Патент на изобретение №2292881

(54) СОЕДИНЕНИЯ КАРБАМАТА ДЛЯ ПРИМЕНЕНИЯ ПРИ ПРОФИЛАКТИКЕ ИЛИ ЛЕЧЕНИИ ТРЕВОЖНЫХ РАССТРОЙСТВ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, в частности к клинической фармакологии, и касается применения соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II):

для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения тревожного расстройства. При этом в композиции может преобладать один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 90%, 98% или выше. Фармацевтические композиции предназначены для применения при широком спектре тревожных расстройств различного генеза. 2 н. и 17 з.п. ф-лы.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”веществ. М.: Медицина, 1981, с.251-256. HOENH-SARIC R. et al. Generalized anxiety disorder. Psychiatr Clin North Am. 1985 Mar; 8(1):73-88.

Область, к которой относится изобретение

Данное изобретение относится к способу применения соединения карбамата при профилактике или лечении тревожных расстройств. Более конкретно, данное изобретение относится к способу применения галогенированных соединений монокарбамата или дикарбамата 2-фенил-1,2-этандиола для профилактики или лечения тревожных расстройств.

Предпосылки создания изобретения.

Тревожные расстройства, одни из наиболее распространенных психических заболеваний в обычном обществе, представляют группу эмоциональных состояний, состоящих из физиологических ответов на ожидание нереальных или воображаемых опасностей, которые не являются результатом физических расстройств, токсикомании или других психиатрических состояний (Anxiety Overview, Market Research Reports, 2001; Briley M and Moret C, Present and Future Anxiolytics, Drugs, 2000, 3(7), 695-699; Stein M.B., Neurobiological perspectives on social phobia: From affiliation to zoology, Biol. Psychiatry, 1998, 44(12), 1277-1285; Newburn G, Psychiatric disorders associated with traumatic brain injury. Optimal treatment, CNS Drugs, 1998, 9 (6), 441-456; Lidberg L. et al., Suicide attempts and impulse control disorder are related to low cerebrospinal fluid 5-HIAA in mentally disordered violent offenders, Acta Psychiatr. Scand., 2000, 101 (5), 395-402; Van Ameringen M. et al., Drugs in development for social anxiety disorder: more to social anxiety than meets the SSRI, Expert Opin. Invest. Drugs, 2000, 9 (10), 2215-2231; Zhuang Х. et al., Altered emotional states in knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptor, Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2S), 52S-60S).

Тревожные расстройства включают, но не ограничиваются указанным, генерализованные тревожные расстройства, панические расстройства (включающие таковые с агорафобией и без и симптомы предваряющей тревоги, рекуррентные панические атаки сна (не кошмараные сновидения) и симптомы дистресса (например, диспноэ, тахикардия, сердцебиение, головные боли, головокружение, парестезии, затруднение в дыхании, ощущение удушья, тошнота и абдоминальный дистресс) в сочетании с ощущениями неминуемой смерти (т.е. реакции борьба-бегство)), расстройства контроля над побуждениями (такие, как обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), булимия, эпизодическая утрата контроля, трихотилломания, навязчивое влечение к азартным играм и клептомания), фобические расстройства (расстройства с ощущениями вытеснения, не связанные с нарушением когнитивных функций (социальная фобия и избегающие расстройства личности, включающие как генерализованную социальную фобию, так и специфическую социальную фобию, простая фобия, агорафобия, апифобия, тропофобия, астрапофобия, трискайдекафобия, бленнофобия, талассофобия, клаустрофобия, сфексофобия, кинофобия, скиофобия, децидофобия, электрофобия, схолионофобия, эремофобия, пирофобия, гамофобия, пнигерофобия, офидиофобия, одинофобия, никтофобия, охлофобия, музофобия, кераунофобия, катагелофобия, какорафиофобия, гидрофобия, гинофобия, гатофобия, гефирофобия, акрофобия или аматофобия)), посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), диссоциативные состояния (включающие амнезию, сомнамбулизм, диссоциативное расстройство идентичности или деперсонализацию), предхирургические тревожные состояния, постхирургические тревожные состояния или другие тревожные состояния, вызванные медицинским или психиатрическим воздействием (которые включают, но не ограничиваются этим, тревогу вследствие травматического повреждения мозга, хронических болевых расстройств или других хронических заболеваний).

ОКР является одним из наиболее распространенных психиатрических расстройств, встречающихся у 2-3% населения США. При ОКР бессмысленная идея или побуждение упорно вторгается в осознание в виде обсессии (постоянно возвращающиеся мысли) и компульсии (повторяющиеся действия). С тех пор как было установлено, что дисфункция серотонинэргической системы частично связана с ОКР, традиционные виды фармакологического воздействия включают SSRI (СИОЗС) (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), кломипрамин, MAOI (ИМАО) (ингибиторы моноаминоксидазы) и клоназепам. Приблизительно 60% пациентов с ОКР реагируют на серотонинергические лекарственные препараты, такие как сертралин, пароксетин, флувоксамин и буспирон, в дозах, равных дозам, применяемым при депрессиях. Дополнительно, существует клиническое подтверждение того, что эпилепсия и ОКР являются ассоциативными расстройствами исходя из того, что анормальная разрядка нейронов, присутствующая при обоих расстройствах, может регулироваться при помощи противосудорожных средств широкого спектра действия. Например, пациенты с ОКР, даже с трудноизлечимой формой ОКР, показывали клиническое улучшение после лечения противосудорожными лекарственными препаратами, такими как карбамазепин и габапентин (Iwata Y. et al., Carbamazepine augmentation of clomipramine in the treatment of refractory obsessive-compulsive disorder [letter], J. Clinical Psychiatry, 2000, 61 (7), 528-529; Hollander E., Managing aggressive behavior in patients with obsessive-compulsive disorder and borderline personality disorder, J. Clinical Psychiatry, 1999, 60 (Suppl), 1538-1544; Cora-Locatelli G. et al., Gabapentin augmentation for fluoxetine-treated patients with obsessive-compulsive disorder [letter], J. Clinical Psychiatry, 1998, 59 (9), 480-481; Koopowitz L.F. and Berk M., Response of obsessive compulsive disorder to carbamazepine in two patients with comorbid epilepsy, Annals of Clinical Psychiatry, 1997, 9 (3), 171-173).

По данным последнего Национального исследования коморбидности (National Comorbidity Study) (Anxiety Overwiew, Market Research Reports, 2001), социальная фобия (как генерализованная, так и специфическая) встречается у 13,3% населения, что является наивысшим показателем среди тревожных расстройств и также является наиболее неверно понимаемой. Социальная фобия, оставленная без лечения, ведет к повышенной заболеваемости и нетрудоспособности, что ведет к длительному ухудшению социального развития и профессиональной пригодности. При генерализованной социальной фобии c трудом переносится любая социальная ситуация, в то время как специфическая социальная фобия включает страх публичных действий или хорошо выраженную фобию. Хотя основным воздействием в случае социальной фобии является внешнее воздействие, показано, что фармакологические воздействия являются эффективными для лечения социальной фобии. ИМАО может быть эффективным для лечения социальной фобии, но остается неясным – либо эффект является следствием непосредственного воздействия на социальную фобию, либо следствием улучшения внимательности, учитывая лучшую реакцию совладания. Расстройство центральной серотонинергической активности и отклонения в дофаминэргических функциях считаются ассоциированными с социальной фобией (Stein MB, Neurobiological perspectives on social phobia: From affiliation to zoology, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (12). 1277-1285). Доступные в настоящее время на рынке лекарственные средства, такие как клоназепам и диазепам, могут облегчить симптомы, но они также имеют побочные эффекты, характерные для лекарственных средств, относящихся к классу бензодиазепинов (а именно седативный эффект и нарушение когнитивной и психомоторной функций). Тем не менее, противосудорожные средства были опробованы для лечения социальной фобии и дали положительный клинический эффект (Jefferson JW, Benzodiazepines and anticonvulsants for social phobia (social anxiety disorder), J. Clin. Psychiatry, 2001, 62 (Suppl. 1), 50-53; Connor KM et al., Social phobia: issues in assessment and management, Epilepsia, 1999, 40 (Suppl. 6), S60-65, discussion S73-74).

Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) определяется при наличии совокупности психиатрических симптомов, вызванных тяжелым стрессорным событием, и характеризуется “повторным переживанием” травматического события (напр., боевые действия, насилие, жестокое обращение с детьми, сильные ожоги и свидетельство самоубийства близкого человека) совместно с пониженной реактивностью и избеганием текущих событий, ассоциируемых с травмой. Психиатрические симптомы представлены 3 основными группами симптомов: навязчивые мысли (т.е. “повторное переживание” события, вспышки воспоминаний, повторяющие психотравмирующие события, кошмарные сновидения и т.д.), избегающее поведение и гипервозбуждение. Некоторые из этих основных симптомов являются клинически неразличимыми либо чрезвычайно похожими на сенсорные приступы при эпилепсии.

Острый психологический стресс является предполагаемой непосредственной причиной ПТСР и имеет следствием физиологическое гипервозбуждение (реакции испуга, навязчивые мысли, иллюзии, сверхгенерализованные ассоциации, проблемы со сном, кошмарные сновидения, сны о провоцирующем событии, импульсивность, затруднения концентрации внимания и усиленный ориентировочный рефлекс).

Клинические свидетельства подтверждают, что вспышки воспоминаний, повторяющие психотравмирующие события, в ПТСР представляют сочетание анормальной разрядки нейронов с проявлением эмоционально нагруженного события (Brodsky L, Posttraumatic stress disorder: an eclectic approach, International Journal of Psychosomatics, 1990, 37 (1-4), 89-95).

Противосудорожные средства широкого спектра действия наиболее вероятно приводят к уменьшению количества и интенсивности приступов и симптомов ПТСР благодаря регулированию анормального ветвления структуры нейронов (Brodsky L, Posttraumatic stress disorder: an eclectic approach, International Journal of Psychosomatics, 1990. 37 (1-4), 89-95). Исходя из данной специфической патофозиологии, относящейся к связанным с травмой изменениям в возбудимости и памяти, ожидается, что противосудорожные средства окажутся эффективными для лечения ПТСР благодаря нейростабилизируюшим свойствам этого класса лекарственных средств и их способности противодействовать эффектам возбуждения/сенсибилизации (Adamec R and Shallow T, Effects of baseline anxiety on response to kindling of the right medial amygdala, Phystol. Behav., 2000, 70 (1/2), 67-80; Friedman MJ, What might the psychobiology of posttraumatic stress disorder teach us about future approaches to pharmacotherapy? J. Clin. Psychiatry, 2000, 61 (Suppl. 7), 44-51; Stam R et al., Long-lasting stress sensitisation, Eur. J. Pharmacol., 2000, 405 (1-3). 217-224; Southwick SM, Role of noreplnephrine in the pathophysiology and treatment of posttraumatic stress disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 46 (9), 1192-1204).

Действительно, несколько противосудорожных лекарственных средств, таких как карбамазепин, валпроат и ламотригин, показывают эффективность в случае ПТСР (Hertzberg MA, A preliminary study of lamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder, Biological Psychiatry, 1999, 45 (9), 1226-9; Davidson JR, Biological therapies for posttraumatic stress disorder: an overview, J. Clinical Psychiatry, 1997, 58 (Suppl), 929-32; Friedman MJ, Drug treatment for PTSD: Answers and questions, Annals of the New York Academy of Sciences, 1997 (Jun 21), 821359-71; Ford N, The use of anticonvulsants in posttraumatic stress disorder: case study and overview, J. Traumatic Stress, 1996, 9 (4), 857-63; Sutherland SM and Davidson JR, Pharmacotherapy for posttraumatic stress disorder, Psychiatric Clinics of North America, 1994, 17 (2), 409-23; Keck PE Jr., Valproate and carbamazepine in the treatment of panic and posttraumatic stress disorders, withdrawal states and behavioral dyscontrol syndromes, J. of Clinical Psychophannacology, 1992, 12 (1 Suppl.), 36S-41S).

Клинические свидетельства дополнительно показывают, что некоторые противосудорожные лекарственные препараты (такие, как карбамазепин, дивалпрекс натрия, габапентин, ламотригин, топирамат и вигабатрин) эффективны в терапии симптомов ПТСР (Berigan, TR., Hoizgang A, Valproate As. An Alternative In Posttraumatic Stress: A Case Report, Military Medicine, 1995, 160(6):318; Beriant J. Topiramate In Chronic Civilian PTSD – An Open-Label Study of a Novel Treatment, International Society for Traumatic Stress Studies, Melbourne, Australia, 2000; Brannon N, Labbate L, Huber M, Gabapentin Treatment For Posttraumatic Stress Disorder, Canadian J. Psychiatry, 2000, 45(1):84; Brodsky L, Doerman AL, Palmer LS, Slade GF, Munasifi FA, Posttraumatic Stress Disorder: An Eclectic Approach. Int. J. Psychosomat, 1990, 37(1-4):89-95; Clark, RD, Divalproex In Postraumatic Stress Disorder: An Open-Label Clinical Trial, J.Trauma. Stress, 1999, 12(2):395-401; Fester, FA, Valproate In Combat-Related Posttraumatic Stress Disorder, J. Clin. Psychiatry, 1991, 52(9):361-364; Hertzberg MA, Blutterfield Ml, Feldman ME et. al., A Preliminary Study of Lamotrigine for the treatment of Posttraumatic Stress Disorder, Biol. Psychiatry, 1999, 45:1226-1229; Lipper S, Davidson JRT, Grady TA et al., Preliminary Study Of Carbamazepine In Posttraumatic Stress Disorder, Psychosomatics, 1986, 27(12):849-854; Looff D, Grimley P, Kuller F, Martin A, Schonfleld L, Carbamazepine for PTSD, J. Am. Acad. Child Adolesc. Psychiatry, 1995, 34(6):703-704; MacLeod, AD, Vigabatrin and Posttraumatic Stress Disorder, J. Clin. Psychopharmacol, 1996, 16(2):190-191; Szymanski HV, Olympla J, Divalproex In Posttraumatic Stress Disorder, Am. J. Psychiatry, 1991, 148(8):1086-1087, Wolf ME, Alavi A, Mosnaim AD, Posttraumatic Stress Disorder In Vietnam Veterans: Clinical Biol. Psychiatry, 1998, 23:642:644).

Распространенность всех видов тревожных расстройств составляет 24,9%. Эта величина составляет от 15 до 20% всех клинических пациентов. Только 27% таких пациентов получают эффективную терапию (National Institute of Mental Health, 2001).

В патенте США №3,265,728, Bossinger и др. (включенный во всей своей полноте в настоящее описание посредством ссылки) описаны соединения замещенного фенилалкилкарбамата как пригодные при лечении центральной нервной системы, имеющие транквилизирующие, седативные свойства и свойства миорелаксанта, формулы:

где R₁ является либо карбаматом, либо алкилкарбаматом, содержащим от 1 до 3 атомов углерода в алкильной группе; R₂ является либо водородом, гидроксигруппой, алкилом, либо гидроксиалкилом, содержащим от 1 до 2 атомов углерода; R₃ является либо водородом, либо алкилом, содержащим от 1 до 2 атомов углерода; и Х может быть галогеном, метилом, метокси, фенилом, нитро или аминогруппой.

Способ вызова успокоения и миорелаксации при помощи карбаматов описан в патенте США №3,313,692, Bossinger и др. (включенный во всей своей полноте в настоящее описание посредством ссылки) введением соединения формулы:

в котором W означает алифатический радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода, R₁ означает ароматический радикал, R₂ означает водород или алкильный радикал, содержащий меньше чем 4 атома углерода, и Х означает водород или гидрокси- или алкокси- и алкильный радикалы, содержащие менее чем 4 атома углерода или радикал:

где В означает радикал органического амина из группы, включающей гетероциклический радикал, уреидо- и гидразино-радикалы и радикал -N(R₃)₂, где R₃ означает водород или алкильный радикал, содержащий менее чем 4 атома углерода.

В патенте США №6,103,759, Choi и др. (включенный во всей своей полноте в настоящее описание посредством ссылки) также описаны оптически чистые формы галогенозамещенных монокарбаматов и дикарбаматов 2-фенил-1,2-этандиола как эффективные для лечения и профилактики расстройств центральной нервной системы, включающие конвульсии, эпилепсию, удар и спазмы мышц; и как пригодные при лечении заболеваний центральной нервной системы, особенно в качестве противосудорожных, противоэпилептических и нейрозащитных средств и мышечных релаксантов центрального действия, формулы:

в которых преобладает один энантиомер и в которых фенильное кольцо замещено по положению Х 1-5 атомами галогенов, выбранными из атомов фтора, хлора, брома или йода, и R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ каждый выбирается из водорода и алкильных групп с прямой или разветвленной цепью, и числом атомов углерода от одного до четырех, необязательно замещенных фенильной группой с заместителями, выбранными из группы, включающей водород, галоген, алкил, алкилокси, амино, нитро и цианогруппу. Описаны чистые формы энантиомеров и смеси энантиомеров, причем в смеси преобладает один из энантиомеров для соединений, формулы которых представлены выше; предпочтительно преобладает один из энантиомеров с содержанием около 90% и выше; и, более предпочтительно, с содержанием около 98% и выше.

Галогенозамещенные соединения карбамата 2 фенил-1,2-этандиола формулы (I) или формулы (II) не были ранее описаны как пригодные для профилактики или лечения тревожных состояний. Недавние предклинические исследования выявили ранее неизвестные фармакологические свойства, свидетельствующие, что соединения формулы (I) или формулы (II) являются пригодными при профилактике или лечении тревожных расстройств. Таким образом, предметом настоящего изобретения является способ применения соединений формулы (I) или формулы (II) при профилактике или лечении тревожных расстройств.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения тревожных расстройств, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II):

где фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; и

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₄ алкил; где С₁-С₄ алкил необязательно замещен фенилом (причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, амино, нитро и цианогруппу).

Вариант осуществления настоящего изобретения включает способ профилактики или лечения тревожных расстройств, включающего введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II).

Вариант осуществления настоящего изобретения включает применение соединений, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения тревожных расстройств у нуждающегося в этом пациента.

Вариант осуществления способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II). Для смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), предпочтительно преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 90% или выше. Более предпочтительно, преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 98% или выше.

Подробное описание изобретения.

Настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения тревожных расстройств, включающему введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II):

в которых

фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; и

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₄ алкил; где С₁-С₄ алкил необязательно замещен фенилом (причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей галоген, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, амино, нитро и цианогруппу).

Настоящий способ включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где Х является хлором, предпочтительно, Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.

Настоящий способ также включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ предпочтительно представляют водород.

Вариант осуществления настоящего способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где Х является хлором; предпочтительно Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.

Настоящий способ также включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ предпочтительно представляют водород.

Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), предпочтительно преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 90% или выше. Более предпочтительно преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 98% или выше.

Вариант осуществления настоящего способа включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), или смеси энантиомеров, причем преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa):

в которых

фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод; и

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей водород и С₁-С₄ алкил; где С₁-С₄ алкил необязательно замещен фенилом (причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, С₁-С₄ алкил, С₁-С₄ алкокси, амино, нитро и цианогруппу).

Настоящий способ включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и Формулы (IIa), причем Х является хлором; предпочтительно Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.

Настоящий способ также включает применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и Формулы (IIa), или смеси энантиомеров, где преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), где R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ предпочтительно представляют водород.

Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), предпочтительно преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), с содержанием около 90% или выше. Более предпочтительно, преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), с содержанием около 98% или выше.

Вариант осуществления настоящего способа включает способ профилактики или лечения тревожных расстройств, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), или смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb):

Для смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), предпочтительно преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), с содержанием около 90% или выше. Более предпочтительно, преобладает энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), с содержанием около 98% или выше.

Могут существовать другие кристаллические формы настоящего изобретения и предполагается, что они, как таковые, включаются в объем настоящего изобретения.

Для специалистов в данной области является очевидным, что соединения данного изобретения присутствуют как рацематы, энантиомеры и смеси этих энантиомеров. Энантиомер карбамата, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I), формулы (II), формулы (Ia), формулы (IIa), формулы (Ib) и формулы (IIb), содержит ассиметричный хиральный атом углерода в бензильном положении, являющийся алифатическим углеродом, смежным с фенильным кольцом (помечен звездочкой в структурной формуле).

Соединения настоящего изобретения могут быть получены способами, описанными в патенте Bossinger728 (включенном посредством ссылки), патенте Bossinger692 (включенном посредством ссылки) и патенте Choi759 (включенном посредством ссылки), упомянутых выше.

Предполагается, что определение любого заместителя или переменной в определенном положении в молекуле является независимым от их определений в любом другом месте этой молекулы. Очевидно, что заместители и принципы замещения в соединениях данного изобретения могут выбираться специалистами в данной области для получения соединений, которые являются химически стабильными и которые легко могут быть синтезированы при помощи способов, известных в данной области техники, так же как и способов, изложенных в настоящем описании.

Настоящее изобретение предлагает способ профилактики или лечения тревожных расстройств у нуждающегося в этом пациента. Тревожные расстройства включают, но не ограничиваются указанным, генерализованные тревожные расстройства, панические расстройства (с агорафобией или без), включающие предваряющую тревогу, рекуррентные панические атаки сна (некошмарные сновидения), и симптомы дистресса (например, диспноэ, тахикардия, сердцебиение, головные боли, головокружение, парестезия, затруднения в дыхании, ощущение удушья, тошнота и абдоминальный дистресс) в сочетании с ощущениями неминуемой смерти (реакция борьба-бегство)), расстройства контроля над побуждениями (такие как ОКР, булимия, эпизодическая утрата контроля, трихотилломания, навязчивое влечение к азартным играм и клептомания), фобические расстройства (включающие расстройства, не связанные с нарушением когнитивных функций, такие как социальная фобия, генерализованная социальная фобия, специфическая социальная фобия, простая фобия, агорафобия, апифобия, тропофобия, астрапофобия, трискайдекафобия, бленнофобия, талассофобия, клаустрофобия, сфексофобия, кинофобия, скиофобия, децидофобия, электрофобия, схолионофобия, эремофобия, пирофобия, гамофобия, пнигерофобия, офидиофобия, одинофобия, никтофобия, охлофобия, музофобия, кераунофобия, катагелофобия, какорафиофобия, гидрофобия, гинофобия, гатофобия, гефирофобия, акрофобия или аматофобия)), ПТСР, диссоциативные состояния (включающие амнезию, сомнамбулизм, диссоциативное расстройство идентичности или деперсонализацию), предхирургические тревожные состояния, постхирургические тревожные состояния или другие тревожные состояния, вызванные медицинским или психиатрическим воздействием (которые включают, но не ограничиваются этим, тревогу вследствие травматического повреждения мозга, хронических болевых расстройств или других хронических заболеваний).

Пример способа настоящего изобретения включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) в фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель и соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II). Способ настоящего изобретения также включает применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения тревожных состояний.

Другой пример способа настоящего изобретения включает введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или его фармацевтической композиции в сочетании с одним или более агентами, пригодными при профилактике или лечении тревожных состояний.

Соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или его фармацевтическая композиция могут быть введены любым обычным способом введения, включая, но не ограничиваясь этим, введение перорально, внутрилегочно, интраперитонеально (ip), внутривенно (iv), внутримышечно (im), подкожно (sc), трансдермально, буккально, назально, сублингвально, окулярно, ректально и вагинально. Дополнительно, способы непосредственного введения в нервную систему могут включать, но не ограничиваться указанным, интрацеребральный, интравентрикулярный, интрацеребровентрикулярный, интратекальный, интрацистернальный, интраспинальный или периспинальный способы введения, путем введения при помощи интракраниальных или интравертебральных игл или катетеров с насосом или без него. Для специалистов данной области очевидно, что любые дозы или частота введения, обеспечивающие терапевтический эффект, рассмотренный в данном описании, являются пригодными для применения в настоящем изобретении.

Терапевтически эффективное количество соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или его фармацевтической композиции, может составлять примерно от 0,01 до примерно 100 мг/кг/доза.

Предпочтительно, терапевтически эффективное количество может быть примерно от 0,01 до примерно 25 мг/кг/доза. Более предпочтительно терапевтически эффективное количество может быть примерно от 0,01 до примерно 10 мг/кг/доза. Наиболее предпочтительно, терапевтически эффективное количество может быть примерно от 0,01 до примерно 5 мг/кг/доза. Следовательно, терапевтически эффективное количество активного ингредиента, содержащегося в единичной дозе (например, таблетке, капсуле, порошке, инъекции, суппозитории, чайной ложке и т.п.), как это описано в данной заявке, может быть примерно от 1 до примерно 7000 мг/сут для пациента, имеющего средний вес, например, 70 кг.

Однако дозы могут различаться в зависимости от требований, связанных с пациентами (включая факторы, связанные с конкретным пациентом, находящимся на лечении, включая возраст пациента, вес и диету, силу действия препарата, развитие заболевания, способ и время введения), и применения конкретного соединения формулы (I) или формулы (II), или их фармацевтической композиции.

Оптимальные дозы, которые необходимо ввести, могут быть легко определены специалистами в данной области, при необходимости подобрать дозу требуемого терапевтического уровня. Может использоваться либо ежедневное введение, либо периодическое введение. Предпочтительно, соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтическая композиция для лечения тревожных расстройств вводятся перорально или парентерально.

Согласно способам настоящего изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) или их фармацевтическая композиция, рассматриваемые в данном описании, могут вводиться отдельно в разное время в период курса терапии или одновременно в формах раздельной комбинации или объединенной комбинации. Преимущественно, соединение, выбранное из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II) или их фармацевтической композиции, может вводиться в виде единичной суточной дозы либо полная суточная доза может вводиться посредством непрерывного введения или отдельными дозами два, три или четыре раза в сутки. Следовательно, настоящее изобретение должно пониматься как охватывающее все такие способы и режимы непрерывного, одновременного или чередующегося лечения и термин “введение” должен интерпретироваться соответственно.

Термин “пациент”, как это используется в данном описании, относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является объектом лечения, наблюдения или эксперимента.

Термин “терапевтически эффективное количество”, как это используется в данном описании, означает такое количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или лечебный ответ в системах тканей, животном или человеке, что является искомым для исследователя, ветеринара, врача или другого клинициста, что включает ослабление симптомов болезни или расстройства, к которым применяется лечение.

В настоящем описании термин “композиция” применяется для охвата продукта, состоящего из определенных ингредиентов в определенном количестве, так же как любого продукта, получающегося, непосредственно или косвенно, из смеси определенных ингредиентов в определенных количествах.

Для получения фармацевтической композиции настоящего изобретения соединение формулы (I) или формулы (II) в качестве активного ингредиента тщательно смешивается с фармацевтическим носителем согласно стандартным способам приготовления фармацевтических препаратов, причем носитель может использоваться в различных формах, зависящих от формы препарата, желательной для данного способа введения (например, перорально или парентерально). Подходящие фармацевтически приемлемые носители хорошо известны в данной области техники. Описание некоторых из таких фармацевтически приемлемых носителей можно найти в The Handbook of Pharmaceutical Excipients, изданным American Pharmaceutical Association и Pharmaceutical Society of Great Britian.

Способы получения фармацевтических композиций описаны во множестве публикаций, таких как Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Second Edition, Revised and Expanded, Volumes 1-3, под редакцией Lieberman et. al. Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, под редакцией Lieberman et. al., изданной Marcel Dekker, Inc.

Предпочтительно, фармацевтическая композиция представлена в единичной дозированной форме, такой как таблетка, пилюля, капсула, каплета, гелевая капсула, лепешка, гранулы, порошок, стерильный парентеральный раствор или суспензия, дозированный аэрозоль или жидкий спрей, капли, ампула, устройство автоинжекции или суппозитарий, для введения перорально, интраназально, сублингвально, интраокулярно, трансдермально, парентерально, ректально, вагинально, при помощи ингаляции или инсуфляции. Как альтернатива, композиция может быть представлена в форме, пригодной для применения один раз в неделю, один раз в месяц или может быть адаптирована для препарата для внутримышечной инъекции.

При изготовлении фармацевтической композиции, имеющей твердую дозированную форму для перорального введения, такую как таблетка, пилюля, капсула, каплета, гелевая капсула, лепешка, гранулы или порошок (каждая включает композиции с немедленным высвобождением, отсроченным высвобождением, пролонгированным высвобождением), подходящие носители и добавки включают, но не ограничиваются указанным, разбавители, агенты гранулирования, механохимические стабилизаторы (лубриканты), связующие вещества, глиданты, дезинтегрирующие агенты и им подобные. При желании таблетки могут быть покрыты стандартными способами сахаром, желатином, пленкой или энтеросолюбильной оболочкой.

Для приготовления твердой дозированной формы основной активный ингредиент смешивается с фармацевтическим носителем (например, обычными ингредиентами для таблетирования, такими как разбавители, связующие вещества, адгезивные вещества, дезинтеграторы, лубриканты, вещества, препятствующие склеиванию и глиданты). Для улучшения аппетитности дозированных форм орального применения в твердые дозированные формы, предназначенные для жевания, могут быть добавлены подсластители и вкусовые добавки. Кроме того, в твердые дозированные формы могут быть добавлены либо нанесены красители и покрытия для облегчения идентификации лекарственных препаратов или с эстетическими целями. Такие носители формируются с фармацевтически активными соединениями в дозированные формы для обеспечения точной, подходящей дозы фармацевтически активного соединения с терапевтическим профилем высвобождения.

При изготовлении фармацевтической композиции, имеющей жидкую дозированную форму для перорального, местного или парентерального введения, могут использоваться любые из обычных фармацевтических сред или эксципиентов. Так, для жидких дозированных форм, таких как суспензии (т.е. коллоиды, эмульсии и дисперсии) и растворы, могут использоваться подходящие носители и добавки, включающие, но не ограниченные этим, фармацевтически приемлемые смачивающие агенты, диспергаторы, осаждающие агенты, загустители, агенты регулирования рН (т.е. буферы), осмотические агенты, красящие агенты, вкусовые добавки, ароматизаторы, консерванты (т.е. для контролирования роста бактерий и т.п.) и жидкий носитель. Не все компоненты, перечисленные выше, требуются для каждой жидкой дозированной формы. Жидкие формы, в которые могут быть включены новые композиции настоящего изобретения для применения перорально или при помощи инъекции, включают, но не ограничиваются этим, водные растворы, сиропы с подходящим вкусом, водные или маслянистые суспензии и эмульсии с вкусовыми добавками с пищевыми маслами, такими как хлопковое масло, кунжутное масло, кокосовое масло или арахисовое масло, а также эликсиры и подобные фармацевтические носители.

Несмотря на то что в предшествующем описании даны принципы настоящего изобретения, необходимо понимать, что практическое использование данного изобретения охватывает все обычные варианты, адаптации и/или модификации и их эквиваленты, как это следует из последующей формулы изобретения, определяющей объем изобретения.

Формула изобретения

1. Применение соединения, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II)

где фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей водород и C₁-C₄ алкил; где C₁-C₄ алкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу и цианогруппу,

для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения тревожного расстройства.

2. Применение по п.1, в котором Х является хлором.

3. Применение по п.1, в котором Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.

4. Применение по п.1, в котором R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют водород.

5. Применение энантиомера, выбранного из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), или смеси энантиомеров, в которой преобладает один из энантиомеров, выбранных из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II)

где фенил замещен по положению Х 1-5 атомами галогена, выбранными из группы, включающей фтор, хлор, бром и йод;

R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ независимо выбирают из группы, включающей водород и C₁-C₄ алкил; где C₁-C₄ алкил необязательно замещен фенилом, причем фенил необязательно замещен заместителями, независимо выбранными из группы, включающей галоген, C₁-C₄ алкил, C₁-C₄ алкоксигруппу, аминогруппу, нитрогруппу и цианогруппу,

для производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения тревожного расстройства.

6. Применение по п.5, в котором Х является хлором.

7. Применение по п.5, в котором Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.

8. Применение по п.5, в котором R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют водород.

9. Применение по п.5, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), с содержанием около 90% или выше.

10. Применение по п.5, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из Формулы (I) и Формулы (II), с содержанием около 98% или выше.

11. Применение по п.5, в котором энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), является энантиомером, выбранным из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa)

12. Применение по п.11, в котором Х является хлором.

13. Применение по п.11, в котором Х является заместителем в орто-положении фенильного кольца.

14. Применение по п.11, в котором R₁, R₂, R₃, R₄, R₅ и R₆ представляют водород.

15. Применение по п.11, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из Формулы (Ia) и Формулы (IIa), с содержанием около 90% или выше.

16. Применение по п.11, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ia) и формулы (IIa), с содержанием около 98% или выше.

17. Применение по п.5, в котором энантиомер, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (I) и формулы (II), является энантиомером, выбранным из группы состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb)

18. Применение по п.17, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), с содержанием около 90% или выше.

19. Применение по п.17, в котором преобладает один из энантиомеров, выбранный из группы, состоящей из соединений формулы (Ib) и формулы (IIb), с содержанием около 98% или выше.