Патент на изобретение №2294199
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) 3-МЕТИЛ-2-ПИРИДИЛАМИД МАЛЕИНОВОЙ КИСЛОТЫ, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРЯМОЕ АНТИКОАГУЛЯНТНОЕ ДЕЙСТВИЕ
(57) Реферат:
Изобретение относится к применению 3-Метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты формулы в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. Соединение получают взаимодействием 2-амино-3-метилпиридина с малеиновым ангидридом. Оно представляет собой белое кристаллическое вещество с Тпл.=136-137°С, растворимое в воде, этаноле, ДМФА, ДМСО. Технический результат – увеличение времени свертывания нитратной крови и процента изменения свертываемости в концентрациях соединения 1 мг/мл и 0,5 мг/мл на 502,4% и 92,2% соответственно. ЛД50 при внутривенном введении белым мышам составила 20,5 (12,2-31,3) мг/кг. 1 табл.
(56) (продолжение): CLASS=”b560m”продуктов взаимодействия 2-аминопиридинов и 2-аминопиримидина с ангидридами дикарбоновых кислот. Хим-Фарм. Журнал. 2001, т.35, №3, с.26-30.
Изобретение относится к применению биологически активных соединений, а, именно, 3-метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты (I) формулы в качестве средства, обладающего прямым антикоагулянтным действием, что позволяет предположить его использование в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. Известен 2-пиридиламид малеиновой кислоты формулы полученный и описанный нами ранее [Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н., Хим.-фарм. журнал, Т.35, №3, с.26-30 (2001); Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О., Сыропятов Б.Я., Хим.-фарм. журнал, Т.36, №3, С.17-19 (2001)]. Соединение II проявляет слабое гипертензивное действие, данных о его антикоагулянтной активности в литературе не имеется. Известен и применяется в лечебной практике только один антикоагулянт прямого действия – гепарин [Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), М.: “Издательство Медицина”, Т.2, С.73, (1985)], который взят нами в качестве эталона сравнения антикоагулянтной активности соединения I. Целью предлагаемого изобретения является поиск среди известных гетериламидов малеиновой кислоты соединений с прямой антикоагулянтной активностью. Поставленная цель достигается применением 3-метил-2-пиридиламида малеиновой (I) кислоты [Долженко А.В., Сыропятов Б.Я., Козьминых В.О., Колотова Н.В., Захматов А.В., Бородин А.Ю. Хим.-фарм. журнал, Т.37, №8, С.12-13 (2003)], который получают ацилированием 2-амино-3-метилпиридина малеиновым ангидридом. Методика получения 3-метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты. К раствору 1,08 г (0,01 моль) 2-амино-3-метилпиридина в 30 мл диоксана добавляют при перемешивании 0,98 г (0,01 моль) малеинового ангидрида в 40 мл диоксана при комнатной температуре. Через 1 ч выпавший осадок отфильтровывают, высушивают и кристаллизуют из этанола. Выход 1,65 г (80%). Тпл.=136-137°С. Соединение (I) представляет собой белое кристаллическое вещество, растворимое в воде, этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 1Н (“РЯ-2310” (60 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт – ГМДС) соединения I имеются: синглет трех протонов метильной группы при 2,18 м.д., синглет двух протонов группы СН=СН при 6,22 м.д., мультиплет трех протонов системы пиридинового кольца и сигнал протона амидной группы CONH в области 6,58-8,05 м.д. и уширенный сигнал одного протона карбоксильной группы в области 13,58 м.д. Соединение I исследовали на наличие прямой антикоагулянтной активности. Опыты по изучению антикоагулянтного действия проводили с помощью коагулометра “Минилаб 701”. Для исследования использовали цитратную (3,8%) кровь (9:1) собаки. Влияние соединения I изучали в концентрациях 1 мг/мл, 0,5 мг/мл и 0,25 мг/мл крови. Гепарин испытывали в концентрации 1 ЕД/мл крови. В каждой серии опытов было использовано восемь животных. Степень антикоагулянтной активности исследуемого соединения определяли по изменению времени свертывания цитратной крови и проценту изменения свертываемости в контроле и опыте и статистически обрабатывали с использованием коэффициента Стьюдента [Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000)]. Результаты испытаний представлены в таблице. Как видно из таблицы, исследуемое соединение проявляет дозозависимое прямое антикоагулянтное действие, т.к. достоверно увеличивает время свертывания цитратной крови в зависимости от его концентрации в концентрациях 1 мг/мл и 0,5 мг/мл и снижает свертывание, соответственно, на 502,4% и 92,2%. Эталон сравнения гепарин в концентрации 1 ЕД/мл крови тормозит свертывание на 22,4%. Острую токсичность при внутривенном введении определяли на нелинейных белых мышах массой 20-25 г. Исследуемое вещество вводили в хвостовую вену в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р=0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., T.41, №4, С.497-502 (1978)]. Острая токсичность заявляемого соединения составила 20,5 (12,2-31,3) мг/кг. Таким образом, 3-метил-2-пиридиламид малеиновой кислоты (I) проявляет дозозависимое прямое антикоагулянтное действие и может найти применение в медицине в качестве антикоагулянта прямого действия. Литература 1. Долженко А.В., Колотова Н.В., Козьминых В.О., Сыропятов Б.Я., Хим.-фарм. журнал, Т.36, №3, С.17-19 (2001). 2. Колотова Н.В., Козьминых В.О., Долженко А.В., Козьминых Е.Н., Котегов В.П., Година А.Т., Сыропятов Б.Я., Новоселова Г.Н., Хим.-фарм. журнал, Т.35, №3, C.26-30 (2001). 3. Машковский М.Д. Лекарственные средства (пособие для врачей), М.: “Издательство Медицина”, Т.2, С.73 (1985). 4. Долженко А.В., Сыропятов Б.Я., Козьминых В.О., Колотова Н.В., Захматов А.В., Бородин А.Ю. Хим.-фарм. журнал, Т.37, №8, С.12-13 (2003). 5. Сернов Л.Н., Гацура В.В. Элементы экспериментальной фармакологии, М., С.312-313, (2000). 6. Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. Фармакол. токсикол., Т.41, №4, С.497-502 (1978).
Формула изобретения
Применение 3-Метил-2-пиридиламида малеиновой кислоты в качестве средства, обладающего прямым антикоагулянтным действием.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||