Патент на изобретение №2292892

(54) ИММУНОМОДУЛИРУЮЩЕЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО (ВАРИАНТЫ)

(57) Реферат:

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, а именно к иммуномодулирующим лекарственным средствам, содержащим диуцифон или сульпифон (варианты), а также кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: диуцифон (сульпифон)/кислота=1,65/(1,0-0,5). Средство по настоящему изобретению обладает более высокой иммуномодулирующей активностью. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Группа изобретений относится к области медицины, в частности к фармации, а именно к иммуномодулирующим лекарственным препаратам в комплексной терапии ряда заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием организма, в том числе онкологических заболеваний, туберкулеза, хронических неспецифических легочных заболеваний, простудных заболеваний, дерматозов (псориаз, склеродермия и др.), ревматоидного артрита и др.

Среди иммуномодулирующих лекарственных средств известны по литературным данным такие препараты как диуцифон и сульпифон.

Состав диуцифона (Diuciphonum), раскрывается в авторских свидетельствах СССР №322325 и 459228. Диуцифон имеет химическое название пара-пара-(2,4-Диоксо-6-метилпиримидинил-5-сульфонамино)-дифенилсульфон, эмпирическая формула C₂₂H₂₀N₆O₁₀S₃. Представляет собой белый или белый с кремовым оттенком кристаллический порошок. Является производным диаминодифенилсульфона с двумя остатками метилурацила.

Состав сульпифона раскрыт в патенте RU 2136668. Сульпифон (С₂₃H₂₈N₆S₂O₇) представляет собой химическое соединение N,N’-(Сульфонилди-1,4-фенилен)-бис-(N”,N”-диметилформамидин)-1,2,3,4-тетрагидро-6-метил-2,4-диоксо-5-пиримидинсульфонат и соответствует формуле I

Оба состава диуцифон и сульпифон относятся к группе сульфонопиримидинов и обладают лекарственной активностью в отношении различных иммунодефицитных состояний.

Применяют оба средства для лечения иммунологических состояний, а также в комплексной терапии ряда заболеваний, сопровождающихся иммунодефицитным состоянием организма, в том числе онкологических заболеваний, туберкулеза, хронических неспецифических легочных заболеваний, простудных заболеваний, дерматозов (псориаз, склеродермия и др.), ревматоидного артрита, грибковых заболеваний и др.

К недостаткам данных средств относится то, что они обладают недостаточной всасывающей активностью, что не позволяет применять их с высокой эффективностью при лечениях острых и хронических неспецифических легочных заболеваний, острых и хронических хирургических заболеваниях и гнойных заболеваний ухо-горла-носа (отита, тонзиллита и др.).

Задачей изобретений является повышение эффективности использования иммуно-модулирующих свойств препаратов.

Поставленная задача решается иммуномодулирующим лекарственным препаратом, содержащим диуцифон, в соответствии с которым он дополнительно содержит кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: диуцифон:кислота =1,65:(0,8-0,5).

Поставленная задача также решается вариантом изобретения: иммуномодулирующим лекарственным препаратом, содержащим сульпифон, в соответствии с которым он дополнительно содержит кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: сульпифон / кислота =1,65/(1-0,5).

В частном воплощении данного изобретения поставленная задача решается препаратом, содержащим в качестве кислоты аскорбиновую кислоту и дополнительно содержит бикарбонат натрия при следующем соотношении компонентов: сульпифон: аскорбиновая кислота / бикарбонат натрия =1,65/1,0/(0,3-0,4).

Препарат получали следующим образом.

Перед смешиванием порошки исходных веществ просеивали через сито с диаметром ячеек 0,8-1 мм.

В лабораторный смеситель загружали отмеренные количества диуцифона или сульпифона и одну кислоту (аскорбиновую, янтарную или лимонную). При осуществлении изобретения в соответствии с п.3 формулы в смеситель загружали аскорбиновую кислоту, а также добавляли необходимое количество бикарбоната натрия. Смешивание во всех случаях проводили при комнатной температуре в течение 1 часа.

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. В лабораторный смеситель загружали 429 г диуцифона и 260 г одной из вышеперечисленных кислот (аскорбиновой, янтарной или лимонной) и смешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Получали смесь с содержанием диуцифона в количестве 1, 65 частей, и кислоты – 1 части.

Пример 2. В лабораторный смеситель загружали 429 г сульпифона и 130 г одной из вышеперечисленных кислот (аскорбиновой, янтарной или лимонной) и смешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Получали смесь с содержанием сульпифона в количестве 1, 65 частей, и кислоты – 0,5 части.

Пример 3. В лабораторный смеситель загружали 429 г сульпифона, 260 г аскорбиновой кислоты и 100 г бикарбоната натрия. Получали смесь с содержанием сульпифона в количестве 1, 65 частей, аскорбиновой кислоты – 0,5 части и бикарбоната натрия 0,385 частей.

Далее осуществляли изучение влияния полученных препаратов на обмен клеток.

Испытания предлагаемых средств на обмен проводились в сравнении с чистым диуцифоном и сульпифоном.

А. Определялось количество средства в соответствии с примерами 1-3 в крови.

В результате исследований было установлено, что при введении диуцифона внутрь его наивысшая концентрация в крови (4 мкг/мл крови) достигалась через 4 часа, а при введении диуцифона (такая же концентрация) с аскорбиновой кислотой – через 2 часа (эффективнее диуцифона на 50%), с янтарной кислотой – через 2,5 часа (эффективнее диуцифона на 40%) и с лимонной кислотой – через 3,5 часа (эффективнее диуцифона на 10%). Через 21 час после введения концентрация в крови снижалась и через 24 часа после введения препарата внутрь он в крови не обнаруживался.

В результате исследований было установлено, что при введении сульпифона внутрь его наивысшая концентрация в крови (4 мкг/мл крови) достигалась через 3.5 часа. При введении сульпифона с аскорбиновой кислотой и бикарбонатом натрия (пример 3) та же наивысшая концентрация достигалась через 1.5 часа – 1 час 20 мин (эффективнее сульфипона на 56%), с янтарной кислотой – через 1 час 50 мин – 2 часа (эффективнее сульфипона на 43%) и с лимонной кислотой – через 2 часа 20 минут – 2.5 часа (эффективнее сульфипона на 15%).

Б. Изучалось применение препаратов больными с острой гнойной хирургической инфекцией, главным образом с перитонитом различной этиологии. Контрольная группа пациентов принимала чистый диуцифон.

Средство применяли по следующей схеме: по одной капсуле утром, в обед после еды (суточная доза диуцифона 0,2 г) в течение 5-7 дней в зависимости от тяжести заболевания наряду со специфическим лечением. В таблице 1 приведены сравнительные данные по срокам лечения гнойно-хирургических заболеваний (суточная доза диуцифона и сульпифона во всех случаях составляла 0,2 г).

Анализ результатов показал, что предложенные средства приводят к увеличению содержания Е- розеткообразующих клеток и к увеличению абсолютного количества Т-лимфоцитов периферической крови. Улучшение показателей иммунитета сопровождалось положительной динамикой клинического течения заболевания – снятием интоксикации, улучшением общего состояния больного, благоприятным течением раневого процесса.

В контрольной группе, несмотря на клиническое выздоровление, «иммунологическое выздоровление» проходило значительно медленнее.

Так, было показано, что имуннокоррегирующее воздействие диуцифона или сульпифона в сочетании с кислотами намного превышает воздействие диуцифона и сульпифона без кислот.

Таким образом, было установлено, что предложенные средства обладают иммуно-стимулирующим эффектом у больных с острыми гнойными воспалительными заболеваниями внутренних органов, осложненных перитонитами.

В. В условиях стационара проводилось лечение больных в возрасте от 15 до 61 года с хроническим гнойным средним отитом и хроническим тонзиллитом.

После проведения курса лечения предложенными средствами отмечалось клиническое улучшение в виде прекращения гноетечения при консервативном лечении хронического гнойного отита, связанное с улучшением иммунологических показателей (см. таблицу 2).

Г. Проводилось исследование иммуностимулирующего действия на показатели Т-клеточного иммунитета у больных острыми пневмониями.

Было показано, что предложенные средства повышают спонтанную и стимулированную ФГА пролиферативную активность лимфоцитов, количество циркулирующих Ау-то РОК (незрелых Т- лимфоцитов), а также Е- РОК (Т – лимфоцитов), что положительно влияет на течение и исход острых пневмоний. При этом активность диуцифона с аскорбиновой кислотой выше на 50%, с янтарной кислотой – на 40% и с лимонной кислотой – на 10% по сравнению с диуцифоном.

Активность сульпифона с аскорбиновой кислотой и бикарбонатом натрия выше активности сульпифона на 56%, сульпифона с янтарной кислотой – на 42% и сульпифона с лимонной кислотой – на 14%.

Д. Проводилось клиническое изучение предложенных лекарственных средств в соответствии с примерами 1-3 в терапии больных с часто рецидивирующей экземой. Было установлено, что на пике клинических проявлений у больных экземой развивается иммунодефицитное состояние, проявляющееся как увеличением количественных и функциональных показателей Т – лимфоцитов, так и уменьшением количества субполяций Т-лимфоцитов-хелиеров, резким снижением спонтанных и комплиментарных нейтрофилов.

Лечение предложенными лекарственными средствами способствовало быстрому регрессу распространенных очагов вторичной инфекции ввиду нормализации иммунного статуса организма, что подтверждалось увеличением числа Т- лимфоцитов, спонтанных и комплиментарных нейтрофилов, а также усилением переваривающей способности нейтрофилов.

При этом активность диуцифона с аскорбиновой кислотой выше на 48% активности чистого диуцифона, диуцифона с янтарной кислотой – на 37% и с лимонной кислотой – на 10%.

Активность сульпифона с аскорбиновой кислотой и бикарбонатом натрия выше активности сульпифона на 50%, сульпифона с янтарной кислотой – на 40%.

Е. Проводилось исследование эффективности применения иммуномодулятора сульпифона в соответствии с примерами 2 и 3 больных с хроническим бронхитом в комплексе с этиотропной и патогенетической терапией.

Пациенты отбирались по принципу стратифицированной рандомизации. Группы обследуемых: 98 человек (опытная группа) получали предложенные препараты на основе сульпифона в соответствии с примерами 2 и 3 и базовую терапию; 85 человек (контрольная группа) получали плацебо и базовую терапию. Учитывая роль дисбаланса провоспалительных цитокинов в патогенезе ХБ, применялось лабораторное исследование иммунологических параметров. Исследование позволило выявить более быстрое улучшение клинико-иммунологических показателей (92% – в опытной группе) и тенденцию к улучшению у остальных. Отмечается увеличение продолжительности ремиссий, уменьшение потребности в традиционной терапии.

Необходимо отметить, что сульпифон с аскорбиновой кислотой, обладая прекрасными иммуномодулирующими свойствами, раздражающе действует на слизистую желудка, в то время как сульпифон с аскорбиновой кислотой и бикарбонатом натрия такого воздействия на слизистую не оказывает.

Таким образом, как следует из представленных результатов исследований, предложенные лекарственные средства с высокой эффективностью могут быть применены при наиболее тяжелых острых и хронических хирургических заболеваниях, при различных формах пневмонии, осложненных инфекционно-аллергической бронхиальной астмой и хроническим гнойным обструктивным бронхитом, при системной экземе, псориазе, склеродермии и др. заболеваниях, при которых длительное время применяют антибиотики, кортикостероиды или другие препараты, угнетающие клеточный иммунитет.

Формула изобретения

1. Иммуномодулирующее лекарственное средство, содержащее диуцифон, отличающееся тем, что дополнительно содержит кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: диуцифон/кислота=1,65/(1,0-0,5).

2. Иммуномодулирующее лекарственное средство, содержащее сульпифон, отличающееся тем, что дополнительно содержит кислоту, выбранную из группы, включающей аскорбиновую кислоту, янтарную кислоту и лимонную кислоту при следующем соотношении компонентов: сульпифон/кислота=1,65/(1-0,5).

3. Средство по п.2, отличающееся тем, что в качестве кислоты содержит аскорбиновую кислоту и дополнительно содержит бикарбонат натрия при следующем соотношении компонентов: сульпифон/аскорбиновая кислота/бикарбонат натрия=1,65/1,0/(0,3-0,4).

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 24.06.2006

Извещение опубликовано: 10.04.2009 БИ: 10/2009