наименьших концентрациях антиоксидантов.

Указанный технический результат достигается тем, что в составе для стабилизации липидов, включающем -токоферол, особенностью является то, что вместо бензафлавина и лецитина используют N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид при следующих соотношениях компонентов в смеси, мас.%:

-токоферол	29,4-93,8
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	6,2-70,6

добавляемых в концентрации 0,04-0,28% от массы липидов.

Предлагаемое соединение N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид было синтезировано в Институте биохимической физики (ИБХФ) им. Н.М.Эмануэля РАН на основе фенозана (метилокса) (

Предложенное производное фенозана, в отличие от -Токоферола, обладают бифункциональными свойствами – антиокислительным действием и наличием в молекуле положительно заряженного атома азота, позволяющего удерживать ее на поверхности клеточных мембран с фиксацией на определенном месте за счет липовильного фрагмента (поплавковый эффект). Подобная структура обеспечивает адресную посылку антиоксидантов и создает возможность использования их для подавления патологических процессов в клетке организма, при которых нарушаются проницаемость клеточных мембран и интенсифицируются процессы перекисного окисления липидов.

На основе такого подхода новое производное фенозана может применяться для лечения заболеваний, вызываемых вирусом иммунодефицита, цитомегаловирусом, а также при воспалительных заболеваниях, вызванных грамположительными бактериями (стафилококки, менингококки) и др.

Предлагаемое соединение N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид проявляет активность в реакции с пероксильными радикалами и обладает дополнительно способностью непосредственно взаимодействовать с гидропероксидами, разрушая их без образования свободных радикалов, что не наблюдается в присутствии -токоферола. Разрушение гидропероксидов под влиянием изучаемого соединения, в свою очередь, является причиной выигрыша в периодах индукции и обеспечения высокой эффективности соединения по сравнению с прототипом.

Для предлагаемого синтетического антиоксиданта имеет место положительная корреляционная связь между концентрацией и величиной ингибирующего эффекта, что не наблюдается для -токоферола, указанная зависимость имеет экстремальный характер и при высоких концентрациях антиоксидантное действие -токоферола сменяется на проантиоксидантное.

Минимальная токсичность и высокие антиоксидантные свойства позволяют широко использовать N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид в составе смеси с -токоферолом в косметической и химико-фармацевтической промышленности для получения стабильных липидосодержащих лечебно-косметических средств и лекарственных препаратов.

– изучалась кинетика поглощения кислорода при инициированном окислении липидных субстратов различного происхождения в присутствии предлагаемого состава и прототипа;

– тестировалась кинетика накопления первичных продуктов окисления – гидропероксидов методом йодометрического титрования (ПЧ) при аутоокислении липидов при повышенных температурах (60±0,2°С).

Изучение кинетики поглощения кислорода проводилось манометрическим методом в установках типа Варбурга при инициированном окислении липидов в присутствии инициатора азобисизобутиронитрила (АИБН) в концентрации 3 мМ при температуре 60±0,2°С. Контролем служили образцы липидов без добавок антиоксидантов.

Эффективность индивидуальных компонентов и их комбинаций исследовалась в широком диапазоне концентраций и соотношений компонентов:

-токоферол	0,10-8,0 мМ
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	0,05-1,50 мМ,

добавляемых в концентрации 0,02-1,29% от массы липидов.

В присутствии определенной добавки ингибиторов окисления -токоферола, N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, смеси -токоферола и N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, а также прототипа записывалась кинетика окисления с использованием вышеописанных методов. На основании полученных данных строились кинетические кривые поглощения кислорода (О₂, мм³) либо накопления пероксидов (г I₂/100 г липида).

Из кинетических кривых определялись периоды индукции (), за которые принимали:

– время (в мин), за которое процесс инициированного окисления липидов достигал максимальной скорости (_инд).

– время (в часах) накопления пероксидов, количественно соответствующих значению ПЧ 0,1% I₂.

Эффективность совместного ингибирующего действия смеси количественно характеризовали абсолютным значением разности () периодов индукции окисления метилолеата (МО) в присутствии композиции антиоксидантов (АО) () и простой суммы индивидуальных компонентов (_i) (аддитивное действие) (=–_i), либо выражали в относительных единицах – (/_i)×100%. Выполнение неравенства >_i свидетельствовало о проявлении синергизма в совместном действии компонентов, а <_i – об эффекте антагонизма.

Критерием антиоксидантного действия служили начальная (Wo_2нач×10^-7, M×c^-1) и максимальная (Wo_2max×10^-7, M×c^-1) скорости процесса окисления в присутствии и в отсутствии антиоксиданта. Эффективность стабилизации окисления определяли также по величине Wo_2max(МО)/Wo_{2max(МО+АО)}, количественно характеризующей степень уменьшения скорости поглощения кислорода в присутствии метилолеата (МО) и метилолеата с добавками антиоксидантов (МО+АО).

Было установлено, что зависимость изменения периодов индукции для индивидуального -токоферола носит экстремальный характер. Диапазон эффективных концентраций расположен в области (0,25-8,00) мМ, что соответствует (0,03-1,08)% от массы липидов, максимум указанной зависимости определялся при концентрации 2,5 мМ (0,34% от массы липидов). Зависимости изменения величины периодов индукции от концентрации N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида в системе окисления носили линейный характер, указанное соединение в смеси с -токоферолом проявляло синергическое действие, превосходящее по своему ингибирующему действию прототип.

Изучение ингибирующего действия смесей -токоферола с N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом с постоянными концентрациями -токоферола показало, что зависимость периодов индукции от концентрации N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида также носит экстремальный характер с максимумом в области 4×10^-4 моль/л (0,05% от массы липидов). Диапазон эффективных концентраций соответствовал (1,0-6,0)×10^-4 моль/л, что составляет (0,01-0,08)% от массы липидов. Диапазон эффективных концентраций смесей -токоферола с N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом с постоянными концентрациями N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида соответствовал (2,5-15,0)×10^-4 моль/л, что составляет (0,03-0,20)% от массы липидов.

В связи с этим с целью отбора наиболее эффективных синергических смесей более подробно изучались двухкомпонентные составы, включающие -токоферол с N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом, при этом концентрации каждого из компонентов смеси выбирались из указанной области наибольшей эффективности смесей.

Диапазоны изменения концентрации каждого из компонентов, составляющих в целом наиболее высокоэффективные смеси, представлены следующими значениями, мас.%:

-токоферол	29,4-93,8
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	6,2-70,6

добавляемых в концентрации 0,04-0,28% от массы липидов.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

ПРИМЕР 1

Берут 10 г (точная навеска) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0044 г (0,04%) смеси -токоферола с N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом. Стабилизирующая комбинация содержит 0,0034 г -токоферола, 0,0010 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, что составляет соответственно 0,03% и 0,01% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%:

-токоферол	71,4
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	28,6

ПРИМЕР 2

Берут 10 г (точная навеска) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0064 г (0,06%) смеси -токоферола с N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом. Стабилизирующая комбинация содержит 0,0034 г -токоферола, 0,0030 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, что составляет соответственно 0,03% и 0,03% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%:

-токоферол	55,6
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	44,4

ПРИМЕР 3

Берут 10 г (точная навеска) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0078 г (0,08%) смеси -токоферола с N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом. Стабилизирующая комбинация содержит 0,0068 г -токоферола, 0,0010 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, что составляет соответственно 0,07% и 0,01% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%:

-токоферол	83,3
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	16,7

ПРИМЕР 4

Берут 10 г (точная навеска) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0110 г (0,11%) смеси -токоферола с N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом. Стабилизирующая комбинация содержит 0,0100 г -токоферола, 0,0010 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, что составляет соответственно 0,10% и 0,01% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%:

-токоферол	88,2
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	11,8

ПРИМЕР 5

Берут 10 г (точная навеска) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0150 г (0,15%) смеси -токоферола с N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом. Стабилизирующая комбинация содержит 0,0140 г -токоферола, 0,0010 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, что составляет соответственно 0,14% и 0,01% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%:

-токоферол	90,9
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир

‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)

ПРИМЕР 6

Берут 10 г (точная навеска) эфиров ненасыщенных высших жирных кислот, например метилолеата или метиллинолеата, и добавляют 0,0170 г (0,17%) смеси -токоферола с N,N,N-триметиламиноэтиловым эфиром ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодидом. Стабилизирующая комбинация содержит 0,0140 г -токоферола, 0,0030 г N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, что составляет соответственно 0,14% и 0,03% от массы липидов. При этом соотношение компонентов стабилизирующей смеси следующее, мас.%:

-токоферол	83,3
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	16,7

Эффективность ингибирующего действия смесей указанных выше веществ оценивали на основании данных кинетики поглощения кислорода, получаемых с использованием манометрического метода, подробно изложенного в описании изобретения.

Полученные результаты приведены в табл.1. Из данных табл.1 видно, что все рекомендуемые сочетания ингибиторов окисления превосходят по величине эффективности прототип. Наибольшую эффективность по сравнению с прототипом проявляет смесь (пример 6), включающая 83,3% -токоферола и 16,7% N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, добавляемая в концентрации 0,14% и 0,03% соответственно от массы липидов, максимально достигаемый ингибирующий эффект составляет 1280 мин, соотношение компонентов смеси 5:1, при этом эффект синергизма составляет 58,0%.

Было установлено, что эффективность синергизма при совместном использовании -токоферола и N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида в разных субстратах составляет от (20-65)%, тогда как для прототипа эффективность смесей изменялась в пределах (16-20)% (табл.1).

Из сравнения ингибирующего действия исследуемых смесей видно, что абсолютная величина периодов индукции смеси, включающей 83,3% -токоферола и 16,7% N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида, добавляемых в количестве 0,14% и 0,03% от массы липидов соответственно, выше при окислении метилолеата (1280 мин), чем при окислении рыбных липидов (280 мин). Эти данные объясняются более высокой степенью ненасыщенности входящих в состав рыбных липидов высших жирных кислот, а следовательно, и более высокой их окисляемостью. Однако сравнение для указанной смеси величин /_i

Установлен наиболее эффективный диапазон концентраций антиоксидантов, мас.%:

-токоферол	29,4-93,8
N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил)
пропановой кислоты иодид	6,2-70,6

добавляемых в концентрации 0,04-0,28% от массы липидов.

При изучении кинетики накопления гидропероксидов было показано, что в опытах с концентрацией 83,3% -токоферола и 16,7% N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида в концентрации 0,14% и 0,03% от массы липидов соответственно, процент разрушения гидропероксидов составляет 55,0%, что не наблюдается в присутствии прототипа (табл.3).

Причинно-следственная связь между существенными признаками изобретения и достижением технического результата следующая. Полученные впервые эффекты ингибирования синергической смесью -токоферола и N,N,N-триметиламиноэтилового эфира ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодида могут быть объяснены, исходя из представлений о механизме антиоксидантного действия. Установлено, что оба компонента смеси воздействуют на сложный многостадийный процесс окисления по различным механизмам.

Так, в соответствии с литературными данными, -токоферол проявляет чрезвычайно высокую активность только в реакции с пероксильными радикалами (RO₂ ), ведущими окисление. Константа скорости реакции -токоферола с RO₂ (реакции 7 согласно классической схемы) составляет 3,60×10⁶ М^-1×с^-1

Таким образом, соединение N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид проявляет активность в реакции с пероксильными радикалами с константой скорости реакции К₇=0,59×10⁴ М^-1×с^-1, снижает скорость процесса окисления липидов в смеси с -токоферолом в 2-7 раз, а также дополнительно снижает уровень гидропероксидов, образующихся в процессе окисления липидов, на 55,0% (табл.3). Разрушение гидропероксидов под влиянием смеси заявляемого соединения с -токоферолом, в свою очередь, является причиной выигрыша в периодах индукции и обеспечения высокой эффективности.

Предлагаемый состав, включающий -токоферол и N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дитрет.бутил-4-гидроксифенил) пропановой кислоты иодид, достигает эффекта ингибирования окисления липидов при низких концентрациях компонентов смеси по сравнению с прототипом. Сочетание в одной композиции ингибиторов, действующих на разные элементарные реакции сложного окислительного процесса, а также присутствие эффекта синергизма антиоксидантов позволяет увеличить ингибирующую способность смеси и эффективно тормозить окисление полиненасыщенных субстратов.

Формула изобретения

Состав для стабилизации липидов, включающий -токоферол и синергист антиоксиданта, отличающийся тем, что в качестве синергиста антиоксиданта используют N,N,N-триметиламиноэтиловый эфир ‘-(3,5-дитрет-бутил-4-гидрокси-фенил)пропановой кислоты иодид при следующих соотношениях компонентов в смеси, мас.%:

-Токоферол	29,4-93,8
N,N,N-Триметиламиноэтиловый эфир
‘-(3,5-Дитрет-бутил-4-гидрокси-фенил)
пропановой кислоты иодид	6,2-70,6

добавляемых в концентрации 0,04-0,28% от массы липидов.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 09.09.2008

Извещение опубликовано: 27.07.2010 БИ: 21/2010