Патент на изобретение №2293558

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГИНЕКОЛОГИЧЕСКИХ И ПРОКТОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтике, а именно к лекарственным средствам, выполненным в виде суппозиториев вагинальных и ректальных для применения при лечении проктологических, невоспалительных и воспалительных болезней женских тазовых органов, в том числе осложненных гнойно-воспалительными процессами. Изобретение относится к средству для лечения гинекологических и проктологических заболеваний, выполненному в форме суппозитория и содержащему активное вещество 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и основу, выбранную из группы полиэтиленоксид 1500, полиэтиленоксид 400, масло какао, гидрогенизированные жиры. Изобретение обеспечивает пролонгированный выход лечебного препарата в слизистую оболочку и мягкие ткани и обеспечивает его действие на протяжении около 12 часов, при этом сама процедура удобна и легка в исполнении и может проводиться больными самостоятельно в амбулаторных условиях. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к лекарственным средствам, выполненным в виде суппозиториев вагинальных и ректальных.

Суппозитории вагинальные могут применяться при лечении воспалительных болезней женских тазовых органов, в том числе осложненных гнойно-воспалительными процессами:

– сальпингит и оофорит (острый и хронический);

– воспалительная болезнь матки (острая и хроническая);

– эндо(мио)метрит); метрит; миометрит; пиометра; абсцесс матки;

– воспалительная болезнь шейки матки; цервицит, эндоцервицит, экзоцервицит – с наличием или без эрозии или эктропиона;

– болезни бартолиновой железы (киста, абсцесс, бартолинит……);

– другие воспалительные болезни влагалища и вульвы (вагинит, вульвит, вульвовагинит, абсцесс вульвы, изъязвление влагалища и вульвы;

а также невоспалительных болезней женских половых органов:

– эндометриоз;

– выпадение женских половых органов; цистоцеле, уретроцеле, эритроцеле, ректоцеле;

– свищи с вовлечением женских половых органов;

– полип женских половых органов (тела матки, шейки матки, влагалища, вульвы……);

– эрозия и эктропион шейки матки (декубитальная (трофическая) язва);

– дисплазия шейки матки;

– другие невоспалительные болезни шейки матки – лейкоплазия, стриктура и стеноз, недостаточность……;

– другие невоспалительные болезни влагалища (дисплазия, лейкоплакия, стриктура и атрезия, бели, язва…….

– Другие невоспалительные болезни вульвы и промежности (дисплазия, лейкоплакия), а также после оперативных вмешательств на органах малого таза с целью профилактики послеоперационных спаек, развития гнойных осложнений; гинекологических операций, в том числе лапароскопических; в послеродовой период; после инструментальных профилактических осмотров; диагностических процедур во влагалище; внутриматочных манипуляций (в том числе искусственных абортов).

Известен способ профилактики нагноений ран промежности после ее рассечения или разрыва в родах, включающий однократное обкалывание раны 5% раствором мексидола в количестве 2 мл (патент РФ 2146523, 2000).

Известен тампон женский с пролонгированным лечебно-профилактическим действием, лечебная оболочка которого может содержать мексидол с другими препаратами (патент РФ 2178312, 2002).

Известны лекарственные препараты – суппозитории вагинальные, в состав которых входят антисептические средства (повидон-йод – комплекс йода с ПВП, хлоргексидина биглюконат), которые применяются при инфекционно-воспалительных заболеваниях женских половых органов. Однако все они имеют побочные реакции: аллергии разного типа, плохо совместимы с другими препаратами, оказывают только местное антисептическое действие, не способствуя эпителизации и восстановлению функции поврежденных тканей.

Известны также суппозитории вагинальные, в состав которых входит кетоконазол и бутилоксианизол, применяемые только как противогрибковое (фунгицидное, фунгистатическое) средство, не проявляющие противовоспалительного и заживляющего эффекта.

Известны также суппозитории вагинальные, в состав которых входят антибиотики (нифурантел, нистатин, метронидазол, миконазола нитрат), применяемые в качестве антибактериального, противогрибкового, противопротозойного средства (РЛС, М., 2002).

Недостатком этих средств является их однонаправленность действия – антимикробная или противогрибковая. Они имеют ограничения для применения из-за частой индивидуальной непереносимости, а также опасности развития побочных явлений при длительном применении – снижение чувствительности микрофлоры, появление резистентных форм микроорганизмов и грибков, возможности нарушения функций внутренних органов при их системном воздействии.

Задачей изобретения является расширение ассортимента лекарств, обладающих противовоспалительным и антибактериальным действием, применяемых в гинекологии для лечения воспалительных процессов, повреждений и послеоперационных осложнений органов женской половой сферы.

Поставленная задача достигается тем, что предложено средство для лечения гинекологических и проктологических заболеваний, выполненное в форме суппозитория и содержащее активное вещество 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и основу, выбранную из группы полиэтиленоксид 1500, полиэтиленоксид 400, масло какао, гидрогенизированные жиры, при следующем содержании ингредиентов на одну свечу:

Средство предназначено для лечения геморроя, трещин заднего прохода, воспалений и ран после операций и манипуляций в прямой кишке, а также для лечения невоспалительных и воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин, в том числе осложненных гнойно-воспалительными процессами, а также после оперативных вмешательств.

Суппозиторные основы, используемые при изготовлении свечей:

1) липофильные – масло какао, гидрогенизированные жиры, продукты их термического фракционирования – используются для изготовления суппозиториев методом выливания;

2) гидрофильные основы – а) желатинно-глицериновая, б) мыльно-глицериновая и полиэтиленоксидные основы, в том числе смесь полиэтиленоксид 1500 и полиэтиленоксид 400.

Используя эту основу, можно получить суппозитории как методом выливания, так и прессованием. Недостатком этой основы является то, что из-за осмотической активности она вызывает обезвоживание и раздражение слизистой оболочки влагалища и прямой кишки.

3) дифильные основы: ланол (Lanolum), витепсол (Witepsolum), лазупол (Lasupolum), пархил, юниливер, хартфэт и др.

Дифильные основы используются для приготовления суппозиториев методом выливания.

Суппозитории в основном готовились обычным методом выливания, принятым в фармацевтической промышленности.

Состав для приготовления суппозитория вагинального:

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат – 0,125 на 1 свечу (или 5% по весу); основа – дифильная – пархил или хартфэт, или юниливер, или витепсол до получения суппозитория весом 5,0.

Клинические испытания были проведены на добровольцах:

Пример 1:

Больная В., 33 года. Диагноз: эрозия шейки матки. Проведена криодеструкция. Лечение проводилось с применением суппозиториев вагинальных с содержанием действующего вещества 5% и основой – витепсол, которые вводились 2 раза в сутки (утром и вечером) на протяжении 5 дней.

В ходе лечения процесс регенерации слизистой прошел успешно, слизистая на раневой поверхности восстановилась полностью.

Боль при пальпации в области послеоперационной раны исчезла на 2-е сутки после операции. Послеоперационных осложнений не было.

Пример 2. Больная К., 60 лет. Диагноз: опущение передней стенки влагалища.

Проведена хирургическая пластика передней стенки влагалища. Лечение ушитых ран проводилось с применением суппозиториев вагинальных (тот же состав), которые вводились 2 раза в сутки на протяжении 5 дней.

Через 5 дней раны зажили полностью, без рубцов, восстановилась структура и функционирование микроциркуляторной системы и слизистой оболочки влагалища; боль при пальпации в области послеоперационной раны исчезла на 2-е сутки лечения. Температурная реакция в послеоперационном периоде отсутствовала.

При бактериологическом исследовании влагалищного содержимого у пациентки IgKOE Enterococcus fecalis составил 5,2 на 1 мл; IgKOE Escherichia coli – 5,4; Candida sp.- 5,2; St. epidermidis – 4,4; Pseudomonas aeruginosa – 4,2; Streptococcus sp.- 4,7.

Колонизационная резистентность микроорганизмов влагалища (lgKOE/мл) до операции и на 5-е сутки после лечения (см. табл.1).

Таблица 1

При всех заболеваниях, где в качестве обязательного компонента присутствует воспалительная реакция, ведущую роль в повреждении клеток и тканей организма выполняют активные формы кислорода (АФК), продуцируемые лейкоцитами, главным образом нейтрофилами. Хотя наиболее разрушительные формы АФК, генерируемые миелопероксидазой, действуют в фаголизосомах лейкоцита, однако в очаге воспаления нейтрофилы способны секретировать этот фермент и во внеклеточное пространство. Уничтожение инфекционного агента при развитии воспалительного процесса может обеспечиваться и ценой попутного повреждения собственных тканей в очаге воспаления, при этом кислородзависимое повреждение тканей носит как прямой, так и опосредованный характер. Последний реализуется при воздействии АФК на регуляторные и эффекторные молекулы, например, на протеиназы и ингибиторы протеиназ.

Источником активных форм кислорода при воспалениях являются и фагоцитирующие клетки, обладающие мощными специализированными системами генерации АФК. При контакте фагоцитов с чужеродными частицами происходит активация клеток с образованием супероксиданионрадикала. Этот феномен получил название “супероксидного” или “респираторного” взрыва. Бактерицидный эффект фагоцитов осуществляется действием АФК внутри фаголизосом, а цитотоксический – действием на объекты, расположенные вне фагоцита, и осуществляется посредством выброса АФК из клетки в ее микроокружение. Активация фагоцитов связана не только с бактериальной агрессией, но и другими видами воздействий (ксенобиотики, аллергены, полютанты).

Таким образом, воздействие разнообразных факторов при воспалениях, вызванных в том числе и инфекционными агентами, приводят к повышению концентрации активных форм кислорода и инициации ПОЛ, что в свою очередь сопровождается активацией АОС, сдерживающей липидную пероксидацию на оптимальном уровне. Истощение АОС приводит к значительному и неконтролируемому повышению ПОЛ, накоплению продуктов пероксидации (Владимиров Ю.А., 1998), повреждению биомембран (Мохнаткина Н.С. и соавт., 1986), модификации белков, липидов, нуклеиновых кислот (Reynolds E.S., Mosien M.T., 1980).

Модификация белков приводит к появлению в них антигенных свойств, а пероксидация липидов приводит к увеличению выработки факторов хемотаксиса (тромбоксанов, лейкотриенов), увеличивающих миграцию фагоцитов к месту их образования (Fujimoto Y. et al., 1983). Следовательно, активация фагоцитов в очаге воспаления обладает способностью самоусиливаться, что способствует поддержанию воспалительного процесса и может привести к формированию порочного круга воспаления.

Свободно-радикальные реакции окисления ненасыщенных жирных кислот (НЖК) фосфолипидов клеточных мембран клеток ткани и липопротеидов плазмы крови (ПОЛ) приводят к перекисной деградации молекул фосфолипидов, что влечет за собой нарушение структуры клеточных мембран и липопротеидов. Применительно к мембранам пероксидация НЖК приводит к нарушению барьерной и матричной функций, увеличению ионной проницаемости, падению трансмембранных потенциалов, уменьшению синтеза АТФ в митохондриях и в итоге – к гибели клеток.

Свободно-радикальный механизм повреждения плазматических, митохондриальных и ядерных мембран, ядерного и митохондриального генома, липопротеидов крови приводит к повреждению сосудов и гистогематических барьеров, нарушению доставки кислорода к тканям, что играет важнейшую, нередко решающую роль в патогенезе наиболее распространенных заболеваний воспалительной, токсической и аутоиммунной природы.

Ранее был известен положительный эффект влияния антиоксидантов на предупреждение развития инфекции и заживление гнойных и огнестрельных ран, ожогов, трофических язв (М.Ф.Камаев. 1975; В.К.Сологуб и соавт., 1979; Hinder, 1991; Haniwell, 1994).

Среди синтетических аналогов витаминов, ароматических и гетероароматических фенолов наиболее перспективными антиоксидантами являются производные 3-оксипиридина, являющиеся структурными аналогами группы витаминов В6 (пиридоксоль, пиридоксаль, пиридоксамин), играющих важную роль в жизнедеятельности организма и выполняющих в нем роль неспецифических физиологических антиоксидантов.

Наиболее перспективным и изученным антиоксидантом из группы 3-оксипиридина является 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат.

Широкий спектр фармакологической активности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината обусловлен антиоксидантными и антирадикальными свойствами, характерными для ароматических фенолов, структурным сходством с соединениями витамина В6, а также наличием сукцината, проявляющего свойства антигипоксанта.

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат обладает способностью ингибировать избыточное свободно-радикальное окисление липидов, вследствие чего уменьшается вязкость плазматических мембран, повышается содержание полярных фракций липидов (фосфотидилсерина и фосфотидилинозита и др.) в мембране, уменьшается соотношение холестерол/фосфолипиды, уменьшается вязкость липидного слоя и увеличивается текучесть мембраны. Первоначально при его действии на плазматическую мембрану клетки изменяется микроокружение мембранных рецепторов, расположенных преимущественно на клеточной поверхности и являющихся в большинстве случаев липидзависимыми. В результате меняется конформация и способность мембранных рецепторов связывать биологически активные вещества.

На втором этапе в результате диффузного распределения антиоксиданта по клетке происходит его непосредственное воздействие на мембранные структуры, благодаря чему тормозится перекисное окисление липидов и замедляется их выход из мембраны.

Защитное действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината на клетки крови, выявленное при гипотоническом и кислородном гемолизе, играет важную роль при нарушениях микроциркуляции.

2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат ингибирует свободно-радикальные стадии синтеза простагландинов, катализируемых циклооксигеназой и липооксигеназой, и тем самым увеличивает соотношение простациклин/тромбоксан А2. Повышение антиагрегационной активности сосудистой стенки приводит к улучшению микроциркуляции.

Установлено, что 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат обладает также антиглюкокортикоидной активностью, блокирует глюкокортикоидные рецепторы, препятствуя реализации эффекта глюкокортикоидов, и, следовательно, ограничивает реализацию стрессорной реакции, тем самым снижая активность процессов ПОЛ.

Исследования показали, что 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат ингибирует как ферментативное, так и неферментативное ПОЛ, причем их антиоксидантная активность в обоих случаях примерно одинакова.

Противовоспалительное и антитоксическое действие 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината достигается за счет снижения уровня свободных радикалов, сорбционного воздействия на первичный источник воспалительного эндотоксикоза путем связывания эндо- и экзотоксинов, усиления дренажной функции лимфатической системы.

На фоне стабилизации клеточных мембран и стенок сосудов, которую обеспечивает активное вещество, оно препятствует проникновению патогенной микрофлоры, токсинов и продуктов распада в кровь.

Высокая терапевтическая активность 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината обусловлена наличием иммуномодулирующих и иммуностимулирующих свойств. Восстанавливая активность звеньев неспецифической гуморальной защиты, повышая местный иммунитет за счет усиления фагоцитарной активности лейкоцитов, он приводит к быстрой ликвидации воспалительного процесса в поврежденных тканях, уничтожению патогенной микрофлоры, способствует значительному улучшению результатов лечения.

Во время консервативного лечения в ходе репаративного процесса происходят следующие изменения в микроциркуляции в области воспаления:

спадает отек, улучшается реология кровотока в микрососудах, возникают возможности для нормального оттока крови, снижается сосудистое сопротивление, восстанавливается тонус миоцитов сохранных артериол и прекапилляров, идет усиленное новообразование капиллярной сети в зоне поврежденных микрососудов и в бессосудистых участках тканей.

Результаты экспериментальных и клинических наблюдений позволили заключить, что противовоспалительное действие мексидола опосредуется через его способность стабилизировать окислительно-восстановительный потенциал организма путем вовлечения гомеостатических реакций разных уровней его интеграции: препарат повышает энергетическую эффективность окислительно-восстановительных процессов, стабилизируют гормональный и иммунный статус, стабилизирует механизмы биологической защиты, а также обладает бактерицидной активностью. Изучение антимикробной активности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината по отношению к грамположительным и грамотрицательным штаммам микроорганизмов, а также грибкам (по 6 штаммов каждого вида микроорганизмов) позволяет достоверно оценить результаты исследования антимикробной активности. Как видно из таблицы 2, 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат обладает антимикробной активностью как в отношении грамположительной, так и грамотрицательной флоры, а также грибков Candida.

Результаты изучения антимикробной активности 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината даны в табл.2.

Таблица 2

Эффективность консервативного лечения воспалений и профилактики послеоперационных осложнений с использованием 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината обусловлена его антибактериальным действием, восстановлением активности вазомоторных колебаний, антиоксидантным и антигипоксическим действием на капиллярное и посткапиллярное звенья микроциркуляторного русла. Использование 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината в послеоперационном лечении асептических ран может способствовать скорейшему снятию посттравматических изменений, предупредит развитие гнойных осложнений, будет стимулировать репаративный процесс и способствовать восстановлению структуры и эффективности функционирования микроциркуляторной системы мягких тканей.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о выраженном противовоспалительном, антибактериальном и иммуностимулирующем действии 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцината.

Технический результат от использования предложенного средства приводит к сокращению сроков ликвидации посттравматических и локальных воспалительных нарушений, предупреждает развитие гнойных осложнений, способствует восстановлению структуры и эффективности функционирования микроциркуляторной системы мягких тканей и слизистой оболочки, уничтожению патогенной микрофлоры и восстановлению нормальной микрофлоры влагалища.

Применение лекарственной формы в виде суппозиториев обеспечивает пролонгированный выход лечебного препарата в слизистую оболочку и мягкие ткани и обеспечивает его действие на протяжении около 12 часов, в отличие от промываний и орошений, срок действия которых длится менее 1 часа; при этом сама процедура удобна и легка в исполнении и может проводиться больными самостоятельно в амбулаторных условиях.

Формула изобретения

1. Средство для лечения гинекологических и проктологических заболеваний, характеризующееся тем, что оно выполнено в форме суппозитория и содержит активное вещество 2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат и основу, выбранную из группы полиэтиленоксид 1500, полиэтиленоксид 400, масло какао, гидрогенизированные жиры при следующем содержании ингредиентов на одну свечу:

2. Средство по п.1, которое предназначено для лечения геморроя, трещин заднего прохода, воспалений и ран после операций и манипуляций в прямой кишке.

3. Средство по п.1, которое предназначено для лечения невоспалительных и воспалительных заболеваний органов малого таза у женщин, в том числе осложненных гнойно-воспалительными процессами, а также после оперативных вмешательств.