Патент на изобретение №2292552

(54) СПОСОБ ПРОГНОЗИРОВАНИЯ СТЕПЕНИ ТЯЖЕСТИ ПЕРВИЧНОЙ ПЛАЦЕНТАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области лабораторной диагностики и может быть использовано для выделения групп высокого перинатального риска в 1 триместре беременности, а также для прогнозирования степени тяжести 1 плацентарной недостаточности с учетом тяжести нарушений иммунного статуса матери, выраженности маточного гипертонуса и снижения функциональной активности трофобласта. Сущность изобретения состоит в том, что на сроке гестации 7-9 недель проводят определение процентного содержания НК-клеток, концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6, -ХГЧ, уровня плацентарного альфа-1 микроглобулина, функциональной активности трофобласта, исследуют эхографическое строение плодного яйца и тканей матки, ее кровоснабжение и тонус и на основании полученных значений определяют степень тяжести первичной плацентарной недостаточности. Техническим результатом является повышение точности прогнозирования тяжести первичной плацентарной недостаточности.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”WANG X et al. “A proinflammatory cytokine response is present in the fetal placental vasculature in placental insufficiency”. Am J Obstet Gynecol. 2003 Nov; 189(5): 1445-1451. RU 2238567 C1, 20.10.2004.

Изобретение относится к медицине и может быть использовано в перинатологии, акушерстве, генетике.

Актуальность заявляемого способа прогнозирования заключается в том, что в основе развития первичной плацентарной недостаточности (1 ПН) лежит нарушение первой волны инвазии трофобласта, что в дальнейшем служит основой при формировании таких тяжелых осложнений гестационного периода, как гестоз, вторичная хроническая плацентарная недостаточность. Прогнозирование степени тяжести 1 ПН на ранних сроках беременности позволит индивидуально подходить к профилактике выявленной патологии, повысить эффективность лечения гипоксически-ишемического поражения плода и снизить перинатальную заболеваемость новорожденных. У беременных с легкой степенью 1 ПН предполагается сократить количество используемых лекарственных препаратов, а у пациенток с 3 степенью тяжести 1 ПН – расширить интенсивную, патогенетически обоснованную терапию с использованием новых технологий (плазмаферез, цитоиммунопрофилактика и т.д.).

Известен способ (прототип) прогнозирования патологического течения ранних сроков беременности Тетруашвили Н.К., Сидельниковой В.М., Верясова В.Н., Сухих Г.Т., представленный в работе «Соотношение цитокинов на ранних этапах гестации у больных с привычным выкидышем в анамнезе». Материалы 4 Российского форума «Мать и дитя». Москва: Издательство «МИК». – 2002. – с.600. В работе приведены результаты обследования иммунного статуса беременных с признаками угрожающего выкидыша в 1 триместре беременности, подтвержденные отслойкой ветвистого хориона при ультразвуковом исследовании. Авторами было установлено, что преобладание интерлейкинов с противоспалительной активностью (ИЛ-1, ИЛ-6) и гамма-интерферона над регуляторными факторами (ИЛ-4, ИЛ-10) может служить маркером неблагополучия на ранних этапах беременности, тогда как нормализация их соотношения указывает на положительный эффект проводимой комплексной терапии.

Недостатком данной работы является то, что авторы не учитывали степень тяжести рассматриваемой патологии в 1 триместре беременности и не сопоставляли полученные результаты с особенностями течения 2 и 3 триместра беременности, перинатальными исходами и морфологией плаценты. В работе приведены результаты определения уровня цитокинов только при тяжелой стадии угрожающего или начавшегося выкидыша, проявляющегося отслойкой хориона, и не представлены результаты исследования при легкой и средней степени тяжести угрожающего выкидыша. Основным недостатком рассматриваемого способа следует считать то, что для характеристики сложного, взаимообусловленного и многокомпонентного процесса инвазии трофобласта и ранней плацентации авторы анализировали изменения только показателей иммунного статуса материнского организма без учета локальных изменений в матке (децидуальной ткани, миометрия, интенсивности маточного кровотока, деформации плодного яйца и т.д.). В настоящее время известно, что развитие начальных этапов беременности является генетически обусловленным процессом, для осуществления которого необходима гестационная трансформация как локальных (маточных) структур, так и системных преобразований жизненно важных органов материнского организма. По этой причине на ранних сроках гестации необходимо проводить комплексное обследование беременных с оценкой особенностей развития плодного яйца, эхоструктуры и функциональной активности экстраэмбриональных (ЭЭС), а также локальных (маточных) и системных преобразований материнского организма.

К недостаткам рассматриваемого способа можно также отнести утверждение о снижении объема плодного яйца у беременных, имеющих признаки угрожающего выкидыша, заключающиеся в гипертонусе матки и деформации плодного яйца. На наш взгляд, для подтверждения данного предложения необходимо при нормализации тонуса матки проводить повторное ультразвуковое исследование (УЗИ). Истинное снижение объема плодного яйца возможно только при диспропорциональном развитии эмбриона и основных ЭЭС, что является ультразвуковым маркером пороков развития.

Задачей заявляемого способа является повышение специфичности и точности прогнозирования степени тяжести первичной плацентарной недостаточности по совокупности факторов, отражающих особенности течения процесса 1-й волны инвазии трофобласта и ранней плацентации на сроке 7-9 недель беременности.

Поставленная задача достигается следующим образом. Проведено обследование 210 беременных на сроке беременности 7-9 недель после завершения 1 волны инвазии трофобласта. Комплексное обследование включало оценку развития плодного яйца и выраженности гестационных изменений материнского организма на локальном (маточном) и системном уровнях. При УЗИ оценивали биометрические размеры и эхоструктуру эмбриона, амниона, экзоцелома, желточного мешка, трофобласта, а также изменения мышцы матки (повышение локального тонуса, наличие деформации полости матки) и децидуальной ткани (изменение размеров и структуры, наличие ретрохориальной гематомы). Интенсивность маточного кровотока определяли доплерометрическим методом в 2-х маточных артериях. Функциональная активность трофобласта оценивалась по уровню бета-хориального гонадотропина человека (-ХГЧ) и уровню плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ-1). О системных гестационных изменениях материнского организма судили по параметрам иммунного статуса беременных. Полученные результаты сопоставляли с особенностями течения 2 и 3 триместров беременности, исходами родов, перинатальными осложнениями. Наличие 1 ПН подтверждали результатами гистологического исследования родившегося последа. По результатам проведенного исследования ретроспективно выделили 3 группы беременных с различной степенью тяжести 1 ПН.

В контрольную группу объединили 50 беременных без нарушения течения 1 волны инвазии трофобласта и отсутствия признаков 1 ПН. В первую группу (группу с легкой степенью тяжести 1 ПН) вошли 55 беременных, имеющие клинические симптомы гестоза, первичной и вторичной ПН, а также проявления гипоксически-ишемической энцефалопатии у доношенных новорожденных детей. Результаты обследования беременных в 1 триместре гестации выявили наличие локальных изменений в матке, проявляющиеся повышением мышечного гипертонуса и изменением эхоструктуры хориона. Вторую группу составили 55 пациенток, беременность которых закончилась преждевременными родами или поздними выкидышами, а морфологическое исследование плаценты подтвердило наличие 1 ПН средней степени тяжести. В 3 группу включили 50 пациенток с тяжелой степенью тяжести 1 ПН, беременность у них закончилась самопроизвольным ранним выкидышем на сроке 10-13 недель гестации. Пациентки, имеющие пороки развития эмбриона или маркеры хромосомной патологии плода, в анализируемые группы не включались.

Комплексное обследование беременных выделенных групп в 1 триместре включало: эхографическое обследование плодного яйца и беременной матки по общепринятой методике; оценку интенсивности маточного кровотока в 2 маточных артериях с определением индекса резистентности; определение функциональной активности трофобласта по уровню гормона -ХГЧ и белка ПАМГ-1; изучение показателей иммунного статуса матери с учетом процентного содержания натуральных киллерных клеток (НК-кл), концентрации фактора некроза опухоли (ФНО-) и интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-6).

Теоретической предпосылкой для выбора объема и методов комплексного обследования беременных женщин стала информация о том, что для нормального течения процесса имплантации и ранней плацентации необходим ряд условий: локальная иммуносупрессия, адекватный гемостаз, хорошее кровоснабжение беременной матки и отсутствие тканевой гипоксии в децидуальной ткани (Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Издательство НГМА Нижний Новгород-Москва, 1997. – 221 с.). Создание оптимальных условий для роста и развития плодного яйца определяется взаимодействием материнского организма и трофобласта. Косвенным подтверждением особенностей течения процесса инвазии трофобласта может служить эхоструктура хориона и децидуальной ткани, наличие ретрохориальной гематомы и повышение локального гипертонуса миометрия, определяющего деформацию полости матки и плодного яйца. При неблагоприятных условиях, которые могут быть связаны не только с материнским организмом, но и плодным яйцом, происходит изменение локального иммунного статуса с накоплением НК-кл, ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6. Эти изменения влекут за собой нарушения локального гемостаза, микроциркуляции, сократительной активности матки и тканевой гипоксии. Создаются неблагоприятные условия для развития вневорсинчатого трофобласта, нарушается его функциональная активность в виде снижения уровня -ХГЧ и повышения ПАМГ-1, это обусловливает ограничение проникновения вневорсинчатого трофобласта в спиральные артерии. Нарушение течения первой волны инвазии трофобласта замыкает порочный круг, так как происходит дополнительный спазм сосудов, нарастает ишемия ткани, образуется субхориальная гематома, усиливается маточный гипертонус и создаются условия для формирования 1 ПН.

Проведенный ретроспективный анализ особенностей течения ранних сроков беременности (первой волны инвазии трофобласта) у пациенток в анализируемых группах с различной степенью тяжести развития 1 ПН позволил выявить ряд характерных особенностей.

Нарушение процесса инвазии трофобласта и патологического течения периода ранней плацентации на сроке беременности 7-9 недель характеризуется эхографическими симптомами в виде деформации плодного яйца за счет повышения локального гипертонуса матки, изменения структуры и толщины хориона и децидуальной оболочки, наличия субхориальной гематомы. В связи с тем, что эхографические признаки патологического течения 1 волны инвазии трофобласта отмечаются у беременных при любой степени тяжести развития 1 ПН, изолированная оценка только ультразвуковых параметров имеет низкую специфичность и прогностическую значимость при диагностике тяжести 1 ПН. По этой причине изолированные эхографические параметры используются только для выделения группы риска по развитию патологического течения 1 триместра беременности. Для определения степени тяжести 1 ПН следует использовать данные комплексного обследования беременных с включением визуального УЗИ, доплерометрической оценки интенсивности маточного кровотока, иммунологического статуса материнского организма и функциональной активности трофобласта.

Формирование 1 ПН происходит на фоне выраженного снижения маточного кровотока, которое проявляется нарушением симметричности кровоснабжения беременной матки за счет неравномерного повышения индекса резистентности (ИР) в левой и правой маточной артерии (ИР более 0,79±0,08 отн.ед.). Как правило, начальное увеличение ИР на 20% и более происходит в той маточной артерии, которая по локализации совпадает с мышечным гипертонусом матки.

Уровень белка ПАМГ-1 в начале беременности отражает активность инвазии вневорсинчатого трофобласта в децидуальную ткань. Уровень гормона -ХГЧ свидетельствует о функциональной активности трофобласта. Выраженные нарушения первой волны инвазии трофобласта и формирование 1 ПН проявляются в виде увеличения уровня ПАМГ-1 свыше 25 нг/мл (при норме – 12-20 нг/мл) и снижения -ХГЧ до 30000 Мед/мл (при норме 75000-80000 Мед/мл), что отражает патологические изменения при инвазии трофобласта в децидуальную ткань и спиральные артерии.

Формирование 1 ПН легкой степени тяжести не сопровождается нарушением иммунного статуса материнского организма. Возможно, что в данных случаях изменения носят локальный характер, захватывающий ткани децидуальной оболочки и трофобласта. Развитие 1 ПН средней и тяжелой степени тяжести сопровождается системными нарушениями иммунного статуса матери. К наиболее характерным изменениям следует отнести увеличение в 1,5-2 раза концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и процентного содержания НК-клеток.

Заявляемый способ прогнозирования степени тяжести 1 ПН осуществляется следующим образом. Беременным группы высокого перинатального риска по анамнестическим данным, а также пациенткам, имеющим клинические и эхографические признаки угрожающего раннего выкидыша, проводится комплексное обследование на сроке гестации 7-9 недель. Данное обследование включает визуальное эхографическое исследование беременной матки и плодного яйца, доплерометрическую оценку интенсивности кровотока в двух маточных артериях, функциональную активность трофобласта по уровню -ХГЧ и ПАМГ-1, а также состояние иммунного статуса беременной женщины по уровню концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 и процентному содержанию НК-клеток в сыворотке крови.

Эхографическое исследование матки и плодного яйца проводится ультразвуковым сонографом «Aloka-SSD-1700» с доплерометрической приставкой по общепринятой методике. Оцениваются биометрические размеры и строение эмбриона, амниона, экзоцелома, желточного мешка, хориона, а также состояние миометрия (повышение локального тонуса, наличие деформации полости матки) и децидуальной ткани (изменение размеров и структуры, наличие субхориальной гематомы). Интенсивность маточного кровотока диагностируется доплерометрическим методом с определением индекса резистентности (ИР) и подсчета разницы значений ИР в 2-х маточных артериях. Гормон -ХГЧ определяется с помощью прибора «ДИА-плюс», а специфический белок беременности ПАМГ-1 соответственно – «ПАМГ-фертитест-М». Определение концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 в сыворотке материнской крови проводится с помощью набора реагентов Pro Con (ООО «Протеиновый контур», г.Санкт-Петербург) методом твердофазного иммуноферментного анализа. Фенотип лимфоцитов определяется методом иммуноферментного анализа с помощью моноклональных антител (ТОО «Сорбент», г.Москва) к структурам СД-3 (общие Т-лимфоциты), СД-4 (Т-хелперы), СД-8 (цитотоксические клетки), СД-16 (НК-клетки).

При неосложненном течении беременности плодное яйцо располагается в средних и верхних отделах полости матки. Форма плодного яйца имеет правильную округлую форму, что указывает на отсутствие повышения локального тонуса матки. Эмбрион располагается интраамниально, занимая центральную часть плодного яйца. Копчико-теменной размер (КТР) – соответствует гестационному сроку. Хорошо визуализируется двигательная активностью плода и сердечные сокращения. Хорион, амнион и желточный мешок соответствуют нормативным параметрам и имеют обычную эхоструктуру. Максимальная толщина хориона – 12,1±0,4 мм. Эхографические признаки субхориальной гематомы отсутствуют.

Маточный кровоток характеризуется симметричностью значений ИР в правой и левой маточных артериях, а разница цифровых значений ИР в двух маточных артериях не превышает 10-15%. Средние значения ИР в 2-х маточных артериях соответствуют 0,76±0,06 отн.ед.

Уровень ПАМГ-1 соответствует 10,5-12,6 нг/мл, а уровень -ХГЧ – 75000-80000 Мед/мл.

Для неосложненного течения 1 триместра беременности (7-9 недель) характерны следующие значения показателей иммунного статуса беременных женщин: СД-3 – 52,8±7,4%; СД-4 – 30,6±1,5%; СД-8 – 32,3±1.8%; СД4/СД8 – 0,94±0,02 отн.ед.; НК-клетки – 4,3±0,7%; ФНО- – 90,2±8,7 пкг/мл; ИЛ-1 – 103,4±10,2 пкг/мл; ИЛ-6 – 32,1±4,7 пкг/мл.

Легкая степень первичной ПН прогнозируется у тех беременных, у которых при анализе проведенного комплексного исследования на сроке гестации 7-9 недель диагностированы изолированные нарушения эхоструктуры матки и трофобласта. К характерным эхографическим проявлениям, отражающим нарушения процесса формирования ранней плаценты, относят: изменение размеров и структуры хориона, наличие субхориальной гематомы небольших размеров, повышение локального тонуса матки, деформацию полости матки и плодного яйца за счет мышечного гипертонуса, но без нарушения пропорциональности развития эмбриона и ЭЭС. Остальные анализируемые параметры, обеспечивающие течение процесса инвазии трофобласта и первичной плацентации (маточная гемодинамика, состояние иммунного статуса матери, функциональная активность трофобласта), соответствуют гестационной норме.

Маточная гемодинамика характеризуется симметричностью кровотока в левой и правой маточной артерии. Цифровые значения ИР в 2-х маточных артериях соответствуют 0,76±0,06 отн.ед., а разница значений ИР в левой и правой маточных артериях не превышает 20%.

Функциональная активность трофобласта соответствует физиологическим нормам при цифровых значениях ПАМГ-1 в пределах 11,1±0,9 нг/мл и -ХГЧ – 77800±3400 Мед/мл.

Иммунный статус матери не имеет выраженных отклонений от параметров физиологической беременности и характеризуется гестационной иммуносупрессией на фоне низкого процентного содержания НК-клеток (4,3±0,7%) и низкой концентрации ФНО- (90,2±8,7 пкг/мл), ИЛ-1 (103,4±10,2 пкг/мл), ИЛ-6 (32,1±4,7 пкг/мл).

Средняя степень тяжести первичной ПН прогнозируется в тех случаях, когда патологическое течение процесса инвазии трофобласта, выявленное эхографическим исследованием, сочетается с нарушением кровоснабжения матки и патологическим изменением иммунного статуса материнского организма. Для средней степени тяжести первичной ПН не характерно снижение функциональной активности трофобласта. Уровень ПАМГ-1 и -ХГЧ остаются в пределах физиологической нормы.

Нарушение процесса инвазии трофобласта определяется по эхографическим признакам в виде утолщения хориона, изменения его структуры, наличия субхориальной гематомы, резкого повышения локального гипертонуса матки в области расположения хориона. Локальный гипертонус миометрия обусловливает деформацию плодного яйца, а также асимметрию и снижение интенсивности кровотока в маточных сосудах. Средние значения ИР в 2-х маточных артериях соответствуют 0,77±0,14 отн.ед. В маточной артерии (МА) на стороне локального гипертонуса ИР (0,86±0,05 отн.ед.) статистически достоверно превышает значения ИР МА (0,67±0,04 отн.ед.) на противоположной стороне матки. При этом разница значений ИР в левой и правой артерии составляет более 20-25% (22,7±2,6%).

Нарушение иммунного статуса беременных, имеющих первичную ПН средней степени тяжести, характеризуется увеличением в 1,5-2 раза процентного содержания НК-клеток и концентрации ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 по сравнению с гестационной нормой (НК-клетки – 7,3±0,6%; ФНО- – 289,4±21,8 пкг/мл; ИЛ-1 – 199,5±18,7 пкг/мл; ИЛ-6 – 52,9±12,0 пкг/мл).

Третья степень тяжести 1 ПН прогнозируется у беременных с патологическими изменениями иммунного статуса, которые проявляются увеличением в 1,5-2 раза процентного содержания НК-клеток и концентрации ФНО-, ИЛ-1 и ИЛ-6 по сравнению с гестационной нормой, а также при сочетании патологии эхоструктуры хориона, децидуальной ткани и миометрия с нарушениями функциональной активности трофобласта и снижением маточного кровотока.

У беременных с тяжелой степенью 1 ПН эхографические признаки патологического течения 1 волны инвазии трофобласта проявляются в виде утолщения хориона и нарушения структуры децидуальной ткани, наличия субхориальной гематомы и повышения тонуса миометрия. Как правило, толщина хориона в центральных отделах превышала 15 мм, а его структура отличалась наличием дополнительных эхонегативных включений. Субхориальная гематома локализовалась в центральных или периферических отделах хориона, ее размеры колебались от 0,5 до 2 см. За счет выраженного локального гипертонуса матки отмечалась деформация плодного яйца и асимметричное снижение интенсивности маточного кровотока. Разница значений ИР в левой и правой маточных артериях превышала 25%, максимальные значения ИР соответствовали 0,89±0,04 отн.ед., минимальные – 0,65±0,05 отн.ед.

Характерной особенностью для беременных 3 группы считалось нарушение функциональной активности трофобласта в 1,5-2 раза по сравнению с гестационной нормой, которое подтверждались снижением уровня -ХГЧ до 35000 Мед/мл и ниже (31819±2780 Мед/мл) и повышением уровня ПАМГ-1 до 20 нг/мл и выше (26,9±7,3 нг/мл).

Изобретение иллюстрируется следующими примерами из практики.

Пример 1.

Беременная Ч., 27 лет (история беременности №874/2003), находилась на лечении в гинекологическом отделении ГРД г.Курска по поводу угрожающего раннего выкидыша на сроке гестации 9 недель. При поступлении ей проведено комплексное обследование.

При ультразвуковом исследовании выявлено, что в полости матки определяется одно плодное яйцо неправильной округлой формы, соответствующее 8,4 нед. беременности. Эхографическое строение эмбриона и основных экстраэмбриональных структур соответствует сроку гестации, а деформация плодного яйца вызвана локальным мышечным гипертонусом миометрия, высота которого составляет 13 мм. Толщина хориона достигает 15 мм. Структура хориона изменена за счет множественных, мелких эхонегативных включений. В нижней части хориона определяется ретрохориальная гематома небольших размеров от 8 до 17 мм.

Доплерометрическая оценка интенсивности маточного кровотока показала, что индекс резистентности (ИР) в левой маточной артерии (МА) соответствует 0,69 отн.ед, а в правой МА, на стороне гипертонуса, – 0,71 отн.ед., разница значений ИР в 2-х маточных артериях минимальная и составляет 2,8%. Уровень гормона -ХГЧ соответствует 73348,9 Мед/мл (при норме 70869,7±4273 Мед/мл), а уровень белка ПАМГ-1 – 11,8 нг/мл (при норме 12,7±2,4 нг/мл).

Исследование параметров иммунного статуса матери выявило следующие результаты: ИЛ-1 составил 97,9 пкг/мл (при норме 103,4±10,2 пкг/мл), ИЛ-6 – 36,1 пкг/мл (при норме 32,1±4,7 пкг/мл), ФНО- – 92,4 пкг/мл (при норме 90,2±8,7 пкг/мл), НК-кл – 5,1% (при норме 4,3±0,7%).

Анализ полученных результатов показал, что цифровые значения ИР в левой и правой маточных артериях, уровень -ХГЧ и ПАМГ, а также параметры иммунного статуса матери соответствуют гестационным нормам для данного срока беременности. На патологическое течение процесса инвазии трофобласта и формирования 1 ПН указывают только эхографические признаки в виде повышения тонуса матки, деформации плодного яйца и нарушения структуры хориона. По результатам комплексного обследования пациентка была выделена в группу риска по развитию 1 ПН легкой степени тяжести. После проведенной симптоматической терапии беременная выписана домой. Во 2 и 3 триместре гестации ей проводилась донамическая УЗ и доплерометрическая оценка состояния маточно-плацентарно-плодового комплекса, а также профилактическое лечение вторичной плацентарной недостаточности. Беременность закончилась срочными родами через естественные родовые пути. Ребенок родился с признаками незрелости и гипотрофии. Масса плода при рождении составила 2800 г, оценка по Апгар – 6-7 баллов. Гистологическое исследование плаценты выявило признаки незрелости ворсин и преобладание деструктивных нарушений над компенсаторно-приспособительными изменениями.

Пример 2.

Пациентка К. 23 лет (история болезни №268/2003 г.) находилась на лечении в гинекологическом отделении городского родильного дома г.Курска по поводу угрожающего выкидыша на сроке беременности 8 недель. Из анамнеза установлено, что данная беременность вторая, первая беременность закончилась искусственным прерыванием на сроке 5 недель. В течение 2-х лет проводила амбулаторное лечение по поводу хронического аднексита.

При поступлении в стационар пациентке назначено комплексное обследование и сохраняющая терапия.

По результатам эхографического исследования отмечено, что в полости матки определяется один плод, соответствующий 8 недельной беременности. Тонус матки повышен, по задней стенке и левому ребру визуализируется локальное утолщение миометрия. Плодное яйцо имеет неправильную форму, эмбрион располагается ближе к правой боковой стенке матки. Бипариетальный размер головки (БПР) эмбриона соответствует 8 мм, копчико-теменной размер (КТР) – 29 мм, средний внутренний диаметр амниотической полости – 47 мм. Четко визуализируется двигательная и сердечная деятельность плода. Толщина хориона в центральных отделах достигает 15 мм. В области локального гипертонуса матки отмечено изменение структуры хориона и децидуальной ткани в виде расширения сосудов, наличия множественных мелких эхонегативкых включений. Индекс резистентности (ИР) левой маточной артерии соответствует 0,87 отн.ед., а ИР правой маточной артерии – 0,64 отн.ед. Разница значений ИР в 2-х маточных артериях составила 26,4%.

Показатели иммунного статуса материнского организма: НК-клетки – 6,7%, ФНО- – 204,7 пкг/мл, ИЛ-1 – 187,5 пкг/мл, ИЛ-6 – 50,8 пкг/мл.

Функциональная активность трофобласта и децидуальной ткани: ПАМГ-1 соответствует 17,8 нг/мл, -ХГЧ – 69897,5 Мед/мл.

Анализ проведенного комплексного исследования выявил нарушения строения трофобласта, децидуальной ткани, повышение тонуса матки, асимметричное снижение интенсивности кровотока с разницей значений в 2-х МА более 20-25%. Показатели иммунного статуса статистически достоверно подтвердили увеличение в 1,5-2 раза процентного содержания НК-клеток и концентрации ФНО-, ИЛ-6 и ИЛ-1. Данных за снижение функциональной активности трофобласта отмечено не было, уровень ПАМГ-1 и -ХГЧ соответствовали гестационной норме.

С учетом проведенного исследования беременной К. была выставлена первичная плацентарная недостаточность средней степени тяжести. Дополнительно была назначена гормональная терапия и цитоиммунопрофилактика.

После проведенного курса сохраняющей терапии пациентка была выписана домой в удовлетворительном состоянии. На протяжении 2 триместра проводилась коррекция нарушения фетоплацентарного кровотока и внутриутробного инфицирования плода. На сроке гестации 33-34 недели определены клинико-лабораторные признаки гестоза легкой степени тяжести и ПН с нарушениями маточно-плацентарного кровотока 1 степени. Беременность закончилась преждевременными родами на сроке 35-36 недель. Ребенок родился с признаками гипотрофии и гипоксически-ишемической энцефалопатии. Гистологическое исследование плаценты подтвердило наличие первичной и вторичной плацентарной недостаточности. Для продолжения лечения перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС новорожденный был переведен в детскую больницу на 2 этап выхаживания.

Пример 3.

Беременная Ф., 28 лет (история болезни №576/2003) находилась на лечении в гинекологическом отделении ГРД г.Курска. При поступлении был выставлен следующий диагноз: беременность 8 недель, начавшийся самопроизвольный выкидыш, отягощенный акушерско-гинекологический анамнез.

При визуальном ультразвуком исследовании отмечено, что эмбрион и основные экстраэмбриональные структуры имеют обычное строение. Маркеры хромосомной патологии не выявлены. Биометрические размеры плодного яйца соответствуют сроку 8 недель гестации. Отмечена деформация плодного яйца за счет локального гипертонуса миометрия по правому ребру матки в области расположения хориона. В нижних отделах хориона определяется субхориальная гематома величиной 12×18 мм. Эмбрион располагается в нижних отделах полости плодного яйца, двигательная активность его снижена, сердцебиение определяется.

Уровень гормона -ХГЧ снижен до 30000 Мед/мл, а уровень ПАМГ-1 увеличен до 24,9 нг/мл.

Маточный кровоток характеризовался асимметричными значениями ИР в двух маточных артериях. ИР левой МА соответствовал 0,61 отн.ед., а ИР правой МА – 0,89 отн.ед. Разница значений ИР в 2-х маточных артериях составила 31,5%.

Исследование иммунного статуса матери выявило следующие результаты: ФНО- – 296,7 пкг/мл, ИЛ-1 – 203,5 пкг/мл, ИЛ-6 – 52,5 пкг/мл, НК-кл – 7,9%.

Анализ результатов проведенного обследования показал, что данная беременность протекает на фоне дезадаптационных изменений иммунного статуса матери и проявляется увеличением процентного содержания НК-кл и концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 в 1,5-2 раза по сравнению с нормативными значениями анализируемых показателей.

Нарушение функциональной активности трофобласта в виде снижения -ХГЧ в 2,5 раза и повышения ПАМГ-1 в 2 раза, а также асимметричное увеличение резистентности маточных сосудов свыше 25% указывают на выраженные нарушения 1 волны инвазии трофобласта и формирование 1 ПН тяжелой степени тяжести.

После окончания интенсивного лечения беременной проведена расширенная пренатальная диагностика с кариотипорованием тканей хориона. Хромосомной патологии не выявлено. На сроке беременности 13 недель произошел самопроизвольный выкидыш. При осмотре последа отмечена его неправильная форма и маленькие размеры. Гистологическое исследование подтвердило наличие первичной плацентарной недостаточности.

Формула изобретения

Способ прогнозирования первичной плацентарной недостаточности путем исследования иммунного статуса и проведения инструментального исследования, отличающийся тем, что на сроке гестации 7-9 недель проводят определение процентного содержания НК-клеток, концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 в сыворотке крови функциональной активности трофобласта, исследуют эхографическое строение плодного яйца и тканей матки, ее кровоснабжение и тонус и при повышении тонуса матки, нарушении размеров и структуры хориона, наличии субхориальной гематомы прогнозируют легкую степень первичной плацентарной недостаточности, при повышении концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 в 1,5-2 раза выше гестационной нормы, сочетании эхографических признаков нарушения структуры хориона, децидуальной ткани и миометрия с асимметричным снижением маточного кровотока на 20-25% прогнозируют среднюю степень тяжести первичной плацентарной недостаточности, а при повышении процентного содержания НК-клеток, концентрации ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6 в 1,5-2 раза выше гестационной нормы, а также при сочетании патологии эхоструктуры хориона, децидуальной ткани и миометрия матки со снижением интенсивности маточного кровотока на 25% и более и нарушениями функциональной активности трофобласта в виде снижения уровня бета-хориального гонадотропина человека (-ХГЧ) до 35000 Мед/мл и ниже и повышения уровня плацентарного альфа-1 микроглобулина (ПАМГ-1) до 20 нг/мл и выше прогнозируют тяжелую степень первичной плацентарной недостаточности.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 05.04.2007

Извещение опубликовано: 20.07.2008 БИ: 20/2008