Патент на изобретение №2293727

(54) АМИДЫ АНТРАНИЛОВОЙ КИСЛОТЫ С ГЕТЕРОАРИЛСУЛЬФОНИЛЬНОЙ БОКОВОЙ ЦЕПЬЮ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым амидам антраниловой кислоты с гетероарилсульфонильной боковой цепью, которые могут быть полезны для лечения и профилактики опосредованных K⁺ каналом заболеваний. Описываются соединения формулы (I):

где R(1) означает

или

А означает -С_nН_2n-; n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; D означает связь или -O-; Е означает -С_mH_2m-; m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или C_pH_2p-R(14); p означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода; R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, фурил, пиридил, пиразинил, причем фенил, фурил, пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкинил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или гетероарил; R(13) означает C_pH_2p-R(14); р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5; R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода; R(2) означает атом водорода; R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода; а также их фармацевтически приемлемые соли. Также описывается фармацевтическая композиция, содержащая соединения формулы (I) с блокирующим Kv1.5-канал действием. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 4 табл.

Изобретение относится к соединениям формулы (I):

где R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(6) и R(7) имеют нижеуказанные значения:

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

D означает связь или -О-;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкинил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает C_pH_2p-R(14);

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂ ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, CF₃, OCF₃, NO₂, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также к их фармацевтически приемлемым солям; и к их применению, в особенности в лекарственных средствах.

Предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -C_nН_2n-;

n означает 0, 1, 2 или 3;

Е означает -C_mH_2n-;

m означает 0, 1, 2 или 3;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(11) означает фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, тиенил, фурил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН_3, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(11) означает фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода, метил или этил;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где:

А означает -C_nH_2n;

n означает 0 или 1;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

R(11) означает фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

R(4) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил или метоксигруппу;

R(5) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппу, СОСН₃, OCF₃, CN или ОН;

R(6) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппу или ОН;

R(7) означает атом водорода, F, Cl, CF_3, метил, этил, метоксигруппу или ОН;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-; n означает 0, 1, 2 или 3;

D означает связь или -О-;

Е означает -C_mH_2m-; m означает 0, 1, 2 или 3;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкинил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2 или 2 атомами углерода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

и их фармакологически приемлемые соли.

Также особенно предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

D означает связь или -О-;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(11) означает фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, этинил, циклопропил, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода, метил или этил;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

и их фармакологически приемлемые соли.

Также в высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

D означает связь или -О-;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(9) означает атом водорода, этил или метил;

R(11) означает фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(12) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, этинил, циклопропил, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(4) означает атом водорода, F, Cl, CF_3, метил или метоксигруппу;

R(5) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппу, СОСН₃, OCF₃, CN или ОН;

R(6) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил или метоксигруппу или ОН;

R(7) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, этил, метоксигруппу или ОН;

и их фармакологически приемлемые соли.

Предпочтительны также соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -C_nН_2n-;

n означает 0, 1, 2 или 3;

D означает связь или -О-;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2 или 3;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, COOCHF₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(11) означает фенил, нафтил, тиенил, фуранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, тиенил, фуранил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает C_pH_2p-R(14);

р означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Особенно предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -C_nН_2n-;

n означает 0 или 1;

D означает связь или -О-;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, NH₂, ОН, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(11) означает фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(13) означает C_pH_2p-R( 14) ;

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(2) означает атом водорода, метил или этил;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

В высшей степени предпочтительны соединения формулы (I),

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

D означает связь или -О-;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила, метилсульфониламиногруппы;

R(11) означает фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил, причем фенил, нафтил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил или циннолинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила;

R(13) означает C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила;

R(4) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппу;

R(5) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппу, СОСН₃, OCF₃, CN, ОН;

R(6) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппу, ОН;

R(7) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, этил, метоксигруппу, ОН;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -C_nН_2n-;

n означает 0, 1, 2 или 3;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода или алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СООСН₃, CONH₂, СОСН₃, NH₂, ОН, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкоксила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также особенно предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода, метил или этил;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила, метилсульфонила и метилсульфониламиногруппы;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, ОН, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу, диметиламиногруппу, сульфамоил, метилсульфонил и метилсульфониламиногруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Также в высшей степени предпочтительны соединения формулы (I), где:

R(1) означает

А означает -С_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила и метилсульфонила;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, CF₃, OCF₃, CN, СОСН₃, метила, метоксигруппы, этоксигруппы, диметиламиногруппы, сульфамоила или метилсульфонила;

R(4) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил или метоксигруппу;

R(5) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппу, СОСН₃, OCF₃, CN или ОН;

R(6) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, метоксигруппу или ОН;

R(7) означает атом водорода, F, Cl, CF₃, метил, этил, метоксигруппу или ОН;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

Под термином “гетероарил” понимают в особенности остатки фенила или нафтила, в которых по меньшей мере две соседние СН-группы заменены на N и/или в которых по меньшей мере две соседние СН-группы (при образовании пятичленного ароматического цикла) заменены на S, NH или O. Далее, также один или оба атома на месте конденсации бициклических остатков (как в индолизиниле) могут быть атомами азота.

В качестве гетероарила имеют значение в особенности фуранил, тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, индолил, индазолил, хинолил, изохинолил, фталазинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил.

Алкильные и алкиленовые остатки могут быть линейными или разветвленными. Это относится также к алкиленовым остаткам формул C_mH_2m, C_nH_2n и С_рН_2р. Алкильные и алкиленовые остатки также могут быть линейными или разветвленными, если они замещены или содержатся в других остатках, например, в алкоксильном остатке или во фторированном алкильном остатке. Примерами алкильных остатков являются метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил, н-гексил, 3,3-диметилбутил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил, тридецил, тетрадецил, пентадецил, гексадецил, гептадецил, октадецил, нонадецил, эйкозил. Производимые от этих остатков двухвалентные остатки, например, метилен, 1,1-этилен, 1,2-этилен, 1,1-пропилен, 1,2-пропилен, 2,2-пропилен, 1,3-пропилен, 1,1-бутилен, 1,4-бутилен, 1,5-пентилен, 2,2-диметил-1,3-пропилен, 1,6-гексилен и т.д. являются примерами алкиленовых остатков.

Если соединения формулы (I) содержат одну или несколько кислотных или основных групп, соответственно, один или несколько основных гетероциклов или гетероциклов кислотного характера, то к изобретению относятся также соответствующие физиологически или токсикологически приемлемые соли, в особенности фармацевтически приемлемые соли. Так, соединения формулы (I), включающие кислотные группы, например, одну или несколько СООН-групп, можно использовать, например, в виде солей щелочных металлов, предпочтительно в виде натриевых или калиевых солей, или в виде солей щелочно-земельных металлов, например, в виде кальциевых или магниевых солей, или в виде аммониевых солей, например, в виде солей с аммиаком или органическими аминами или аминокислотами. Соединения формулы (I), включающие одну или несколько основных, то есть протонируемых, групп или один или несколько основных гетероциклов, можно использовать также в виде их физиологически приемлемых аддитивных солей с неорганическими или органическими кислотами, например, в виде гидрохлоридов, фосфатов, сульфатов, метансульфонатов, ацетатов, лактатов, малеинатов, фумаратов, малатов, глюконатов и т.д. Если соединения формулы (I) содержат в молекуле одновременно кислотные и основные группы, то к изобретению относятся, наряду с указанными солевыми формами, также внутренние соли, так называемые бетаины. Соли соединений формулы (I) можно получать обычными способами, например, путем соединения с кислотой, или соответственно, основанием в растворителе или диспергаторе или путем анионного обмена из других солей.

Соединения формулы (I) при соответствующем замещении могут находиться в стереоизомерных формах. Если соединения формулы (I) содержат один или несколько центров асимметрии, то они могут иметь, независимо друг от друга, S- или R-конфигурацию. К изобретению относятся все возможные стереоизомеры, например, энантиомеры или диастереомеры, и смеси двух или более стереоизомерных форм, например, энантиомеров и/или диастереомеров, в любых соотношениях. Энантиомеры, например, относятся к изобретению в индивидуальной энантиомерной форме, как в виде лево-, так и в виде правовращающих антиподов, а также в форме смесей обоих энантиомеров в различных соотношениях или в форме рацематов. Получение идивидуальных стереоизомеров можно осуществлять, в желательном случае, путем разделения смеси обычными способами или, например, путем стереоселективного синтеза. При наличии подвижных атомов водорода настоящее изобретение включает также все таутомерные формы соединений формулы (I).

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно использовать в случае животного, предпочтительно млекопитающего, и в особенности в случае человека, в качестве лекарственных средств индивидуально, в смесях друг с другом или в виде фармацевтических композиций. Объектом настоящего изобретения являются также соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли для применения в качестве лекарственных средств, их применения в случае терапии и профилактики указанных картин заболеваний и их применения для получения лекарственных средств для этих целей и лекарственных средств с блокирующим К⁺-канал действием. Далее, объектом настоящего изобретения являются фармацевтические композиции, которые в качестве активных компонентов содержат эффективную дозу по меньшей мере одного соединения формулы (I) и/или его физиологически приемлемой соли наряду с обычными, фармацевтически приемлемыми носителями и вспомогательными веществами. Фармацевтические композиции обычно содержат 0,1-90 мас.% соединений формулы (I) и/или их физиологически приемлемых солей. Фармацевтические композиции можно получать само по себе известным образом. Для этого соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли вместе с одним или несколькими твердыми или жидкими галеновыми носителями и/или вспомогательными веществами и, если желательно, в комбинации с другими биологически активными веществами лекарственных средств переводят в пригодную форму введения, соответственно, дозированную форму, которую затем можно применять в медицине человека или животного в качестве лекарственного средства.

Лекарственные средства, содержащие предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) и/или их физиологически приемлемые соли, можно вводить орально, парентерально, например, внутривенно, ректально, путем ингаляции или локально, причем предпочтительное введение зависит от конкретного случая, например, соответствующей картины проявления излечиваемого заболевания.

Какие вспомогательные вещества пригодны для желательной лекарственной формы, специалисту известно на основании его специального знания. Наряду с растворителями, гелеобразователями, основами суппозиториев, вспомогательными веществами для таблеток и другими носителями биологически активных веществ можно применять, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, улучшающие вкус вещества, консерванты, способствующие растворению вещества, средства для достижения депо-эффекта, буферные вещества или красители.

Для достижения полезного терапевтического действия соединения формулы (I) можно также комбинировать с другими лекарственными биологически активными веществами. Так, при лечении сердечно-сосудистых заболеваний возможны комбинации с активными в отношении сердечно-сосудистой системы веществами. В качестве такого рода полезных в отношении сердечно-сосудистых заболеваний компонентов комбинаций используют, например, другие антиаритмические средства, а именно, антиаритмические средства класса I, класса II или класса III, как, например, блокаторы канала IK_s или IK_r, например, дофетилид, или, далее, снижающие кровяное давление вещества, как ингибиторы АСЕ (например, эналаприл, каптоприл, рамприл), антагонисты ангиотензина, активаторы К⁺-канала, а также блокаторы альфа- и бета-рецепторов, а также симпатомиметические и адренергически действующие соединения, ингибиторы Na⁺/Н⁺-обмена, антагонисты кальциевого канала, ингибиторы фосфодиэстеразы и другие, действующие положительно инотропно вещества, как, например, гликозиды дигиталиса, или диуретические средства.

В случае оральной формы применения, активные соединения смешивают с пригодными для этого добавками, как носители, стабилизаторы или инертные разбавители, и обычными способами доводят до пригодных форм применения, как таблетки, драже, разъемные капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. В качестве инертных носителей можно использовать, например, гуммиарабик, магнезию, карбонат магния, фосфат калия, молочный сахар, глюкозу или крахмал, в особенности кукурузный крахмал. При этом приготовление можно осуществлять как в виде сухого, так и также в виде мокрого гранулята. В качестве масляных носителей или в качестве растворителей используют, например, растительные или животные масла, как подсолнечное масло или рыбий жир. В качестве растворителей для водных или спиртовых растворов используют, например, воду, этанол или растворы сахаров или их смеси. Другими вспомогательными веществами, также для других форм применения, являются, например, полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли.

Для подкожного или внутривенного введения активные соединения, в желательном случае с обычными для такого вида введения веществами, такими как способствующие растворению вещества, эмульгаторы или другие вспомогательные вещества, растворяют, суспендируют или эмульгируют. Соединения формулы (I) и их физиологически приемлемые соли можно также лиофилизировать и полученные лиофилизаты использовать, например, для приготовления препаратов для инъекции или инфузии. В качестве растворителей используют, например, воду, физиологический раствор хлорида натрия или спирты, например, этанол/ пропанол, глицерин, наряду с ними также растворы сахаров, как растворы глюкозы или маннита, или смеси различных указанных растворителей.

В качестве фармацевтического препарата для введения в форме аэрозолей или спреев пригодны, например, растворы, суспензии или эмульсии биологически активных веществ формулы (I) или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, как, в особенности, этанол или вода, или смеси таких растворителей. При необходимости препарат может также содержать еще другие фармацевтические вспомогательные вещества, как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также пропеллент. Такая композиция содержит биологически активное вещество обычно в концентрации от примерно 0,1 мас.% до 10 мас.%, в особенности от примерно 0,3 мас.% до 3 мас.%.

Дозировка вводимого биологически активного вещества формулы (I) или его физиологически приемлемых солей, зависит от конкретного случая и, как обычно, должна быть приспособлена к оптимальному действию в условиях конкретного случая. Так, она зависит, естественно, от частоты введения и от интенсивности и длительности действия используемых в каждом случае для лечения или профилактики соединений, а также от рода и интенсивности излечиваемого заболевания, от пола, возраста, массы и индивидуальной чувствительности подвергающегося лечению человека или животного, и от того, лечат ли в острых случаях заболевания или профилактически. Суточная доза соединения формулы (I) при введении пациенту массой примерно 75 кг составляет обычно от 0,001 мг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела, предпочтительно от 0,01 мг/кг массы тела до 20 мг/кг массы тела. Дозу можно вводить в виде разовой дозы или разделять на несколько, например, на две, три или четыре, разовых доз. В особенности при лечении острых случаев нарушений сердечного ритма, например, в отделении интенсивной терапии, может оказаться полезным также парентеральное введение путем инъекции или инфузии, например, путем длительного внутривенного вливания.

Предлагаемые согласно изобретению соединения формулы (I) воздействуют на так называемый Kvl.5-калиевый канал и ингибируют обозначаемый как “сверхбыстро активирующийся очиститель замедленного действия” калиевый лоток в человеческом предсердии. Соединения поэтому в высшей степени пригодны в качестве нового типа антиаритмических биологически активных веществ, в особенности для лечения и профилактики предсердных аритмий, как, например, мерцание предсердий (предсердная фибрилляция, AF) или трепетание предсердий (предсердное трепетание).

Мерцание предсердий (AF) и трепетание предсердий представляют собой чаще всего длительные мерцательные аритмии. Возникновение их повышается с увеличивающимся возрастом и часто приводит к фатальным последствиям, как, например, кровоизлияние в мозг. AF поражает примерно 1 миллион американцев ежегодно и приводит к более, чем 80000 инсультов каждый год в США. Принятые в настоящее время антиаритмические средства класса I и класса III уменьшают быстроту повторного возникновения AF, однако, из-за их потенциальных проаритмических побочных действий находят только ограниченное применение. Вследствие этого в медицине существует большая необходимость в создании лучших лекарственных средств для лечения предсердных аритмий (S. Nattel “Newer developments in the management of atrial fibrillation”, Am. Heart. J., 130, 1094-1106 (1995)).

Обнаружено, что большинство наджелудочковых аритмий обязано так называемым “возвратным” волнам возбуждения. Такие возвраты наступают, когда сердечная ткань обладает медленной проводимостью и одновременно очень короткими рефракторными периодами. Увеличение миокардиального рефракторного времени путем удлинения потенциала действия представляет собой признанный механизм прекращения аритмий, соответственно, предотвращения их возникновения (T.J. Colatsky и др., “Potassium channels as targets for antiarrhythmic drug action”. Drug Dev. Res., 19, 129-140 (1990)). Продолжительность потенциала действия по существу определяется объемом реполяризующих К⁺-потоков, которые вытекают из клетки через различные К⁺-каналы. При этом особенно большое значение приписывают так называемому “очистителю замедленного действия” I_к, который состоит из трех различных компонентов: IK_r, IK_s и I_kur.

Большинство известных антиаритмических средств класса III (например, дофетилид, Е4031 и d-соталол) преимущественно или исключительно блокируют быстро активирующийся калиевый канал IKr, который можно обнаружить как в клетках человеческого желудочка, так и также в предсердии. Однако, обнаружено, что эти соединения при незначительных или нормальных частотах сердечных сокращений обладают повышенным проаритмическим фактором риска, причем наблюдают в особенности аритмии, обозначаемые как пируэтная тахикардия (D.M. Roden “Current status of class III antiarrhythmic drug therapy”, Am. J. Cardiol., 72, 44B-49B (1993)). Наряду с этим высоким, отчасти смертельным фактором риска при низкой частоте, для IK_r-блокаторов установлено уменьшение эффективности в условиях тахикардии, при которой как раз необходимо воздействие (“негативная зависимость от использования”).

В то время как некоторые из этих недостатков по возможности можно преодолеть за счет блокаторов медленного активирующегося компонента (IK_s), их эффективность до сих пор не доказана, так как неизвестны клинические исследования с блокаторами IK_s-канала.

“Особенно быстро” активирующийся и очень медленно инактивирующийся компонент очистителя замедленного действия 1К_ur (=сверхбыстро активирующийся очиститель замедленного действия), который соответствует Kvl.5-каналу, играет особенно большую роль в отношении продолжительности реполяризации в человеческом предсердии. Ингибирование выходящего калиевого потока IK_ur, по сравнению с ингибированием IK_s, соответственно, IK_s, представляет собой, таким образом, особенно эффективный способ удлинения предсердного потенциала действия и вместе с тем прекращения, соответственно, предотвращения предсердных аритмий. Математическая модель человеческого потенциала действия позволяет понять, что положительный эффект блокады IK_ur особенно должен проявляться именно в патологических условиях хронической предсердной фибрилляции (М. Courtemanche, R.J. Ramirez, S. Nattel,”Ionic targets for drug therapy and atrial fibrillation-induced electrical remodeling: insights from a mathematical model”. Cardiovascular Research, 42, 477-489 (1999)).

В противоположность IK_r и IK_s, которые также существуют в человеческом желудочке, IK_ur, правда, играет значительную роль в человеческом предсердии, но не в желудочке. На этом основании при ингибировании IK_ur-потока, в противоположность блокаде IK_r или IK_s, с самого начала исключается риск проаритмического воздействия на желудочек (2. Wang и Др., “Sustained depolarisation-induced outward current in Human atrial myocytes”, Circ. Res., 73, 1061-1076 (1993)); G.-R. Li и др., “Evidence for two components of delayed rectifier K⁺-current in human ventricular myocytes”, Circ. Res., 78, 689-696 (1996); G.J. Amos и др., “Differences between outward currents of human atrial and subepicardial ventricular myocytes”, J. Physiol., 491, 31-50 (1996)).

Антиаритмические средства, которые действуют путем селективной блокады IK_ur-потока, соответственно, Kvl.5-канала, до сих пор, однако, отсутствуют в продаже. Для многочисленных фармацевтических биологически активных веществ (как, например, тедисамил, бупивакаин или сертиндол), правда, описано блокирующее воздействие на Kvl-5-канал, однако блокада Kvl.5 здесь представляет собой только побочное действие наряду с другими основными действиями веществ.

В заявке WO 98/04521 описаны аминоинданы в качестве блокаторов калиевого канала, которые блокируют Кv1.5-канал. В заявках WO 98/18475 и WO 98/18476 описано применение различных пиридазинонов и фосфиноксидов в качестве антиаритмических средств, которые должны действовать через блокаду IK_ur. Также описаны подобные соединения первоначально, однако в качестве иммуносупрессантов (заявка WO 96/25936). Описанные в этих указанных заявках соединения имеют структуру совершенно другого рода, чем предлагаемые в изобретении соединения согласно настоящей заявке.

Неожиданно было показано, что описанные в настоящей заявке амиды гетероарилсульфонилантраниловой кислоты являются сильнодействующими блокаторами человеческого Kvl.5-канала. Поэтому их можно применять в качестве нового рода антиаритмических средств с особенно полезным профилем безопасности. Соединения в особенности пригодны для лечения наджелудочковых аритмий, например, мерцания или трепетания предсердий.

Предлагаемые согласно изобретению соединения до сих пор не были известны. Некоторые структурно родственные соединения описываются в заявке WO 00/02851, заявках ЕР 0686625-А1 и ЕР 0947500-А1. Для описанных там производных антраниловой кислоты, однако, неизвестна блокирующая калиевый канал активность.

Согласно схеме 1, предлагаемые согласно изобретению соединения можно получать, например, тем, что сначала аминокарбоновую кислоту формулы (VI) в растворителе, как вода, пиридин или простой эфир, в присутствии основания вводят во взаимодействие с сульфонилхлоридом формулы R(3)-SO₂-Cl или ангидридом сульфокислоты. В качестве основания используют неорганические основания, как, например, карбонат натрия, или органические основания, как, например, пиридин или триэтиламин. Полученную сульфониламинокарбоновую кислоту формулы (VII) затем, например, путем введения во взаимодействие с хлорирующим агентом, как, например, пентахлорид фосфора, оксихлорид фосфора или тионилхлорид, в инертном растворителе можно активировать до получения хлорангидрида кислоты формулы (VIII) и после этого вводить во взаимодействие с амином формулы H-R(l), получая целевые соединения формулы (I). Активирование карбоксильной группы в соединении формулы (VII), однако, можно осуществлять также другим образом, например, одним из многочисленных, известных специалисту способов, которые используют в химии пептидов для образования амидных связей, например, путем переведения в смешанный ангидрид или активированный сложный эфир или путем использования карбодиимида, как дициклогексилкарбодиимид.

Реакцию активированной сульфониламинокарбоновой кислоты с амином формулы H-R(l) проводят предпочтительно в инертном растворителе, как, например, пиридин, тетрагидрофуран или толуол, без добавки или при добавке инертного вспомогательного основания, например, третичного амина или пиридина.

Список сокращений:

BuLi – бутиллитий;

CDI – карбонилдиимидазол;

DIC – диизопропилкарбодиимид;

DIP – диизопропиловый эфир;

DIPEA – диизопропилэтиламин;

DMAP – 4-диметиламинопиридин;

DMF – N,N-диметилформамид;

EDAC – N-этил-N’-(3-диметиламинопропил)карбодиимидгидрохлорид;

ЕЕ – этилацетат;

Т.пл. – температура плавления (если не указано ничего другого, приведены температуры плавления неочищенных сырых продуктов; температуры плавления соответствующих чистых веществ вполне могут быть явно выше) ;

НОВТ – 1–гидрокси-1Н-бензотриазол;

МТБ – трет-бутилметиловый эфир;

THF – тетрагидрофуран;

TOTU – О-[(циано(этоксикарбонил)метилен)амино]-1,1,3,3-тетраметилуронийтетрафторборат;

MS – масс-спектр;

ES, ESI – ионизация электронным распылением.

Общая методика 1

Взаимодействие антраниловых кислот с сульфонилхлоридами с образованием о-сульфониламинобензойных кислот (аналогично Organic Syntheses, 32, 8 (1952)).

К раствору 260 г (2,4 моль) карбоната натрия и 1 моль соответствующей антраниловой кислоты в 1,5 л воды при температуре 60 °С порциями добавляют 1,2 моль соответствующего хлорангидрида сульфокислоты. Реакционную смесь нагревают вплоть до полного превращения (приблизительно 1-6 часов) при температуре 60-80°С, причем, если необходимо, дополнительно вводят дальнейшее количество хлорангидрида сульфокислоты. После охлаждения реакционную смесь выливают в 500 мл 6 М соляной кислоты, выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом и высушивают в сушильном шкафу при температуре 45°С. Если продукт осаждается не кристаллическим, его выделяют путем экстракции с помощью этилацетата.

Предшественник 1а: 4-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойная

Согласно общей методике 1, из 5,0 г 2-амино-4-фторбензойной кислоты и 8,8 г 8-хинолинсульфонилхлорида получают 7,6 г целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

Т.пл.: 248°С; MS (ES): 347 (М+1).

Предшественник 1b: 6-хлор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойная кислота

С) О

Согласно общей методике 1, из 5,0 г 2-амино-6-хлорбензойной кислоты и 8,0 г 8-хинолинсульфонилхлорида получают 8,3 г целевого соединения в виде твердого вещества.

Т.пл.: 88°С; MS (ES): 363 (М+1).

Предшественник 1с: 3-хлор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойная

Согласно общей методике 1, из 5,0 г 2-амино-6-хлорбензойной кислоты и 8,0 г 8-хинолинсульфонилхлорида получают 4,1 г целевого соединения.

MS (ES): 363 (М+1).

Согласно общей методике 1 синтезируют, в частности, следующие предшественники (см.табл.1):

Таблица 1

Общая методика 2

Превращение сульфониламинобензойных кислот в соответствующие хлорангидриды кислот А) с помощью пентахлорида фосфора:

8 ммоль сульфониламинобензойной кислоты суспендируют в 15 мл безводного толуола и при комнатной температуре медленно вносят 9,6 ммоль пентахлорида фосфора. Смесь перемешивают в течение 3 часов при температуре 50°С, охлаждают до температуры 0°С, хлорангидрид кислоты отфильтровывают под вакуумом, промывают небольшим количеством толуола и высушивают в вакуумном сушильном шкафу при температуре 45°С.

В) с помощью тионилхлорида:

8 ммоль сульфониламинобензойной кислоты в 6 мл тионилхлорида нагревают в течение 3 часов при температуре 60°С, концентрируют и остаток дважды выпаривают совместно с толуолом.

Общая методика 3А Получение вторичных аминов путем восстановительного аминирования

0,18 моль первичного амина растворяют в 200 мл метанола, смешивают с 0,09 моль альдегида, 0,18 моль цианоборгидрида натрия, а также 0,18 моль ледяной уксусной кислоты и перемешивают при комнатной температуре в течение 6 часов.

Раствор концентрируют, обрабатывают этилацетатом и дважды промывают раствором NaHCO₃. Органическую фазу концентрируют и остаток перегоняют в высоком вакууме. В случае труднолетучих вторичных аминов отгоняют летучие компоненты, остаток растворяют в диэтиловом эфире/тетрагидрофуране, смешивают с раствором HCl в диэтиловом эфире и выпавший в осадок гидрохлорид отфильтровывают под вакуумом, промывают диэтиловым эфиром и высушивают. Полученные вторичные амины без дальнейшей очистки используют в реакциях с сульфониламинобензоилхлоридами или сульфониламинобензойными кислотами.

Предшественник 3а: бензил-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)амин

Согласно общей методике работы 3А, из 19,4 г бензиламина и 10 г 2-формил-1-метилимидазола получают 20,5 г гидрохлорида.

MS (ES+): m/z=202 (M+1).

Предшественник 3b: бензилпиридин-3-илметиламин

Согласно общей методике работы 3А, из 4,32 г 3-пиридилметиламина и 2,12 г бензальдегида, после перегонки в трубке с шаровым расширением при давлении 0,1 мбар и температуре 130°С, получают 2,8 г вторичного амина.

MS (ES+): m/z=199 (M+1).

Предшественник 3с: бензил-(3-имидазол-1-илпропил)амин

Согласно общей методике работы 3А, из 12,5 г 3-имидазол-1-илпропиламина и 5,3 г бензальдегида, после перегонки в трубке с шаровым расширением при давлении 0,1 мбар и температуре 130°С, получают 3,5 г вторичного амина.

MS (ES+): m/z=216 (M+1).

Согласно общей методике работы ЗА получают, в частности, следующие предшественники (см.табл.2).

Таблица 2

Общая методика 3В Получение -разветвленных аминов из кетонов

К раствору 200 ммоль гидроксиламмонийхлорида и 200 мл ацетата натрия в 120 мл воды при температуре 30 °С прикапывают раствор 67 ммоль соответствующего кетона в 120 мл этанола и нагревают вплоть до полного превращения (1-3 часа) при температуре 60°С. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и выпавший в осадок оксим отфильтровывают под вакуумом или, если необходимо, выделяют путем экстракции. Полученный продукт растворяют в 100 мл метанола, 100 мл тетрагидрофурана и 10 мл концентрированного раствора аммиака и в присутствии никеля Ренея при комнатной температуре и нормальном давлении гидрируют вплоть до прекращения поглощения водорода. После отфильтровывания катализатора и концентрирования реакционной смеси получают соответствующий амин, который, если необходимо, очищают путем хроматографии.

Предшественник 31: 1-бензилпропиламин

Согласно общей методике 3В, из 10 г 1-фенил-2-бутанона получают 4,5 г целевого соединения.

Предшественник 3m: 1-пиридин-4-илпропиламин

Согласно общей методике 3В, из 10 г 4-пропионилпиридина получают 10,2 г целевого соединения.

Предшественник 3n: 1-пиридин-3-илпропиламин

Согласно общей методике 3В, из 1 г 1-пиридин-3-илпропан-1-она получают 0,9 г целевого соединения.

Предшественник 3о: 1-циклопропил-1-фенилметиламин гидрохлорид

a) N-(Циклопропилфенилметил)формамид

14,8 г (0,1 моль) циклопропилфенилкетона, 11,4 мл (0,3 моль) муравьиной кислоты и 20 мл (0,5 моль) формамида нагревают в течение 18 часов при температуре 160°С. После охлаждения смешивают со 100 мл воды и экстрагируют два раза по 50 мл диэтилового эфира. Эфирную фазу промывают с помощью 50 мл 10%-ного раствора карбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 13,6 г (77,4 ммоль) масла желтого цвета.

b) 1-Циклопропил-1-фенилметиламин гидрохлорид

13,6 г (77,4 ммоль) N-(Циклопропилфенилметил)формамида (см. а) в 100 мл 2 н. соляной кислоты кипятят с обратным холодильником в течение 18 часов. После охлаждения экстрагируют 2 раза по 50 мл дихлорметана и водную фазу концентрируют. Остаток обрабатывают с помощью 30 мл 2-пропанола, нагревают до кипения и в течение ночи охлаждают в холодильнике. Выпавшие в осадок кристаллы 1-циклопропил-1-фенилметиламин гидрохлорида в количестве 3,85 г (21 ммоль) отфильтровывают под вакуумом и высушивают в вакуумном сушильном шкафу.

Предшественник 3р: циклопропилпиридин-2-илметиламин гидрохлорид

а) Циклопропилпиридин-2-илметиленамин

К 100 мл (160 ммоль) раствора н-BuLi в 300 мл диэтилового эфира при температуре -70°С в течение 20 минут прикапывают раствор 25 г (157,5 ммоль) 2-бромпиридина в 100 мл диэтилового эфира. Раствор темно-красного цвета перемешивают в течение 5 часов и затем смешивают с 8,8 г (131 ммоль) нитрила циклопропанкарбоновой кислоты в 100 мл диэтилового эфира. Смесь перемешивают при температуре -70°С в течение 30 минут, нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение следующих 30 минут. Затем добавляют 15 г Na₂SO₄×H₂O и продолжают перемешивание в течение 1 часа. Раствор красного цвета смешивают с Na₂SO₄, отфильтровывают и концентрируют. Продукт перегоняют в трубке с шаровым расширением при температуре 75-120°С и давлении 0,3 мбар в виде светло-желтого масла (18,6 г, 127 ммоль) и хранят при температуре -18°С.

b) Циклопропилпиридин-2-илметиламин гидрохлорид

2,72 г (18,6 ммоль) циклопропилпиридин-2-илметиленамина (см. а) растворяют в 35 мл безводного метанола. При температуре 0°С порциями добавляют 0,69 г (18,6 ммоль) NaBH₄. После выдерживания в течение 30 минут при температуре 0°С перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре, с помощью 1 М HCl устанавливают значение рН 3, метанол удаляют в ротационном испарителе и остаток сушат вымораживанием. Получают 8,8 г циклопропилпиридин-2-илметиламин гидрохлорида, который смешан с неорганическими солями и борной кислотой.

Предшественник 3q: циклопропилпиридин-3-илметиламин гидрохлорид

а) Циклопропилпиридин-3-илметиленамин

Соответственно методике получения предшественника 3р, из 8,8 г (131 ммоль) нитрила циклопропанкарбоновой кислоты, 25 г (157,5 ммоль) 3-бромпиридина и 173 ммоль н-BuLi в виде раствора, после перегонки в трубке с шаровым расширением (температура 130°С, давление 0,2 мбар), выделяют 7,5 г (51 ммоль) имина в виде масла желтого цвета.

b) Циклопропилпиридин-3-илметиламин гидрохлорид

Соответственно методике получения предшественника 3р, из 7,5 г (51,5 ммоль) имина (см. а) и 1,9 г (51,4 ммоль) NaBH₄ получают 16,6 г циклопропилпиридин-3-илметиламин гидрохлорида, который смешан с неорганическими солями и борной кислотой.

Предшественник 3r:1-(5-метилфуран-2-ил)пропиламин

К 5 г (36 ммоль) 2-метил-5-пропионилфурана и 28,2 г (366 ммоль) ацетата аммония в 300 мл метанола при перемешивании порциями добавляют 11,35 г (180 ммоль) цианоборгидрида натрия и подвергают взаимодействию в течение 18 часов при комнатной температуре. Смесь, далее, концентрируют, смешивают с 200 мл дихлорметана и органическую фазу промывают 3 раза по 50 мл раствора гидрокарбоната натрия, сушат над Na₂SO₄ и концентрируют. Получают 3,9 г (28 ммоль) амина в виде масла светло-желтого цвета.

Предшественник 3s: 1-фенилпроп-2-иниламин гидрохлорид

Соединение получают соответственно методике Bjorn М. Nilsson и др., J. Heterocycl. Chem., 26 (2), 269-275 (1989), исходя из 1-фенил-2-пропинилового спирта путем реакции Риттера и последующего гидролиза под действием соляной кислоты.

Предшественник 3t: С-циклопропил-С-(6-метоксипиридин-2-ил)метиламин

а) Циклопропанкарбальдегид-O-бензилоксим

6,7 г (95,6 ммоль) циклопропанкарбальдегида вместе с 15,3 г (95,6 ммоль) O-бензилгидроксиламина и 15,7 г (191,2 ммоль) ацетата натрия в 250 мл этанола перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре, концентрируют и смешивают с Na₂SO₄. Остаток экстрагируют 3 раза по 50 мл дихлорметана, органическую фазу концентрируют и сырой продукт очищают путем хроматографии на силикагеле. Получают 5 г (28,6 ммоль) бесцветной жидкости.

b) О-Бензил-N-[циклопропил(6-метоксипиридин-2-ил)метил]гидроксиламин

3,76 г (20 ммоль) 2-бром-6-метоксипиридина в 20 мл тетрагидрофурана при температуре -78°С смешивают с 8,8 мл (22 ммоль) н-BuLi (2,5 М в толуоле). Спустя 30 минут, этот раствор темно-красного цвета добавляют к раствору 1,4 г (8 ммоль) циклопропанкарбальдегид-O-бензилоксима (см. а) и 2,52 мл (20 ммоль) эфирата трифторида бора в 40 мл толуола, который перемешивали при температуре -78°С в течение 15 минут. Перемешивают в течение 4 часов при температуре -78°С, медленно нагревают до комнатной температуры, смешивают с водой и затем подщелачивают с помощью насыщенного раствора Na₂CO₃. Органическую фазу отделяют, водную фазу экстрагируют толуолом и объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Сырой продукт обрабатывают с помощью 12 мл ацетонитрила, отделяют нерастворимые компоненты и продукт выделяют с помощью препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) в количестве 650 мг в виде масла красного цвета.

с) С-циклопропил-С-(6-метоксипиридин-2-ил)метиламин

650 мг (2,3 ммоль) О-бензил-N-[циклопропил-(6-метоксипиридин-2-ил)метил]гидроксиламина (см. b) растворяют в 18 мл ледяной уксусной кислоты и разбавляют с помощью 18 мл воды. К этому раствору добавляют 3,3 г цинковой пыли и суспензию подвергают взаимодействию в течение 24 часов в ультразвуковой бане. Смесь фильтруют через кизельгур, дополнительно промывают полуконцентрированной уксусной кислотой, фильтрат частично концентрируют и с помощью насыщенного раствора карбоната натрия доводят до значения рН 11. Экстрагируют 3 раза по 100 мл дихлорметана, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Получают 0,4 г (2,2 ммоль) продукта в виде масла темно-красного цвета.

Общая методика 4А

Получение амидов 2-аминобензойной кислоты из 2-нитробензойных кислот

Соответствующую 2-нитробензойную кислоту сначала, аналогично общим методикам 2 и 5, вводят во взаимодействие с соответствующим амином с получением амида 2-нитробензойной кислоты. Затем 4 ммоль амида 2-нитробензойной кислоты в 50 мл тетрагидрофурана и 50 мл метанола в присутствии в количестве на кончике шпателя 10%-ного палладия-на-угле гидрируют при комнатной температуре и нормальном давлении. Отфильтровывают под вакуумом от катализатора, реакционную смесь концентрируют и получают соответствующий амид 2-аминобензойной кислоты.

Таким образом синтезируют, в частности, следующий предшественник (см. табл.3).

Таблица 3

Общая методика 4В Получение амидов 2-аминобенэойной кислоты из ангидрида

изатиновой кислоты

Раствор 20 ммоль ангидрида изатиновой кислоты и 22 ммоль соответствующего амина в 75 мл диметилформамида нагревают при температуре 60°С вплоть до полного превращения. Реакционную смесь смешивают со 100 мл воды и продукт отфильтровывают под вакуумом или выделяют путем экстракции.

Предшественник 4b: (S)-2-амино-N-(1-фенилпропил)бензамид

Согласно общей методике 4B, из 3 г (S)-1-фенилпропиламина и

3,2 г ангидрида изатиновой кислоты, после выдерживания в течение

2 часов при температуре 60°С, получают 3,4 г целевого соединения.

Общая методика 5

Взаимодействие сульфониламинобензоилхлоридов с аминами

К раствору 0,66 ммоль соответствующего амина и 0,9 ммоль триэтиламина в 3 мл дихлорметана добавляют 0,6 ммоль соответствующего сульфониламинобензоилхлорида и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют с помощью 5 мл воды и 10 мл дихлорметана и органическую фазу промывают последовательно с помощью 1 М раствора соляной кислоты и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния раствор концентрируют в вакууме и продукт, если необходимо, очищают путем препаративной ВЭЖХ или колоночной хроматографии.

Общая методика 6

Взаимодействие сульфониламинобензойных кислот с аминами

К раствору 0,42 ммоль соответствующей сульфониламинобензойной кислоты, 0,44 ммоль НОВТ и 0,44 ммоль EDAC в 5 мл тетрагидрофурана при температуре 0°С добавляют по каплям 0,44 ммоль соответствующего амина и перемешивают в течение 4-12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают разбавленной соляной кислотой и раствором гидрокарбоната натрия. После высушивания над сульфатом магния и концентрирования в вакууме получают соответствующий амид, который, в случае необходимости, очищают путем препаративной ВЭЖХ.

Общая методика 7 Взаимодействие амидов 2-аминобензойной кислоты с сульфонилхлоридами

К раствору 0,2 ммоль соответствующего амида 2-аминобензойной кислоты (предшественник 4) и 0,6 ммоль пиридина в 5 мл дихлорметана при температуре 0°С добавляют по каплям раствор 0,3 ммоль соответствующего сульфонилхлорида в 2 мл дихлорметана, и перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Органическую фазу промывают водой, разбавленной соляной кислотой и раствором гидрокарбоната натрия и полученный сырой продукт, если необходимо, очищают путем препаративной ВЭЖХ.

Пример 1

(S)-N-(1-Фенилпропил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

а) 2-(Хинолин-8-сульфониламино)бензойная кислота

К раствору из 1,32 г Na₂СО₃ в 10 мл воды при температуре 60°С порциями добавляют 690 мг антраниловой кислоты. Перемешивают в течение 10 минут при этой температуре, затем при температуре 70° С порциями добавляют 1,25 г 8-хинолинсульфонилхлорида. Перемешивают в течение 5 часов при температуре 70°С, после чего добавляют следующие 230 мг 8-хинолинсульфонилхлорида. Перемешивают в течение 2 часов при температуре 70°С, затем реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры. С помощью 2н. водного раствора HCl устанавливают рН 1 и суспензию перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После этого осадок отфильтровывают, высушивают в высоком вакууме при температуре 60°С и получают 1,57 г бесцветного аморфного твердого вещества.

MS (ESI): 329 (M+H)⁺.

b) 2-(Хинолин-8-сульфониламино)бензоилхлорид

100 мг 2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойной кислоты растворяют в 1 мл SOCI₂ и кипятят с обратным холодильником в течение 4,5 часов. Летучие компоненты затем удаляют в вакууме, остаток обрабатывают с помощью 10 мл толуола и затем снова летучие компоненты удаляют в вакууме. Получают 120 мг хлорангидрида кислоты, который без очистки вводят во взаимодействие далее.

с) (S)-N-(1-Фенилпропил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

120 мг 2-(хинолин-8-сульфониламино)бензоилхлорида суспендируют в 4 мл дихлорметана и при комнатной температуре добавляют 85 мкл триэтиламина. Затем добавляют раствор 41 мг (S)-1-фенилпропиламина в 2 мл дихлорметана и перемешивают в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляют с помощью 50 мл дихлорметана и промывают 2 раза по 20 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Водную фазу затем экстрагируют с помощью 20 мл дихлорметана, объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия и растворители удаляют в вакууме. Путем хроматографии остатка на силикагеле с помощью смеси трет-бутилметилового эфира и диизопропилового эфира в соотношении 1:1 получают 77 мг аморфного твердого вещества.

R_f (MTB/DIP=1:1)=0,31; MS (ES): 446 (М+Н)⁺.

Целевые соединения примеров 2-11 синтезировали аналогично соединению примера 1:

Пример 2 (R)-N-(1-Фенилпропил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

R_f (MTB/DIP=1:1)=0,31; MS (ES): 446 (M+H)⁺.

Пример 3 (R)-N-(1-Фенилэтил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

Rf (MTB/DIP=1:1)=0,25; MS (ES): 432 (М+Н)⁺.

Пример 4 (S)-N-(1-Фенилэтил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

Rf (MTB/DIP=1:1)=0,25; MS (ES): 432 (M+H)⁺.

Пример 5 (S)-N-[1-(4-Хлорфенил)этил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

Rf (MTB/DIP=1:1)=0,23; MS (ES): 466 (М+Н)⁺

Пример 6 (R)-N-[1-(4-Хлорфенил)этил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

Rf (MTB/DIP=1:1)=0,23; MS (ES): 466 (М+Н)⁺

Пример 7 4-Хлор-N-пиразин-2-илметил-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

R_f (этилацетат)=0,10; MS (ES): 454 (М+Н)⁺.

Пример 8 N-(2-Бензилоксиэтил)-5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

R_f (MTB/DIP=1:1)=0,24; MS (ES): 480 (M+H)⁺

Пример 9 N-(2-Бензилоксиэтил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бенэамид

R_f (MTB)=0,36; MS (ES): 462 (M+H)⁺

Пример 10

N- (2-Бензилоксиэтил)-5-метокси-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 492 (М+Н)⁺.

Пример 115-фтор-N-(2-феноксиэтил)-2-(хинолин-8-сульфониламино) бензамид

R_f (MTB/DIP=1:1)=0,29; MS (ES): 466 (M+H)⁺

Пример 12

N-Бензил-5-метокси-N-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-2-(хинолин-8-сульфониламино) бензамид

а) Бензил-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)амин

19,4 г (0,18 моль) бензиламина растворяют в 200 мл метанола, смешивают с 10 г (0,09 моль) 2-формил-1-метилимидазола, 11,4 г (0,18 моль) цианоборгидрида натрия, а также 10,9 г (0,18 моль) ледяной уксусной кислоты и перемешивают в течение 16 часов при комнатной температуре. Раствор концентрируют, обрабатывают этилацетатом и два раза промывают с помощью раствора гидрокарбоната натрия. Органическую фазу сушат, концентрируют и еще присутствующий бензиламин отгоняют в высоком вакууме. Остаток растворяют в смеси диэтилового эфира и тетрагидрофурана в соотношении 1:1 и смешивают с насыщенным раствором HCl в диэтиловом эфире. Выпавший в осадок гидрохлорид (20,5 г) отфильтровывают под вакуумом, промывают диэтиловым эфиром и высушивают в вакууме.

MS (ES): 202 (М+Н)⁺

b) N-Бензил-5-метокси-N-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

66 мг бензил-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)амина вводят во взаимодействие согласно описанной в 1с) методике и получают 78 мг целевого соединения в виде аморфного твердого вещества.

R_f (этилацетат)=0,09; MS (ES): 542 (М+Н)⁺.

Пример 13 N-(Фенилпиридин-3-илметил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

Аналогично методике примера 1, 120 мг фенилпиридин-3-илметиламина (Synthesis, 593 (1976)) вводят во взаимодействие с 450 мг 2-(хинолин-8-сульфониламино)бензоилхлорида и получают 130 мг аморфного твердого вещества.

R_f (этилцетат)=0,29; MS (ES): 495 (М+Н)⁺.

Пример 14

N-Бензил-N-пиридин-3-илметил-2- (хинолин-8-сульфониламино)бензамид

Аналогично методике примера 1, 99 мг N-бензил-N-(3-пиридилметил)амина (предшественник 3b) вводят во взаимодействие с 87 мг 2-(хинолин-8-сульфониламино)бензоилхлорида и получают 66 мг аморфного твердого вещества белого цвета.

MS (ES): 509 (M+H)⁺

Пример 15

N-Циклогексил-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

Аналогично методике примера 1, 50 мг циклогексиламина вводят во взаимодействие с 87 мг 2-(хинолин-8-сульфониламино)бензоилхлорида и получают 59 мг аморфного твердого вещества белого цвета.

MS (ES): 410 (М+Н)⁺.

Целевые соединения примеров 16-44 синтезировали аналогично методике примера 1.

Пример 16

N-(1-Бензилпропил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

Целевое соединение получают из 2-(хинолин-8-сульфониламино)бензоилхлорида (пример 1b) и 1-бензилпропиламина (предшественник 31).

MS (ES): 460 (M+H)⁺

Пример 17

(S)-5-Хлор-2-(5-хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 469 (М+Н)⁺

Пример 18 N-(1-Пиридин-3-илпропил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

Целевое соединение получают из 2-(хинолин-8-сульфониламино)бензоилхлорида (пример 1b) и 1-пиридин-3-илпропиламина (предшественник 3n).

MS (ES): 447 (М+Н)⁺.

Пример 19

N-Бензил-N-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-2- (хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 512 (М+Н)⁺

Пример 20 N-Бензил-1N-фуран-2-илметил–2- (хинолин-8-сульфониламино) бензамид

MS (ES): 498 (М+Н)⁺

Пример 21

N-Циклопропил-N-пиридин-3-илметил-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 459 (М+Н)⁺.

Пример 22 N-Бензил-N-циклопропил-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 458 (М+Н)⁺.

Пример 23

N-Бензил-N-пиридин-2-илметил-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 509 (М+Н)⁺

Пример 24 (R)-2-(Хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-п-толилэтил)бензамид

MS (ES): 446 (M+H)⁺

Пример 25 N-[1-(4-Фторфенил)этил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

F

MS (ES): 450 (M+H)⁺

Пример 26

(R)-N-[1-(4-Метоксифенил)этил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 462 (М+Н)⁺.

Пример 27 N-(1-Метил-1-фенилэтил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 446 (М+Н)⁺.

Пример 28 N-[-Индан-1-ил-2- (хинолин-8-сульфониламино) бензамид

Пример 29

[2-(3,4-Дигидро-1Н-изохинолин-2-карбонил)фенил]амид хинолин-8-сульфокислоты

MS (ES): 444 (М+Н)⁺.

Пример 30

N-[2-(4-Фторфенил)-1,1-диметилэтил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 478 (М+Н)⁺.

Пример 31 N-(1-Фенилбутил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 460 (М+Н)⁺

Пример 32 (S)-2-(Хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-п-толилэтил)бензамид

MS (ES): 446 (M+H)⁺

Пример 33

(S)-N-[1-(4-Метоксифенил)этил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 462 (М+Н)⁺.

Пример 34

(S)-N-[1-(3-Метоксифенил)этил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 462 (M+H)⁺

Пример 35

(R)-N-(2-Гидрокси-1-фенилэтил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 448 (М+Н)⁺

Пример 36

(S)-N-(1-(4-Циклогексилэтил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 438 (М+Н)⁺.

Пример 37 N-(2-Фенилциклопропил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 444 (М+Н)⁺

Пример 38 N-[1-(2-Фторфенил)пропил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 464 (М+Н)⁺

Пример 39 N-(2-Метокси-1-фенилэтил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 462 (М+Н)⁺

Пример 40

N-[1-(4-Хлорфенил)пропил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 480 (М+Н)⁺

Пример 41

N-Циклопропил-N-фенил-2-(хинолин-8-сульфониламино) бензамид

MS (ES): 444 (М+Н)⁺.

Пример 42

N-(2-Изопропил-5-метилциклогексил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 466 (М+Н)⁺.

Пример 43 N-(Циклопропилфенилметил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 458 (М+Н)^+.

Пример 44 N-[1-(4-Фторфенил)пропил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 464 (М+Н)^+..

Целевые соединения примеров 45-51 получали из (S)-2-амино-N-(1-фенилпропил)бензамида (предшественник 4b) согласно общей методике 7:

Пример 45 (S)-N-(1-Фенилпропил)-2-(тиофен-2-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 401 (М+Н)⁺.

Пример 46

2-(3,5-Диметилизоксазол-4-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 414 (М+Н)^+.

Пример 47 (S)-2-(Изохинолин-5-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 446 (М+Н)^+.

Пример 48

2-(Бензо[1,2,5]оксадиазол-4-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 437 (М+Н)^+..

Пример 49

2-(5-Хлортиофен-2-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 435 (М+Н)^+.

Пример 50

2-(2-Метилхинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 460 (М+Н)^+.

Пример 51

(S)-2-(4-Хлорхинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 480 (М+Н)^+..

Пример 52

(S)-5-Фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

а) 5-Фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойная кислота

Реакционную смесь из 10,0 г (64 ммоль) 5-фтор-2-аминобензойной кислоты, 16,3 г (193 ммоль) гидрокарбоната натрия и 16,3 г 8-хинолинсульфонилхлорида в 325 мл воды и 325 мл этилацетата перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Водную фазу отделяют и экстрагируют 1 раз с помощью 50 мл этилацетата. Затем водную фазу подкисляют концентрированной соляной кислотой и перемешивают в течение 2 часов. Выпавший осадок отфильтровывают под вакуумом, высушивают в вакууме и получают 19,5 г 5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойной кислоты.

b) 5-Фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

Из 5,5 г (15,9 ммоль) 5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензойной кислоты и 2,3 г (16,7 ммоль) (S)-фенилпропиламина, согласно общей методике 6, получают 5,7 г целевого соединения.

Т.пл.: 163°С; MS (ES): 464 (М+Н)^+..

Натриевая соль (S)-5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-

фенилпропил)бензамида

К раствору 5 г соединения примера 52 в 120 мл этилацетата добавляют 2 мл 30%-ного раствора метилата натрия. Выпавшую в осадок натриевую соль отфильтровывают под вакуумом и перекристаллизовывают из 25 мл этанола и получают 3,3 г целевого соединения.

Целевые соединения примеров 53-58 получали из соответствующих предшественников 1 и (S)-фенилпропиламина согласно общей методике 6:

Пример 53

(S)-5-Метокси-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 476 (М+Н)^+.

Пример 54

(S)-4-Фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 464 (М+Н)⁺.

Пример 55

(S)-6-Хлор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 480 (М+Н)^+..

Пример 56

(S)-6-Фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 464 (М+Н)^+.

Пример 57

(S)-3-Хлор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 480 (М+Н)^+..

Пример 58

(S)-5-Хлор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

MS (ES): 480 (М+Н)^+.

Целевые соединения примеров 59-60 получали из соответствующих предшественников 1 и а*-циклопропилбензиламина (предшественник 3о) согласно общей методике 6:

Пример 59

N-(Циклопропилфенилметил)-5-фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 476 (М+Н)^+..

Пример 60

N-(Циклопропилфенилметил)-5-метокси-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 488 (M+H)⁺.

Пример 61

(R)-5-Фтор-2-(хинолин-8-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

Целевое соединение получали аналогично примеру 52 из (R)-фенилпропиламина.

MS (ES): 464 (М+Н)^+..

Целевые соединения примеров 62-63 получали из соответствующих предшественников 1 и 1-(5-метилфуран-2-ил)пропиламина (предшественник 3r) согласно общей методике 5.

Пример 62

N-[1-(5-Метилфуран-2-ил)пропил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 450 (M+H)^+.

Пример 63

5-Фтор-N-[1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 468 (М+Н)^+..

Целевые соединения примеров 64-66 получали из соответствующих предшественников 1 и 1-фенилпроп-2-иниламина (предшественник 3s) согласно общей методике 5.

Пример 64 N-(1-Фенилпроп-2-инил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 442 (М+Н)^+.

Пример 65

5-Фтор-N-(1-фенилпроп-2-инил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 460 (М+Н)^+..

Пример 66

5-Метокси-N-(1-фенилпроп-2-инил)-2-(хинолин-8-сульфониламино)бензамид

MS (ES): 472 (М+Н)⁺.

Пример 67 N-(1-Фенилпропил)-2-(пиридин-2-сульфониламино)бензамид

a) Хлорангидрид пиридин-2-сульфокислоты (аналогично J. Org. Chem. 54, 2, 389-393 (1989))

60,4 ммоль 2-меркаптопиридина растворяют в 100 мл 20%-ной соляной кислоты и охлаждают до температуры 2-5°С. Затем через раствор в течение 30 минут пропускают газообразный хлор так, что температура не превышает 5°С. Затем добавляют дальнейшие 50 мл воды. Водную фазу экстрагируют 3 раза по 100 мл диэтилового эфира, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 4,52 г (42%).

b) Согласно общей методике 7, из 100 мг (3) -2-амино-N- (1-фенилпропил)бензамида и 70 мг хлорангидрида пиридин-2-сульфокислоты получают 11 мг N-(1-фенилпропил)-2-(пиридин-2-сульфониламино)бензамида в виде твердого вещества белого цвета.

MS (ES): 396 (М+Н)^+..

Пример 68

5-Метокси-N-(1-фенилпропил)-2-(пиридин-2-сульфониламино)бензамид

Согласно общей методике 1, из 100 мг (S)-2-амино-5-метокси-N-(1-фенилпропил)бензамида и 62 мг хлорангидрида пиридин-2-сульфокислоты получают 30 мг целевого соединения в виде твердого вещества белого цвета.

MS (ES): 426 (М+Н)^+.

Пример 69

5-Метокси-2-(6-метилпиридин-3-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамид

а) 6-Метилпиридин-3-сульфокислота (аналогично J. Airier. Chem. Soc., 65, 2233-2236 (1943))

К 0,408 моль олеума (20% свободного триоксида серы) при охлаждении льдом в течение 10 минут по каплям добавляют 0,1 моль 2-пиколина. Затем добавляют 0,843 ммоль сульфата ртути и перемешивают в течение 24 часов при температуре 230°С. После этого серную кислоту отгоняют в вакууме. При добавлении 200 мл ацетонитрила продукт осаждается. Его отфильтровывают под вакуумом, дополнительно промывают небольшим количеством ацетонитрила и высушивают при температуре 100°С. Выход: 8,16 г (48%).

b) Хлорангидрид 6-метилпиридин-3-сульфокислоты (аналогично J. Org. Спет., 54, 2, 389-393 (1989))

Смесь из 47,1 ммоль 6-метилпиридин-3-сульфокислоты и 56,5 ммоль пентахлорида фосфора суспендируют в 80 мл оксихлорида фосфора и перемешивают в течение 24 часов при температуре 120°С. Раствор концентрируют в вакууме и при охлаждении осторожно добавляют воду. Водную фазу затем экстрагируют 3 раза по 100 мл диэтилового эфира, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Выход: 0,6 г (7%).

с) Согласно общей методике 7, из 445 мг (S)-2-амино-5-метокси-N-(1-фенилпропил)бензамида и 300 мг хлорангидрида 6-метилпиридин-3-сульфокислоты получают 67 мг 5-метокси-2-(6-метилпиридин-3-сульфониламино)-N-(1-фенилпропил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета.

MS (ES): 440 (M+H)⁺.

Пример 70

5-Метил-N-[1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]-2-(пиридин-2-сульфониламино)бензамид

a) 5-Метил-N-[1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]-2-нитробензамид

2 г (10 ммоль) хлорангидрида 2-нитро-5-метилбензойной кислоты и 1,39 г (10 ммоль) 1-(5-метилфуран-2-ил)пропиламина (=предшественник 3r) вместе с 1,3 мл DIPEA в 20 мл дихлорметана вводят во взаимодействие при комнатной температуре в течение 18 часов. Смесь разбавляют дихлорметаном, промывают, сушат над сульфатом натрия и очищают путем хроматографии на силикагеле. Получают 1,14 г (3,8 ммоль) твердого вещества светло-желтого цвета.

b) 2-Амино-5-метил-N-[1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]бензамид

1,14 г (3,8 ммоль) 5-метил-N-[1-(5-метилфуран-2-ил) пропил] -2-нитробензамида (см. а) растворяют в 20 мл метанола, гидрируют при использовании 1 г 10%-ного палладия-на-угле при комнатной температуре и нормальном давлении. После фильтрации и концентрирования получают 0,9 г (3,3 ммоль) твердого вещества.

с) 5-Метил-N-[1-(5-метилфуран-2-ил)пропил]-2-(пиридин-2-сульфониламино)бензамид

100 мг (0,37 ммоль) 2-Амино-5-метил-N-[1-(5-метилфуран-2-ил) пропил] бензамида (см. b) и 117 мг (0,66 ммоль) 2-пиридинсульфонилхлорид гидрохлорида растворяют в 1 мл пиридина и оставляют взаимодействовать в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют и посредством препаративной ВЭЖХ выделяют, после сушки вымораживанием, соединение примера 70 в количестве 61 мг (0,12 ммоль) в виде трифторацетата.

Аналогично вышеописанным примерам получают также следующие соединения (см. табл.4).

Таблица 4

Формула изобретения

1. Соединения формулы (I):

где

R(1) означает

или

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

D означает связь или -O-;

Е означает -C_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3,4, 5 или 6 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил, фурил, пиридил, пиразинил, причем фенил, фурил, пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(12) означает алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкинил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или гетероарил;

R(13) означает С_рН_2р-R(14);

р означает 0, 1, 2, 3, 4 или 5;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6, 7 или 8 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, Br, I, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, Br, I, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

2. Соединения формулы (I) по п.1, где

R(1) означает

А означает -С_nН_2n-;

n означает 0, 1, 2 или 3;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2 или 3;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает фенил, фурил, пиридил, пиразинил, причем фенил, фурил, пиридил, пиразинил, незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

3. Соединения формулы (I) по п.1 или 2, где

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает О или 1;

E означает -С_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает фенил, пиридил, пиразинил, причем фенил, пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

4. Соединения формулы (I) по пп.1-3, где

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила;

R(11) означает фенил, пиридил, пиразинил, причем фенил, пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила, метоксигруппы, этоксигруппы;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила;

R(4), R(5), R(6) означают атом водорода, F, Cl, метил или метоксигруппу;

R(7) означает атом водорода, F, Cl, метил, этил или метоксигруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

5. Соединения формулы (I) по п.1, где:

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2 или 3;

D означает связь или -O-;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2 или 3;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает фенил, пиридил, пиразинил, причем фенил, пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(12) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, алкинил с 1, 2 или 3 атомами углерода, циклоалкил с 3, 4, 5 или 6 атомами углерода, фенил или гетероарил;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу;

и их фармакологически приемлемые соли.

6. Соединения формулы (I) по пп.1 и/или 5, где

R(1) означает

А означает -С_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

D означает связь или -O-;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(11) означает фенил, пиридил, пиразинил, причем фенил пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, этинил, циклопропил, фенил или гетероарил;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу;

и их фармакологически приемлемые соли.

7. Соединения формулы (I) по пп.1, 5 и/или 6, где

R(1) означает

А означает -С_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

D означает связь или -O-;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила;

R(9) означает атом водорода, этил или метил;

R(11) означает фенил, пиридил, пиразинил, причем фенил, пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метоксигруппы, этоксигруппы;

R(12) означает алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, этинил, циклопропил, фенил или гетероарил;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, метил или метоксигруппу;

и их фармакологически приемлемые соли.

8. Соединения формулы (I) по п.1, где

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2 или 3;

D означает связь или -O-;

Е означает -С_mH_2m-;

m означает 0, 1, 2 или 3;

R(9) означает атом водорода или алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает фенил, фуранил, пиридил, пиразинил, причем фенил, фуранил, пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, алкокси с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(13) означает C_pH_2p-R(14);

р означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

9. Соединения формулы (I) по пп.1 и/или 8, где

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0 или 1;

D означает связь или -O-;

E означает -С_mH_2m-;

m означает 0 или 1;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(11) означает фенил, пиридил, пиразинил, причем фенил, пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппы, этоксигруппы;

R(13) означает C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

10. Соединения формулы (I) по пп.1, 8 и/или 9, где

R(1) означает

А означает -С_nН_2n-;

n означает 0 или 1;

D означает связь или -O-;

Е означает -С_mН_2m;

m означает 0 или 1;

R(9) означает атом водорода, метил или этил;

R(10) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода, фенил, нафтил или гетероарил, причем фенил, нафтил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила;

R(11) означает фенил, пиридил, пиразинил, причем фенил, пиридил, пиразинил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила, метоксигруппы, этоксигруппы;

R(13) означает C_pH_2p-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl;

R(4), R(5), R(6) независимо друг от друга означают атом водорода, F, Cl, метил или метоксигруппу;

R(7) означает атом водорода, F, Cl, метил, этил, метоксигруппу;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

11. Соединения формулы (I) по п.1, где

R(1) означает

А означает -C_nH_2n-;

n означает 0, 1, 2 или З;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0, 1, 2 или 3;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1, 2 или 3 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

12. Соединения формулы (I) по пп.1 и/или 11, где

R(1) означает

А означает -С_nН_2n-;

n означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, алкила с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода;

R(4), R(5), R(6) и R(7), независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

13. Соединения формулы (I) по пп.1, 11 и/или 12, где

R(1) означает

А означает -С_nН_2n-;

n означает 0 или 1;

R(8) означает атом водорода, алкил с 1, 2 или 3 атомами углерода или С_рН_2р-R(14);

р означает 0 или 1;

R(14) означает фенил или гетероарил, причем фенил и гетероарил незамещены или замещены 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила;

R(2) означает атом водорода;

R(3) означает гетероарил, причем гетероарил незамещен или замещен 1 или 2 заместителями, выбираемыми из группы, состоящей из F, Cl, метила;

R(4), R(5), R(6) независимо друг от друга, означают атом водорода, F, Cl, алкил с 1, 2, 3 или 4 атомами углерода, метоксигруппу, этоксигруппу;

R(7) означает атом водорода, F, Cl, метил, этил или метоксигруппу;

R(15) означает циклоалкил с 3, 4, 5, 6 или 7 атомами углерода;

а также их фармацевтически приемлемые соли.

14. Фармацевтическая композиция с блокирующим Kv1.5 – канал действием, содержащая эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-13 и/или его физиологически приемлемой соли в качестве биологически активного вещества вместе с фармацевтически приемлемыми носителями и добавками и, в случае необходимости, еще одним или несколькими другими фармакологически активными веществами.

15. Соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-13 и/или его физиологически приемлемой соли, пригодные для получения лекарственного средства с блокирующим K⁺ – канал действием для лечения и профилактики опосредованных К⁺ – каналом заболеваний.

16. Соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-13 и/или его физиологически приемлемой соли, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики нарушений сердечного ритма, которые можно устранять за счет удлинения потенциала действия.

17. Соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-13 и/или его физиологически приемлемой соли, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики возвратных аритмий.

18. Соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-13 и/или его физиологически приемлемой соли, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики наджелудочковых аритмий.

19. Соединения формулы (I) по одному или нескольким из пп.1-13 и/или его физиологически приемлемой соли, пригодные для получения лекарственного средства для лечения или профилактики предсердной фибрилляции или предсердного трепетания.

20. Фармацевтическая композиция по п.14, отличающаяся тем, что дополнительно содержит бета-блокатор в качестве биологически активного вещества.