Патент на изобретение №2292876

(54) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ СОЛИ ТРАМАДОЛА

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается фармацевтических солей биологически активного вещества трамадол и по меньшей мере одного заменителя сахара, выбранного из группы, включающей сахарин, цикламат или ацесульфам, а также лекарственного средства, содержащего в своем составе эти соли, и его применения для лечения недержания мочи и болей. Заявленная фармацевтическая соль трамадола и заменителя сахара обладает замедленным высвобождением, что обеспечивает длительный лечебный эффект.4 н. и 8 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к фармацевтическим солям биологически активного вещества трамадол и по меньшей мере одного заменителя сахара, к лекарственным средствам, содержащим эти соли, к применению этих солей для получения лекарственных средств и к лекарственным формам, содержащим указанные соли.

Трамадол гидрохлорид – (1RS,2RS)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанол гидрохлорид – пригоден для борьбы с сильными и умеренными болями и для лечения недержания мочи. В патенте US 3652589 и в заявке WO 98/46216 описано применение других солей активного вещества трамадол с неорганическими кислотами, такими, например, как серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота, и с органическими кислотами, такими как бензойная кислота, салициловая кислота и фталевая кислота, для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болями, соответственно, для лечения недержания мочи.

Несмотря на высокую эффективность названных солей при борьбе с болями ярко выраженный горький привкус активного вещества трамадол и его легкорастворимых солей приводит к несоблюдению пациентами предписанной дозировки и обусловливает их не вполне адекватное отношение к лекарственным средствам, из которых указанное активное вещество высвобождается уже во время приема.

Что касается методов нанесения соответствующей оболочки и какой-либо дополнительной переработки, таких, например, как нанесение пленочных покрытий, т.е. методов, призванных улучшить вкусовые свойства, то в результате этого ухудшается немедленное высвобождение активного вещества из лекарственной формы.

Получение лекарственных форм пролонгированного действия (ретардированных лекарственных форм) вследствие высокой водорастворимости трамадола гидрохлорида также связано с определенными трудностями и обусловливает необходимость использования дорогостоящих методов ретардации, таких, например, как нанесение ретардирующих оболочек или заделывание активного вещества в ретардирующую матрицу.

С учетом вышеизложенного в основу настоящего изобретения была положена задача получить фармацевтические соединения на основе активного вещества трамадол, которые не имели бы присущего трамадолу горького привкуса и которые обеспечивали бы возможность более эффективной ретардации в трамадоле по сравнению с обычной, используемой преимущественно в этих целях солью, а именно трамадолом гидрохлоридом.

Указанная задача решается с помощью фармацевтических солей активного вещества трамадол и по меньшей мере одного заменителя сахара. Растворимость этих солей в воде и/или в водных жидкостях составляет предпочтительно 100 мг/мл, особенно предпочтительно 30 мг/мл и наиболее предпочтительно 10 мг/мл.

В качестве заменителей сахара пригодными являются все кислотные заменители сахара, которые при образовании по меньшей мере однозарядной отрицательной формы способны образовывать с активным веществом трамадол соответствующую соль. Предпочтительны в качестве заменителей сахара сахарин, цикламат, ацесульфам либо смесь из по меньшей мере двух указанных веществ.

Для получения предлагаемых в изобретении фармацевтических солей трамадол и/или по меньшей мере одну обладающую высокой водорастворимостью соль трамадола подвергают взаимодействию с по меньшей мере одной свободной кислотой и/или с по меньшей мере одной водорастворимой солью по меньшей мере одного заменителя сахара. Это взаимодействие такой соли трамадола с водорастворимой солью заменителя сахара целесообразно осуществлять в водной среде при нейтральном значении рН. В качестве соли трамадола предпочтительно использовать трамадол гидрохлорид. В качестве соли заменителя сахара предпочтительно использовать натриевую, калиевую, кальциевую или аммониевую соль сахарина и/или цикламата, и/или ацесульфама и/или в качестве свободной кислоты заменителя сахара – свободную кислоту сахарина и/или цикламата, и/или ацесульфама. Если трамадол как таковой подвергают взаимодействию со свободной кислотой заменителя сахара, то последнюю целесообразно применять в соответствующем органическом растворителе, предпочтительно в алканолах и особенно предпочтительно в этаноле.

Еще одним объектом изобретения являются лекарственные средства, содержащие в своем составе в качестве фармацевтического активного вещества по меньшей мере одну соль трамадола по изобретению и необязательно другие активные вещества и/или вспомогательные вещества. Предпочтительно эти лекарственные средства предназначены для лечения болей, недержания мочи, кашля, воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, заболеваний сердечно-сосудистой системы, заболеваний дыхательных путей, психических расстройств и/или эпилепсии.

Объектом изобретения является также применение по меньшей мере одной предлагаемой соли трамадола для получения соответствующего лекарственного средства, предназначенного для лечения болей, недержания мочи, кашля, воспалительных и аллергических реакций, депрессий, наркомании и/или алкоголизма, гастрита, диареи, заболеваний сердечно-сосудистой системы, заболеваний дыхательных путей, психических расстройств и/или эпилепсии.

Назначаемое тому или иному пациенту количество активного вещества варьируется в зависимости от таких факторов, как вес тела, методика введения, показания к применению и степени тяжести заболевания. Обычно при введении по меньшей мере одной соли трамадола по изобретению ее назначают в количестве, исходя из содержания активного вещества в дозировке от 1 до 600 мг/день.

Еще одним объектом изобретения являются лекарственные формы, содержащие в своем составе по меньшей мере одну соль трамадола по изобретению.

Количество трамадола и заменителя сахара в предлагаемых лекарственных средствах, соответственно в лекарственных формах, следует подбирать таким образом, чтобы горький привкус активного вещества трамадол компенсировать за счет вкусовых свойств используемого заменителя сахара. Предпочтительно предлагаемые в изобретении лекарственные формы содержат заменитель сахара в эквимолярном количестве по отношению к трамадолу, иными словами оба компонента представлены практически полностью в виде их комплексной соли. В зависимости от степени сладости используемого заменителя сахара и/или требуемого механизма высвобождения трамадола лекарственные формы по изобретению могут содержать трамадол и заменитель сахара и в различных молярных количествах.

Предлагаемые лекарственные формы могут представлять собой твердые, полутвердые или жидкие, предпочтительно оральные лекарственные композиции, содержащие в своем составе наряду с солью активного вещества трамадол и по меньшей мере одного заменителя сахара необязательно еще и другие активные вещества, а также обычные вспомогательные вещества и добавки.

Твердые лекарственные формы по изобретению предпочтительно представлены в виде композиций из множества частиц, особенно предпочтительно в виде гранул, микрочастиц, микротаблеток или шариков (пеллетов), необязательно расфасованных в капсулы, или в виде таблеток, предпочтительно быстро распадающихся таблеток или шипучих таблеток, при этом таблетки предпочтительно прессуют из пеллетов или изготавливают их экструзией из расплава.

Поскольку высвобождение активных веществ из твердых лекарственных форм по изобретению предусматривается в кишечном тракте, последние должны иметь по меньшей мере одну устойчивую к действию желудочного сока оболочку, растворяющуюся в зависимости от рН. Благодаря такой оболочке лекарственные формы, минуя желудочный тракт, попадают в кишечник, где и происходит высвобождение активного (-ых) вещества (веществ).

Также предпочтительно предлагаемые лекарственные формы могут быть представлены в виде геля, жевательной резинки, микстуры, особенно предпочтительно в виде масляной или водной микстуры, или в виде аэрозоля, особенно предпочтительно в виде сублингвального аэрозоля.

Согласно одному из предпочтительных вариантов лекарственные формы по изобретению для выделения трамадола при прохождении через желудочный тракт предлагается изготавливать, например, в виде масляных или водных микстур, высвобождение из которых активного (-ых) вещества (веществ) происходит без замедления.

Ретардацию, а тем самым также реализацию еще одной модификации касательно высвобождения активного вещества трамадол и необязательно используемых других активных веществ можно обеспечить нанесением по меньшей мере ретардирующей оболочки, заделыванием соли активного вещества в по меньшей мере ретардирующую матрицу или же сочетанием обоих подходов.

Ретардации достигают предпочтительно с помощью обеспечивающих пролонгированное действие (ретардирующих) оболочек. В качестве таких оболочек могут применяться водонерастворимые воски или полимеры, например акриловые смолы, предпочтительно поли(мет)акрилаты, или водонерастворимые типы целлюлозы, предпочтительно этилцеллюлоза. Эти материалы известны из уровня техники и описаны, в частности, у Bauer, Lehmann, Osterwald и Rothgang в “Überzogene Arzneiformen”, стр.69 и далее, изд-во Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart (1988), каковая публикация включена в этой части в настоящее описание в качестве ссылки.

Для достижения требуемой скорости высвобождения активного вещества ретардирующие оболочки наряду с водонерастворимыми полимерами могут содержать также не обладающие таким свойством ретардации предпочтительно водорастворимые полимеры в количестве вплоть до 30 мас.%, например поливинилпирролидон, или водорастворимые типы целлюлозы, предпочтительно гидроксипропилметилцеллюлозу либо гидроксипропилцеллюлозу, и/или гидрофильные порообразователи, такие как сахароза, хлорид натрия и маннит, и/или известные пластификаторы.

Также предпочтительно лекарственные формы по изобретению с целью ретардации соли активного вещества могут содержать эту соль в ретардирующей матрице, предпочтительно в равномерно распределенном в ней виде.

В качестве материалов матрицы могут использоваться физиологически приемлемые гидрофильные материалы, известные специалистам в данной области. Предпочтительны в качестве гидрофильных материалов матрицы полимеры, особенно предпочтительны простые и сложные эфиры целлюлозы и/или акриловые смолы. Наиболее предпочтительно использовать для получения матрицы такие материалы, как этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, поли(мет)акриловая кислота и/или ее производные, например ее соли, амиды или эфиры.

В равной мере предпочтительны для получения матрицы и гидрофобные материалы, такие как гидрофобные полимеры, воски, жиры, жирные кислоты с длинной цепью, жирные спирты или соответствующие сложные и простые эфиры либо их смеси. Особенно предпочтительно применять в качестве гидрофобных материалов моно- или диглицериды С₁₂С₃₀ жирных кислот и/или С₁₂-С₃₀ жирные спирты, и/или воски либо их смеси.

Возможен и иной вариант, а именно применять в качестве материала ретардирующей матрицы смеси вышеназванных гидрофильных и гидрофобных материалов.

Предлагаемые в изобретении лекарственные формы можно изготавливать с помощью различных методов, известных специалистам в данной области. Эти методы известны из уровня техники: см., например, “Pharmaceutical Pelletization Technology”, Drugs and the Pharmaceutical Sciences, том 37, изд-во Verlag Marcel Decker или “Remington’s Pharmaceutical Sciences”, изд-во Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania. Указанные публикации включены в этой части в настоящее описание в качестве ссылки.

Если согласно изобретению у предлагаемых лекарственных форм, таких как таблетки или шарики (пеллеты), предусматривается наличие оболочки, то эти оболочки можно наносить с помощью обычных методов, таких, например, как дражирование, напыление растворов, дисперсий или суспензий, нанесением из расплава или нанесением порошкового покрытия.

В случае лекарственных форм по изобретению, таких, например, как гель, жевательная резника или сублингвальный аэрозоль, предназначенных для высвобождения трамадола под действием слизистой оболочки рта, практически стабильное выделение трамадола удается добиться без использования ретардирующей матрицы и/или ретардирующей оболочки.

В случае лекарственных форм по изобретению, таких, например, как капсулы, таблетки, гранулы или пеллеты, предназначенных для высвобождения трамадола в кишечном тракте, стабильное выделение трамадола также удается добиться без использования ретардирующей матрицы и/или ретардирующей оболочки, однако при наличии оболочки, устойчивой к действию желудочного сока.

Еще одно преимущество предлагаемых в изобретении лекарственных форм состоит в том, что ярко выраженный горький привкус трамадола удается компенсировать за счет одновременного высвобождения заменителя сахара. Благодаря этому пациенты более точно соблюдают предписание по дозировке, и их отношение к лекарственным средствам, содержащим активное вещество трамадол, изменяется в положительную сторону.

Лекарственные средства по изобретению могут применяться также для диабетиков. Образование соли трамадола и заменителя сахара и/или вспомогательного вещества с растворимостью 100 мг/мл в воде и/или в водных жидкостях организма обеспечивает по сравнению с трамадолом гидрохлоридом возможность более эффективной ретардации активного вещества трамадол с помощью используемых обычно в этих целях методов. Такой подход к получению содержащих указанные соли трамадола лекарственных средств пролонгированного действия позволяет поэтому упростить технологию их изготовления и снизить тем самым производственные затраты. Сказанное справедливо также для иных модификаций лекарственных средств по изобретению, таких, например, для которых предусматривается наличие оболочек, устойчивых к действию желудочного сока.

Растворимость солей трамадола и заменителя сахара определяли следующим образом.

Соль (1RS,2RS)-2-[(диметиламино)метил]-1-(3-метоксифенил)циклогексанола и соответствующего заменителя сахара при 25°С добавляли в деионизированную воду в таком количестве (например, в случае трамадола сахарината приблизительно 1 г на 10 мл деионизированной воды), что при этой температуре образовывался насыщенный раствор, насыщенность которого сохранялась и после 20-часового перемешивания при 25°С. Необходимое для этих целей количество соли трамадола и соответствующего заменителя сахара можно определить при необходимости предварительно экспериментальным путем.

После осаждения нерастворившейся части соли трамадола и соответствующего заменителя сахара прозрачную надосадочную жидкость удаляли с помощью пипетки, после чего в течение 5 мин центрифугировали при по меньшей мере 3000 об/мин. Часть полученной таким путем прозрачной надосадочной жидкости перемещали в пробирку для ЖХВР и определяли концентрацию соли трамадола и соответствующего заменителя сахара по сравнению с этим показателем трамадола гидрохлорида в качестве стандарта.

Ниже изобретение более подробно поясняется на примерах, которые никоим образом не ограничивают его объем.

Пример 1

Для получения трамадола сахарината 30,0 г (0,1 моля) трамадола гидрохлорида и 20,53 г (0,1 моля) сахарина натрия или 24,13 г (0,1 моля) сахарина натрия дигидрата соответственно полностью растворяли при нагревании в предельно малом количестве воды. Затем оба раствора при перемешивании смешивали друг с другом. Трамадол сахаринат при охлаждении выпадал из водного раствора в виде кристаллов уже по истечении короткого промежутка времени, после чего его выделяли по обычным методам и очищали этанолом. Водорастворимость полученного таким путем трамадола сахарината, которую определяли по описанному выше методу, составляла 22,5 мг/мл.

Пример 2

30,0 г (0,1 моля) трамадола гидрохлорида растворяли в 20 г воды и при перемешивании медленно смешивали с раствором из 20,13 г (0,1 моля) цикламата натрия в 36 г воды. Затем образующийся раствор в течение 16 ч выдерживали при 5°С. В результате получили трамадол цикламат в кристаллической форме, который по обычным методам выделяли и очищали этанолом.

Пример 3

30,0 г (0,1 моля) трамадола гидрохлорида растворяли в 13 г воды и при перемешивании медленно смешивали с раствором из 20,13 г (0,1 моля) ацесульфама калия в 53 г воды. Затем образующийся раствор в течение ночи выдерживали при 5°С. В результате получили трамадол ацесульфамат в кристаллической форме, который по обычным методам выделяли и очищали этанолом.

Пример 4

Для получения орального геля сначала растворяли 0,33 г метилпарабена, 0,05 г пропилпарабена и 75,0 г ксилита при температуре 80°С в 197,63 г очищенной воды, после чего смесь охлаждали до 40°С. Далее при перемешивании добавляли сначала 0,75 г трамадола сахарината, а затем 2 г ксантеновой камеди, перемешивали в течение 1 ч и испарившуюся воду компенсировали новым добавлением. После охлаждения до комнатной температуры в смесь при перемешивании добавляли 0,625 г апельсиново-мандаринового ароматизатора Orange-Mandarine Flavor 10888-56 (фирма Givaudan Roure Flavors Ltd. CH 8600 Duebendorf).

Пример 5

5 г измельченной массы, предназначенной для получения жевательной резинки (фирма Popeye Amural Confections, Йорквилль, шт. Иллинойс, США), нагревали в банке из-под фанты до температуры 30-40°С, после чего в эту вязкотекучую массу с помощью толчейного песта вмешивали 150 мг трамадола сахарината. Затем гомогенную массу разливали в тефлоновые формы с получением в результате доз по 1 г каждая.

С целью сравнения вкусовых свойств по тому же методу проводили соответствующий тест, в котором получали жевательную резинку с таким же стехиометрическим количеством трамадола (соответствует 100 мг трамадола гидрохлорида).

Результаты этого теста показали, что жевательная резинка, содержавшая трамадол гидрохлорид, уже по истечении короткого промежутка времени имела настолько сильный горький привкус, что жевать ее далее было невозможно. В отличие от этого жевательная резинка, содержавшая трамадол сахаринат, обладала прекрасными вкусовыми свойствами не только вначале, но и в основном сохраняла их при дальнейшем процессе жевания.

Пример 6

Для получения микстуры на основе воды 0,33 г метилпарабена, 0,05 г пропилпарабена и 75,0 г ксилита растворяли при температуре 80°С в 198,37 г очищенной воды, после чего смесь охлаждали до 40°С и при перемешивании добавляли 0,75 г трамадола сахарината. Затем добавляли 0,25 г ксантеновой камеди, перемешивали в течение 1 ч и испарившуюся воду компенсировали новым добавлением. После охлаждения до комнатной температуры в смесь добавляли при перемешивании 0,075 г ароматизатора из засахаренных фруктов Tutti Frutti 9/008897 (фирма Dragoco Gerberding & Co. AG, 37603 Hoizminden).

Пример 7

Для получения микстуры на основе масла 0,33 г метилпарабена и 0,05 г пропилпарабена растворяли при 80°С в 200,88 г глицерина, этерифицированного насыщенными эфирами C₈-С₁₀ жирных кислот, после чего смесь охлаждали до 25°С и при перемешивании суспендировали в ней 37,5 г измельченного ксилита, 1,25 г высокодисперсного диоксида кремния и 0,75 г трамадола сахарината. Затем в смесь добавляли при перемешивании 0,0125 г ароматизатора из апельсина королек Blutorange 9/028658 (фирма Dragoco Gerberding & Со. AG, 37603 Hoizminden).

Пример 8

Для получения сублингвального аэрозоля сначала растворяли 0,33 г метилпарабена, 0,05 г пропилпарабена и 75,0 г ксилита при температуре 80°С в 197,37 г дистиллированной воды, после чего раствор охлаждали до 40°С и смешивали с 0,75 г трамадола сахарината. Затем добавляли 0,15 г ксантеновой камеди, перемешивали в течение 1 ч и испарившуюся воду компенсировали новым добавлением. В завершение раствор охлаждали до 25°С и добавляли к нему 0,75 г грейпфрутового ароматизатора Grapefruit 14391786 (фирма IFF, International Flavors & Fragrances GmbH, 46446 Emmerich).

Формула изобретения

1. Фармацевтическая соль трамадола и по меньшей мере одного заменителя сахара, выбранного из группы, включающей сахарин, цикламат или ацесульфам.

2. Фармацевтическая соль по п.1, отличающаяся тем, что растворимость соли в воде и/или в водных жидкостях организма 100 мг/мл, предпочтительно 30 мг/мл и особенно предпочтительно 10 мг/мл.

3. Лекарственное средство, предназначенное для лечения болей и недержания мочи, содержащее в своем составе по меньшей мере одну соль трамадола по пп.1 и 2 и необязательно другие активные вещества и/или вспомогательные вещества.

4. Соединение, представляющее собой фармацевтическую соль трамадола и сахарозаменителя, выбранного из группы, включающей сахарин, цикламат или ацесульфам для лечения болей и недержания мочи.

5. Соединение по п.4 для получения лекарственного средства, предназначенного для борьбы с болями.

6. Соединение по п.4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения недержания мочи.

7. Лекарственная форма, содержащая в своем составе по меньшей мере одну соль трамадола по любому из пп.1-3 и необязательно другие активные вещества и/или вспомогательные вещества.

8. Лекарственная форма по п.7, отличающаяся тем, что она представляют собой композицию из множества частиц, предпочтительно в виде гранул, микрочастиц, микротаблеток, шариков (пеллетов), необязательно расфасованных в капсулы, или в виде таблеток, быстро распадающихся таблеток или шипучих таблеток, или в виде пеллетов, спрессованных в таблетки.

9. Лекарственная форма по п.8, отличающаяся тем, что она имеет по меньшей мере одну оболочку, устойчивую к действию желудочного сока.

10. Лекарственная форма по п.8, отличающиеся тем, что она представляет собой композицию в виде геля, жевательной резинки, микстуры, предпочтительно масляной или водной микстуры, или в виде аэрозоля, предпочтительно сублингвального аэрозоля.

11. Лекарственная форма по любому из пп.7-9, отличающиеся тем, что она имеют по меньшей мере одну обеспечивающую пролонгированное действие матрицу.

12. Лекарственная форма по любому из пп.7-9 или 11, отличающиеся тем, что она имеет по меньшей мере одну обеспечивающую пролонгированное действие оболочку.