Патент на изобретение №2292340

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ R-МЕТИЛПРОИЗВОДНЫХ 3,5-ДИАМИНО-1,2,4-ТРИАЗОЛА

(57) Реферат:

Описывается способ получения новых R-метилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола общей формулы (I),

где R означает бензольное кольцо, возможно замещенное одним или несколькими заместителями, такими как разветвленный или неразветвленный (С₁-С₄)-алкил, О-(С₁-С₄)-алкил, Т((С₁-С₄)-алкил)2, галоген, нитро- или R означает нафталин или гетероцикл из ряда тиофен, фуран, возможно замещенный метильной группой. Способ осуществляется последовательным взаимодействием 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола (II) с гидроксидом натрия, уксусной кислотой, альдегидом R-C(=О)H (III) и борогидридом натрия при мольном соотношении реагентов: (II):гидроксид натрия:(III):борогидрид натрия 1:(1,0-1,2):(0,9-1,0):(1,2-2,0). Способ позволяет снизить себестоимость соединений (I) и увеличить безопасность процесса их получения. Полученные соединения могут использоваться в производстве лекарственных и биологически активных веществ.

Изобретение относится к области получения органических веществ и может быть использовано в производстве лекарственных и биологически активных соединений.

Известен способ получения алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола нагреванием 3,5-дихлор-1,2,4-триазола с избытком алифатического амина в закрытом сосуде при температуре 100-270°С (Becker H., Eisenschmidt V., Wehner К. Патент ГДР 59288. МКИ С 07 D). Недостатком данного способа является использование дорогостоящего и труднодоступного 3,5-дихлор-1,2,4-триазола, необходимость проведения синтеза при повышенном давлении и связанная с этим взрывоопасность процесса.

Известен способ получения алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола взаимодействием гидробромида N-алкил-S-этилизотиомочевины с алкилизотиоцианатами, алкилированием образующихся алкилпроизводных изотиобиурета йодистым этилом с образованием алкилпроизводных диизодитиобиурета и последующим кипячением этих соединений с гидразингидратом (Dukes М. Заявка №1946315 на патент ФРГ. Chem. Abstr. 1970. Vol.73. 25482d). Недостатком данного способа является использование дорогостоящих N-алкил-S-этилизотиомочевин и токсичных алкилизотиоцианатов.

Известен способ получения 5-амино-3-(2-меркаптоэтиламино)-1,2,4-триазола взаимодействием 2-цианоиминотиазолидина с гидразином (Патент США 5028716, МКИ С 07 D 249/08). Недостатком этого способа является возможность получения только меркаптоэтиламинопроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола, а именно соединений формулы (I), в которых заместитель R может быть только группой CH₂SH.

Наиболее близким по техническому результату является способ получения алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола взаимодействием диметилового эфира цианокарбоимидодитиокислоты (диметилцианодитиоимидокарбоната) с арилиденгидразинами, реакцией полученных метиловых эфиров N-циано-1-метил-2-арилиденгидразинокарбоксимидотиокислоты с алифатическими аминами и последующей циклизацией образовавшихся интермедиатов в присутствии соляной кислоты либо реакцией диметилового эфира цианокарбоимидодитиокислоты (диметилцианодитиоимидокарбоната) с алифатическими аминами с последующим взаимодействием образовавшихся N-циано-N’-алкил-S-метилизотиомочевин с гидразином (Патент США 4764612, МКИ С 07 D 295/012). Недостатком данного способа является использование дорогостоящего диметилового эфира цианокарбоимидодитиокислоты (диметилцианодитиоимидокарбоната), трудоемкость выделения и очистки промежуточных продуктов, выделение в процессе синтеза токсичного метилмеркаптана.

Задачей изобретения является удешевление способа получения алкилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола общей формулы (I) и увеличение его безопасности за счет использования более дешевого сырья и исключения из технологического процесса операций, требующих применения повышенного давления или связанных с выделением токсичных газообразных продуктов.

Поставленная задача достигается тем, что к суспензии 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола (II) в низшем алифатическом спирте приливают водный раствор гидроксида натрия, реакционную смесь нагревают при перемешивании и температуре 50-100°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и прибавляют альдегид (III), где R имеет указанные выше значения, перемешивают при температуре 50-100°С, затем порционно прибавляют борогидрид натрия и продолжают перемешивание при температуре 50-100°С, причем процесс ведут при следующем мольном соотношении реагентов: (II):гидроксид натрия:(III):борогидрид натрия 1:(1,0-1,2):(0,9-1,0):(1,2-2,0).

В заявляемом способе взамен дорогостоящего диметилового эфира цианокарбоимидодитиокислоты используется дешевое сырье – 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазол (II), который может быть получен по известному способу (Патент России 2148579. МКИ С 07 В 249/14). Это позволяет снизить себестоимость целевых продуктов. Все технологические операции проводятся при атмосферном давлении, во время синтеза не выделяются токсичные газообразные продукты, что повышает безопасность процесса. Указанный в изобретении температурный интервал 50-100°С является оптимальным. При более низкой температуре процесс идет слишком медленно, а при более высокой происходит снижение выхода вследствие протекания побочных реакций. Мольное соотношение (II):NaOH:(III):NaBH₄=1:(1.0-1.2):(0.9-1.0):(1.2-2.0) является оптимальным, его изменение приводит либо к снижению выхода целевого продукта, либо к неполному расходованию одного из реагентов и экономически нецелесообразно.

Способ осуществляется следующим образом:

1-Ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазол (II) суспендируют в алифатическом спирте (метаноле, этаноле, изопропаноле или др.) и к суспензии приливают водный раствор гидроксида натрия из расчета 1-1.2 моль NaOH на 1 моль соединения (II), реакционную смесь перемешивают при температуре 50-100°С (в зависимости от температуры кипения спирта) до полного растворения (II). При этом происходит гидролиз соединения (II) с образованием водно-спиртового раствора 3,5-диамино-1,2,4-триазола и ацетата натрия. Затем смесь нейтрализуют уксусной кислотой, прибавляют альдегид (III) из расчета 0.9-1.0 моль альдегида на 1 моль исходного соединения (II) и перемешивают при температуре 50-100°С (в зависимости от температуры кипения спирта) в течение 10-20 минут. На этой стадии осуществляется конденсация 3,5-диамино-1,2,4-триазола с альдегидом и образование раствора или суспензии соответствующего основания Шиффа. Далее к реакционной смеси при перемешивании и температуре 50-100°С постепенно прибавляют борогидрид натрия в течение 10-20 минут из расчета 1.2-2.0 моль NaBH₄ на 1 моль (II), затем перемешивают при этой температуре еще 20 минут. При этом происходит гидрирование основания Шиффа и образование R-метилпроизводного 3,5-диамино-1,2,4-триазола. Реакционную смесь упаривают, разбавляют водой, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают. Получают соединение общей формулы (I).

Пример 1

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 50 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.8 г (0.12 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65-75°С до полной гомогенизации (10-15 мин), затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании 10.1 г (0.09 моль) тиофен-2-карбоксальдегида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65-75°С 10 минут, затем порциями добавляют 4.56 г (0.12 моль) борогидрида натрия в течение 10 минут, перемешивают при температуре 75°С 20 минут и затем упаривают до небольшого объема. К остатку добавляют 30 мл воды и образовавшийся раствор упаривают вдвое, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Получают 9.8 г (50%) 5-амино-3-тиофен-2-илметиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=138-139°С (из воды).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 4.35 д (2Н, СН₂, J=5.8), 5.63 ушир. с (2Н, NH₂), 5.81 ушир. с (1Н, NH), 6.91 м (2Н, СН), 7.30 м (1Н, СН), 10.7 с (1H, NH).

Найдено (%): С 43.13; Н 4.62; N 36.00.

C₇H₉N₅S.

Вычислено (%): С 43.06; Н 4.65; N 35.87.

Пример 2

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 50 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.8 г (0.12 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65-75°С до полной гомогенизации (10-15 мин), затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 13.6 г (0.1 моль) 4-метоксибензальдегида в 10 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65-75°С 15 минут, затем порциями добавляют 7.60 г (0.2 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 75°С 20 минут и затем добавляют 30 мл воды и реакционную смесь упаривают до небольшого объема. К остатку добавляют дополнительно 30 мл воды и образовавшийся осадок отфильтровывают. Получают 16.7 г (76%) 5-амино-3-пара-метоксибензиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=194-196°С (из этанола).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 3.69 с (3Н, ОСН₃), 4.11 д (2Н, СН₂, J=6.5), 5.37 ушир. с (2Н, NH₂), 5.85 ушир. с (1Н, NH), 6.82 д (2Н, аром., J=8.6), 7.21 д (2Н, аром., J=8.6), 10,68 с (1Н, NH).

Найдено (%): С 54.70; Н 5.99; N 32.00.

С₁₀Н₁₃N₅O.

Вычислено (%): С 54.78; Н 5.98; N 31.94.

Пример 3

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 60 мл метанола приливают при перемешивании раствор 4.4 г (0.11 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 13.6 г (0.09 моль) 3-нитробензальдегида в 30 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65°С 15 минут, затем порциями добавляют 5.7 г (0.15 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 65°С 20 минут, упаривают вдвое и добавляют 60 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 14.5 г (62%) 5-амино-3-мета-нитробензиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=178-180°С (из этанола).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 4.31 д (2Н, СН₂, J=5.9), 5.65 ушир. с (2Н, NH₂), 6.16 ушир. с (1Н, NH), 7.57 м (1Н, аром.), 7.76 м (1Н, аром), 8.04 м (1Н, аром), 8.17 с (1Н, аром), 10.71 с (1Н, NH).

Найдено (%): С 46.18; Н 4.32; N 36.00.

C₉H₁₀N₆О₂.

Вычислено (%): С 46.15; Н 4.30; N 35.88.

Пример 4

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 60 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.4 г (0.11 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 16.6 г (0.09 моль) мета-бромбензальдегида в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С 15 минут, затем порциями добавляют 5.7 г (0.15 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 50-65°С 20 минут, упаривают до небольшого объема и добавляют 60 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 16.73 г (78%) 5-амино-3-мета-бромбензиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=207-208°С (из смеси ДМФА/этанол).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 4.19 д (2Н, СН₂, J=6.4), 5.42 ушир. с (2Н, NH₂), 6.15 ушир. с (1Н, NH), 7.25 м (2Н, аром.), 7.37 м (1Н, аром), 7.47 с (1Н, аром), 10.73 ушир. с (1Н, NH).

Найдено (%): С 40.3; Н 3.9; N 26.00.

C₉H₁₀BrN₅.

Вычислено (%): С 40.32; Н 3.76; N 26.12.

Пример 5

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 50 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.8 г (0.12 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65-75°С до полной гомогенизации (10-15 мин), затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 16.6 г (0.1 моль) 3,4-диметоксибензальдегида в 10 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65-75°С 15 минут, затем порциями добавляют 7.60 г (0.2 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 75°С 20 минут, затем добавляют 30 мл воды и реакционную смесь упаривают до небольшого объема. К остатку добавляют дополнительно 30 мл воды и образовавшийся осадок отфильтровывают. Получают 17.5 г (70%) 5-амино-3-(3,4-диметоксибензиламино)-1,2,4-триазола. Т_пл=238-240°С (из этанола).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 3.69 с (3Н, СН₃), 3.70 с (3Н, СН₃), 4.11 д (2Н, СН₂, J=6.4), 5.50 ушир. с (3Н, NH+NH₂), 6.82 м (2Н, аром.), 6.92 с (1Н, аром), 10.70 ушир. с (1Н, NH).

Найдено (%): С 53.14; Н 6.20; N 27.99.

C₁₁H₁₅N₅O₂.

Вычислено (%): С 53.00; Н 6.07; N 28.09.

Пример 6

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 50 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.8 г (0.12 моль) NaOH в 10 мл Н₂O. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65-75°С до полной гомогенизации (10-15 мин), затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании 9.9 г (0.09 моль) 5-метилфуран-2-карбоксальдегида. Реакционную смесь перемешивают при температуре 65-75°С 10 минут, затем порциями добавляют 4.56 г (0.12 моль) борогидрида натрия в течение 10 минут, перемешивают при температуре 75°С 20 минут и затем упаривают до небольшого объема. К остатку добавляют 30 мл воды и образовавшийся раствор упаривают вдвое, охлаждают, выпавший осадок отфильтровывают. Получают 10.4 г (60%) 5-амино-3-(5-метилфуран-2-ил)метиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=15-117°С (из воды).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 2.28 с (3Н, СН₃), 4.35 д (2Н, CH₂, J=5.6), 5.60 ушир. с (2Н, NH₂), 5.82 ушир. с (1Н, NH), 5.90 м (1Н, аром.), 6.21 (1Н, аром.), 10.5 c (1H, NH).

Найдено (%): С 48.01; Н 5.80; N 36.00.

C₈H₁₁N₅О.

Вычислено (%): С 49.73; Н 5.74; N 36.25.

Пример 7

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 60 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.4 г (0.11 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 14.0 г (0.09 моль) 1-нафтальдегида в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С 30 минут, затем порциями добавляют 5.7 г (0.15 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 50-65°С 20 минут, упаривают до небольшого объема и добавляют 60 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 15.5 г (72%) 5-амино-3-(1-нафтил)метиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=118-120°С (из смеси ДМФА/этанол).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 4.28 д (2Н, СН₂, J=6.0), 5.38 ушир. с (2Н, NH₂), 6.05 ушир. с (1Н, NH), 7.40-8.18 м (7Н, аром.), 10.70 ушир. с (1Н, NH).

Найдено (%): С 65.50; Н 5.50; N 29.00.

C₁₃H₁₃N₅.

Вычислено (%): С 65.26; Н 5.48; N 29.27.

Пример 8

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 60 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.4 г (0.11 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 10.8 г (0.09 моль) мета-метилбензальдегида в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С 20 минут, затем порциями добавляют 5.7 г (0.15 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 50-65°С 20 минут, упаривают до небольшого объема и добавляют 60 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 15.0 г (82%) 5-амино-3-мета-метилбензиламино-1,2,4-триазола. T_пл=175-176°C (из смеси ДМФА/этанол).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 2.31 с (3Н, СН₃), 4.17 д (2Н, СН₂, J=6.4), 5.42 ушир. с (2Н, NH₂), 6.15 ушир. с (1Н, NH), 7.02-7.18 м (4Н, аром.), 10.71 ушир. с (1Н, NH).

Найдено (%): С 59.10; Н 6.50; 34.41.

C₁₀H₁₃N₅.

Вычислено (%): С 59.10; Н 6.45; N 34.46.

Пример 9

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 60 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.4 г (0.11 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 13.32 г (0.09 моль) пара-изопропилбензальдегида в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С 30 минут, затем порциями добавляют 5.7 г (0.15 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 50-65°С 20 минут, упаривают до небольшого объема и добавляют 60 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 16.22 г (78%) 5-амино-3-пара-изопропилбензиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=125-127°С (из смеси ДМФА/этанол).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 1.20 с (6Н, 2СН₃), 2.81 м (1Н, СН), 4.20 д (2Н, СН₂, J=6.2), 5.42 ушир. с (2Н, NH₂), 6.15 ушир. с (1Н, NH), 7.13 д (2Н, аром., J=8.0), 7.31 д (2Н, аром., J=8.0), 10.80 ушир. с (1Н, NH).

Найдено (%): С 62.41; Н 7.28; N 30.31.

C₁₂H₁₇N₅.

Вычислено (%): С 62.31; Н 7.41; N 30.28.

Пример 10

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 60 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.4 г (0.11 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 13.41 г (0.09 моль) пара-диметиламинобензальдегида в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С 30 минут, затем порциями добавляют 5.7 г (0.15 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 50-65°С 20 минут, упаривают до небольшого объема и добавляют 60 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 14.82 г (71%) 5-амино-3-(пара-диметиламинобензил)амино-1,2,4-триазола. Т_пл=174-176°С (из смеси ДМФА/этанол).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 2.89 с (6Н, 2СН₃), 4.20 д (2Н, СН₂, J=6.4), 5.40 ушир. с (2Н, NH₂), 6.10 ушир. с (1Н, NH), 6.63 д (2Н, аром., J=8.0), 7.20 д (2Н, аром., J=8.0), 10.72 ушир. с (1Н, NH).

Найдено (%): С 56.90; Н 6.88; N 36.22.

С₁₁Н₁₆N₆.

Вычислено (%): С 56.88; Н 6.94; N 36.18.

Пример 11

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 60 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.4 г (0.11 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 9.54 г (0.09 моль) бензальдегида в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С 20 минут, затем порциями добавляют 5.7 г (0.15 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 50-65°С 20 минут, упаривают до небольшого объема и добавляют 60 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 9.4 г (55%) 5-амино-3-бензиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=147-148°С (из этанола).

Спектр ЯМР ¹Н, 5, м.д. (DMSO-d₆): 4.20 д (2Н, СН₂, J=6.2), 5.32 ушир. с (2Н, NH₂), 6.09 ушир. с (1Н, NH), 7.17-7.28 м (5Н, Ph), 10.72 с (1Н, NH).

Найдено (%): С 57.21; Н 5.90; N 36.89.

C₉H₁₁N₅.

Вычислено (%): С 57.13; Н 5.86; N 37.01.

Пример 12

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 60 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.4 г (0.11 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 12.65 г (0.09 моль) пара-хлорбензальдегида в 30 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С 30 минут, затем порциями добавляют 5.7 г (0.15 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 50-65°С 20 минут, упаривают до небольшого объема и добавляют 60 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 13.1 г (65%) 5-амино-3-пара-хлорбензиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=193-194°С (из смеси ДМФА/этанол).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 4.18 д (2Н, СН₂, J=6.3), 5.50 ушир. с (2Н, NH₂), 6.0 ушир. с (1Н, NH), 7.26-7.35 м (4Н, аром.), 10.7 ушир. с (1Н, NH).

Найдено (%): С 48.41; Н 4.58; N 31.37.

C₉H₁₀N₅Cl.

Вычислено (%): С 48.33; Н 4.51; N 31.31.

Пример 13

К суспензии 14.1 г (0.1 моль) 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола в 60 мл этанола приливают при перемешивании раствор 4.4 г (0.11 моль) NaOH в 10 мл Н₂О. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и добавляют по каплям при перемешивании раствор 11.2 г (0.09 моль) пара-фторбензальдегида в 20 мл этанола. Реакционную смесь перемешивают при температуре 75-80°С 20 минут, затем порциями добавляют 5.7 г (0.15 моль) борогидрида натрия в течение 20 минут, перемешивают при температуре 50-65°С 20 минут, упаривают до небольшого объема и добавляют 60 мл воды. Выпавший осадок отфильтровывают и получают 11.2 г (60%) 5-амино-3-пара-фторбензиламино-1,2,4-триазола. Т_пл=164-166°С (из этанола).

Спектр ЯМР ¹Н, , м.д. (DMSO-d₆): 4.22 д (2Н, СН₂, J=6.0), 5.62 ушир. с (2Н, NH₂), 6.0 ушир. с (1Н, NH), 6.98 м (2Н, аром.), 7.33 м (2Н, аром.), 10.6 ушир. c (1H, NH).

Найдено (%): С 52.09; Н 4.88; N 33.60.

C₉H₁₀N₅F.

Вычислено (%): С 52.17; Н 4.86; N 33.80.

Формула изобретения

Способ получения R-метилпроизводных 3,5-диамино-1,2,4-триазола общей формулы (I),

где R означает бензольное кольцо, возможно замещенное одним или несколькими заместителями, такими как разветвленный или неразветвленный (С₁-С₄)-алкил, О-(С₁-С₄)-алкил, N((С₁-С₄)-алкил)₂, галоген, нитро- или R означает нафталин или гетероцикл из ряда тиофен, фуран, возможно замещенный метильной группой,

отличающийся тем, что к суспензии 1-ацетил-3,5-диамино-1,2,4-триазола (II)

в низшем алифатическом спирте приливают водный раствор гидроксида натрия, реакционную смесь нагревают при перемешивании и температуре 50-100°С до полной гомогенизации, затем нейтрализуют уксусной кислотой до рН 7-9 и прибавляют альдегид (III),

где R имеет указанные выше значения,

перемешивают при температуре 50-100°С, затем порционно прибавляют борогидрид натрия и продолжают перемешивание при температуре 50-100°С, причем процесс ведут при следующем мольном соотношении реагентов:

(II) : гидроксид натрия : (III) : борогидрид натрия 1 : (1,0-1,2) : (0,9-1,0) : (1,2-2,0).

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 24.05.2007

Извещение опубликовано: 27.07.2008 БИ: 21/2008