Патент на изобретение №2290905

(54) СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ВНУТРИГЛАЗНЫХ ОПУХОЛЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей. Внутривенно вводят фотосенсибилизатор фотосенс из расчета 0,1-1,0 мг/кг веса больного. Через 48-72 часа с момента введения фотосенса проводят фотодинамическую терапию лазерным излучением на длине волны 675 нм, при этом облучение подводят транссклерально после определения места проекции основания опухоли на склеру трансиллюминационным путем. Облучают экспозиционной дозой 80-800 мВт/см² с помощью цилиндрического световода, располагая его на таком расстоянии от склеры, чтобы диаметр пучка лазерного излучения перекрывал на 1-2 мм диаметр основания опухоли в месте проекции ее на склере. Способ позволяет повысить эффективность лечения больных с внутриглазными опухолями.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”опухолевых и псевдоопухолевых заболеваний глаз (экспериментальное исследование). Автореф. дисс. на соискание уч. ст. к.м.н. – М., 2004. МЕЕРОВИЧ Г.А. и др. Лазерно-спектроскопический комплекс для флуоресцентной диагностики и фотодинамической терапии заболеваний сетчатой и сосудистой оболочек глаза. Квантовая электроника, 2002, №11, с.959-962.

Предлагаемое изобретение относится к офтальмологии, а именно к офтальмоонкологии, и предназначено для лечения внутриглазных опухолей.

Среди опухолей органа зрения внутриглазные опухоли занимают второе место, уступая по частоте лишь новообразованиям век. Среди внутриглазных опухолей выделяют опухоли сетчатки и новообразования сосудистого тракта глаза. Они встречаются практически в любом возрасте. В детском возрасте превалируют опухоли сетчатки. В основном они представлены ретинобластомами. Львиную долю опухолей взрослого населения составляют новообразования сосудистого тракта нейроэктодермального происхождения (пигментные и беспигментные невусы и меланомы). Меньшая их часть имеет мезодермальное происхождение (гемангиомы) [Пачес А.И., Бровкина А.Ф., Зиангирова Г.Г. Клиническая онкология органа зрения. – Москва, Медицина. – 1980 – стр.23].

Уровень техники

Лечение внутриглазных опухолей подразделяется на два основных вида: органосохранное и ликвидационное.

На протяжении почти 4-х веков единственным и безальтернативным методом лечения всех внутриглазных опухолей оставалась энуклеация. Однако за последние полвека, благодаря достижениям лучевой медицины в арсенале офтальмологов появились новые технологии, позволяющие не только разрушить опухоль, но и сохранить глаз как орган. Сегодня среди этих технологий предпочтение отдается тем органосохраняющим методам, которые обладают избирательностью воздействия, а следовательно, менее травматичны для функционально значимых структур глаза, не вовлеченных в неопластический процесс. Именно эти методы являются более перспективными для зрительных функций.

Сегодня наибольшей популярностью среди органосохраняющих видов лечения пользуются лучевые способы лечения: брахитерапия, лазерная фотодеструкция, термотерапия, фотодинамическая терапия с применением фотосенсибилизаторов.

Каждый из приведенных методов лечения имеет свои достоинства и недостатки, как, впрочем, свои показания и противопоказания к их применению.

Лазерная фотодеструкция (синоним: лазеркоагуляция) как самостоятельный метод лечения имеет очень ограниченные показания. Она производится при постэкваториальных опухолях маленького размера, когда их толщина не превышает 1,5 мм, а диаметр не выходит за пределы 12 мм [Руководство по офтальмоонкологии. – под ред. А.Ф.Бровкиной. – Москва. – Медицина – 2002. – стр.116-118]. Обязательным условием для ее проведения является абсолютная прозрачность оптических сред и максимальный мидриаз, что позволяет осуществлять полный контроль в ходе процедуры лазерной фотодеструкции.

Для лазерной фотодеструкции внутриглазных опухолей используется аргоновый (диапазон излучения 488 нм), криптоновый (диапазон излучения 568-647 нм) лазеры. При воздействии указанного спектра излучения происходит поглощение световой энергии тканевыми структурами глаза – пигментным эпителием сетчатки и хориоидеей с последующим ее превращением в тепловую энергию. Такой тип воздействия вызывает денатурацию белков, составляющих основу жизнедеятельности опухолевых клеток с последующей их гибелью [там же]. Механизм гибели опухолевых клеток: коагуляционный некроз с последующим бесклеточным склерозом.

Транссклеральная брахитерапия – один из распространенных способов лечения внутриглазных опухолей. Он широко применяется при опухолях экваториальной и постэкваториальной локализации. Способ основан на коротко дистантном (контактном) воздействии на основание опухоли со стороны склеры различных радиоактивных источников излучения. Радионуклеиды помещены на матрице, расположенной в специальном герметичном контейнере из нержавеющей стали, имеющем форму сферического сегмента толщиной 1 мм. Эта конструкция носит название офтальмоаппликатора. Офтальмоаппликатор помещают на склеру (на место проекции основания опухоли на склеру), фиксируя его за специальные дужки узловыми швами.

Показания к брахитерапии определяются размерами опухоли [Руководство по офтальмоонкологии. – под ред. А.Ф.Бровкиной. – Москва. – Медицина – 2002. – стр.124-134]. Они ограничиваются в высоту 5 мм и максимальным диаметром – 14 мм. Юкстапапиллярные опухоли не должны проминировать более чем на 3 мм, их радиальный размер не должен превышать 9,5 мм, а меридиональный – не более 1/3 (120°) окружности диска зрительного нерва (ДЗН). Ограничения в размерах при планировании брахитерапии обусловлены двумя моментами: во-первых, размерами и формой современных аппликаторов, максимально подогнанных к размерам глазного яблока, во-вторых, максимально допустимой площадью облучения тканей глаза, превышение которой сопряжено с осложнениями, влекущими за собой гибель глаза. Тип аппликатора также зависит от толщины опухоли. В странах бывшего СССР используют рутениевые и стронциевые аппликаторы. За рубежом с успехом применяются ¹²⁵I и ⁶⁰Со [Lommatzsch PK. Results after beta-irradiation (¹⁰⁶Ru/¹⁰⁶¹²⁵

Успех лечения определяется точным расчетом поглощенной дозы и не менее точной установкой аппликатора над опухолью с перекрытием ее границ. Аппликатор устанавливается в зоне локализации опухоли после предварительной маркировки места ее проекции на склеру. Маркировка границ меланомы производится с помощью транспупиллярной диафаноскопии на операционном столе в условиях наркоза и максимального медикаментозного мидриаза. При невозможности определения границ опухоли диафаноскопически (в случаях беспигментных меланом), используют офтальмоскопический контроль [Руководство по офтальмоонкологии. – под ред. А.Ф.Бровкиной. – Москва. – Медицина – 2002. – стр.124-134].

При этом в случае рецидива роста, или при неполной регрессии, по истечении года или несколько ранее (но не ранее 6 месяцев с момента первой брахитерапии), возможна повторная брахитерапия. Однако при этом, ресурсы и переносимость склеры к повторному облучению весьма ограничены. При суммарной дозе облучения на склеру, приближающейся к 300 Гр, развивается склеромаляция, при которой дальнейшие попытки сохранить глаз бесперспективны [Зарубей Г.Д. Радиотерапия опухолей глаза. – Москва. – 1982 г. – Диссертация на соискание ученой степени доктора мед наук – 343 стр.].

¹⁰⁶Ru/¹⁰⁶¹²⁵

Брахитерапия чревата широким спектром осложнений. В зависимости от времени их развития они делятся на ранние и поздние. Кроме того, в зависимости от возможности курабельности, они классифицируются на обратимые и необратимые. К ранним осложнениям относятся иридоциклиты, повышение внутриглазного давления, экссудативная отслойка сетчатки, отслойка сосудистой оболочки, частичный гемофтальм. Указанные состояния купируются с помощью медикаментозной терапии. Применение гипотензивных, мидриатиков, противовоспалительных препаратов позволяет справиться в подавляющем большинстве случаев [Руководство по офтальмоонкологии. – под ред. А.Ф.Бровкиной. – Москва. – Медицина – 2002. – стр.124-134].

При больших лучевых дозах на поверхность склеры возможны лучевые некрозы с последующим развитием дефектов в склере, которые покрываются донорской склерой.

Таким образом, достоинством брахитерапии является большая эффективность способа по сравнению с лазеркоагуляцией.

К недостаткам относятся: строгое ограничение по размерам опухоли, ограничение по кратности использования способа, большая продолжительность реабилитации и широкий спектр перечисленных осложнений с высокой вероятностью их развития.

Термотерапия представляет собой другой лучевой способ лечения внутриглазных опухолей, где в качестве источника излучения используют инфракрасное излучение диодного лазера на длине волны 810 нм. Эффект термотерапии основан на сочетании объемной гипертермии опухоли от 45 до 65° и коагуляции внутриопухолевых сосудов. Термотерапия бывает двух видов – транспупиллярная и трансклеральная.

Таким образом, к достоинствам ТТТ следует отнести: неинвазивность, сравнительно высокую эффективность, возможность проведения сеансов облучения в амбулаторных условиях, возможность повторения сеансов, сохранение зрительных функций.

Недостатками можно считать: неполную регрессию в ряде случаев, высокую частоту рецидивов опухолевого роста, возможность развития лучевой резистентности и ряд постлучевых осложнений.

Установлено, что эффективность ТТТ можно усилить, введя различные контрастирующие вещества, накапливающиеся в опухолях и имеющие максимум поглощения в спектральном диапазоне волн лазерного излучения. Этот научный факт лег в основу инфракрасной ТТТ.

Наряду с ТТТ, при которой излучение доставляют через зрачковую диафрагму, все более широко в офтальмоонкологии начали использовать транссклеральную термотерапию (TST) с использованием того же типа лазерного излучения, что и при ТТТ. Облучение проводят с помощью специального световода, который приводят в непосредственный контакт со склерой, в проекции основания опухоли. Предварительно маркируют границы опухоли на склере, проводят трансиллюминацию глазного яблока с противоположной стороны через склеру или через зрачок.

На сегодняшнем этапе знаний ясно, что опухоли с развитой сосудистой сетью, анастомозирующей с короткими задними цилиарными артериями на основании узла, с трудом поддаются ТТТ. Возможности одной ТТТ в этом случае ограничены по глубине на 5 мм, а следовательно, опухоль, которая хорошо питается благодаря анастомозам, расположенным в основании, сохраняет высокую вероятность рецидива роста после ТТТ.

Поиск офтальмоонкологов новых органосохраняющих способов лечения свидетельствуют о том, что проблема далека от разрешения.

Ближайший аналог изобретения. На рубеже XX-XXI веков появился и начал активно внедряться новый способ, получивший название фотодинамической терапии (ФДТ) внутриглазных опухолей. Суть способа заключается в том, что пациенту вводят фотосенсибилизатор (ФС), который в определенные сроки (они для каждого ФС различны) избирательно накапливается в опухоли, при этом, создается некий коэффициент контрастности между концентрацией препарата в патологическом очаге и окружающими здоровыми тканями глаза. Разница в концентрации препарата в патологическом очаге и окружающей нормальной ткани позволяет сфокусировать воздействие исключительно в опухоли. Облучают лазерным воздействием на длине волны, находящейся в максимуме спектра поглощения используемого фотосенсибилизатора. Развивается каскад фотодинамических реакций, основным биологическим эффектом которых является деструкция опухоли. При этом в качестве фотосенсибилизаторов могут быть использованы различные природные и синтетические красители [ed. Evangelos S. Gradoudas et al. Photodynamic therapy of ocular diseases. – Lippincott Williams Wilkins – USA – 2004 – p.272]. Облучение проводят традиционно транспупиллярно, то есть, через максимально расширенный зрачок.

В качестве ближайшего аналога мы взяли ФДТ внутриглазных опухолей с Визудином. Визудин применяли в качестве ФС, исходя из расчета дозы 6 мг на м² поверхности тела. Препарат вводили внутривенно. Облучали транспупиллярно на лазере, модели Visulas 6905 (Carl Zeiss-Meditech AG, Jeud Germany) с длиной волны 689 нм. При опухолях, превышающих 2 мм в толщину, световая доза лучевого воздействия составляла 100 Дж/см², а продолжительность сеанса – 186 сек, а при опухолях до 2 мм, соответственно, – 75 Дж/см ²

Как видим из представленных данных, способ, безусловно, эффективен, даже в тех случаях, где брахитерапия или термотерапия не может быть использована. Метод обладает рядом бесспорных достоинств:

Во-первых, он неинвазивен.

Во-вторых, сеансы облучения при гипоэффекте могут повторяться.

В-третьих, ФДТ может проводиться в амбулаторных условиях, что более комфортно для пациента.

Однако метод не лишен недостатков.

К серьезным недостаткам ФДТ с Визудином относят широкий спектр осложнений, которые можно классифицировать на общие или системные и специальные офтальмологические или местные.

Наши предварительные экспериментальные исследования раскрыли перспективность их применения при офтальмоонкологических проблемах.

Задачей нашего изобретения являлась разработка более эффективного способа лечения внутриглазных опухолей, чем наш ближайший аналог, и вместе с тем, лишенного его недостатков.

Мы предположили, что одним из способов повышения эффективности ФДТ может стать транссклеральный подход для лазерного воздействия. Дело в том, что опухоли, развивающиеся в хориоидее, исходно имеют выраженную подводящую или питающую сеть сосудов, расположенных в основании. Воздействие через зрачок оказывает лишь частичный эффект. Целесообразнее лишать ее питания, вызывая фототромбоз подводящих магистральных сосудов, и таким образом вызывать некроз опухоли.

Взяв способ ФДТ с Визудином при внутриглазных опухолях за ближайший аналог изобретения, мы разработали собственный способ ФДТ, основанный на применении отечественного фотосенсибилизатора фотосенса и транссклеральном проведении лазерного воздействия.

Поставленная задача решается за счет проведения фотодинамической терапии путем внутривенного введения фотосенсибилизатора в дозе 0,1-1,0 мг/кг веса и воздействия лазерным излучением на длине волны 675 нм, при этом в качестве фотосенсибилизатора используют Фотосенс, а облучение проводят транссклерально через 48-72 часа после введения препарата и определения места проекции основания опухоли на склеру трансиллюминационным путем, облучают экспозиционной дозой 80-800 мВт/см² с помощью цилиндрического световода, располагая его на таком расстоянии от склеры, чтобы диаметр пучка лазерного излучения перекрывал на 1-2 мм диаметр основания опухоли в месте проекции ее на склере.

Минимальная доза вводимого фотосенса определялась нами эмпирическим путем вначале на экспериментальных моделях внутриглазных опухолей у животных по коэффициенту контрастности. Этот показатель мы определяли с помощью специальной установки, разработанной для этих целей. Она получила название лазерная электронно-спектральная установка для флуоресцентной диагностики опухолей и контроля фотодинамической терапии ЛЭСА-01-“Биоспек” ГОСТ Р 50460-92 (Регистрационное удостоверение МЗ РФ №29/05020400/0617-00 от 27.07.2000).

Метод диагностики основан на:

– различиях в интенсивности флуоресценции здоровой и опухолевой ткани при возбуждении лазерным излучением,

– избирательности накопления ФС и возможности его обнаружения по характерным спектрам флуоресценции.

Коэффициент контрастности не достигал отметки 4,0 при введении доз Фотосенса ниже 0,1 мг/кг. А при введении дозы Фотосенса выше 1,0 мг/кг веса развивалась кожная фототоксичность. Эти данные и легли в основу фиксированного диапазона терапевтических доз Фотосенса, которые в последующем были перенесены в клинику.

Также эмпирически нами было установлено, что только коэффициент контрастности позволяет проводить строго дозированное лучевое воздействие, направленное избирательно на патологический очаг в глазу. При этом используется принцип максимально щадящего отношения к функционально сохранным тканям глаза. Для достижения эффективности коэффициент контрастности не должен опускаться за отметку 4. Такая разница в накоплении фотосенса развивается в сроки от 48 до 72 часов с момента введения Фотосенса.

Доза вводимого фотосенса, как и доза облучения определяется размерами внутриглазной опухоли. Чем больше размеры опухоли, тем выше требуется концентрация Фотосенса и мощность лазерного воздействия. Больший опухолевый массив требует использования больших суммарных лучевых доз.

Вместе с тем, экспериментально установлено, что высокая разовая доза, превышающая 800 мВт/см², ассоциируется с повышением риска развития катаракты, а при дозе ниже 80 мВт/см² эффекты ФДТ не развиваются.

Облучение проводят транссклерально после маркировки границ опухоли на склере трансиллюминационным путем, фокусируя лазерное излучение на патологический очаг с помощью специального световода. При этом световод располагают на таком расстоянии от зоны воздействия, чтобы пучок света перекрывал основание опухоли на 1-2 мм.

Высокий коэффициент контрастности (>10), развивающийся в указанные сроки, позволяет дать планируемую суммарную лучевую дозу одномоментно без особого риска повреждения окружающих здоровых тканей глаза. Такой подход позволяет вызывать фототромбозы хориокапилляров и питающих магистральных сосудов, расположенных в ложе опухоли.

Таким образом, предлагаемый нами способ ФДТ внутриглазных опухолей, так же как и способ, взятый нами за ближайший аналог, состоит из предварительного внутривенного введения фотосенсибилизатора с последующим проведением лазерного воздействия. Но, при этом, наш способ имеет существенные отличия от аналога, заключающиеся, во-первых, в том, что в качестве фотосенсибилизатора мы предлагаем применять Фотосенс вместо Визудина.

Во-вторых, мы предлагаем проводить ФДТ в строго установленные для этого временные интервалы, при которых за счет депонирования Фотосенса в опухоли создается высокая контрастность патологического очага по отношению к окружающим здоровым тканям глаза. Фотосенс обладает способностью избирательно накапливаться в опухоли в сроки от 48 до 72 часов с момента внутривенного введения препарата.

В-третьих, мы предлагаем при проведении ФДТ доставку излучения осуществлять транссклерально со стороны основания опухоли.

ФДТ проводят на лазерной установке с длиной волны 675 нм (максимум спектра поглощения Фотосенса).

Преимуществами предлагаемого нами способа, на наш взгляд, является избирательность или строго адресная доставка лучевого воздействия в опухолевую ткань, представляющую депо фотосенса. Это позволяет свести к минимуму постлучевые осложнения ФДТ в виде хемоза, ирита, катаракты, витреита, отслойки сетчатки и сосудистой оболочки.

Мы реализовали наше изобретение на практике и получили подтверждение его эффективности и простоты в техническом выполнении.

Техническим результатом изобретения является полноценная деструкция опухоли, расположенной в технически трудно доступной зоне – в глазу.

Технический результат достигается благодаря строгому выполнению последовательности действий: внутривенному введению определенных доз фотосенсибилизатора Фотосенса, находящихся в диапазоне 0,1-1,0 мг/кг веса, проведению ФДТ в строго установленные сроки спустя 48-72 часа после введения ФС, а также строго индивидуальному планированию световых доз лазерного воздействия в зависимости от размера опухоли, а также благодаря доставке лазерного излучения на длине волны 675 нм транссклерально со стороны основания опухоли.

Изобретение осуществляется следующим образом.

На первом этапе внутривенно вводят фотосенсибилизатор Фотосенс из расчета дозы 0,1-1,0 мг/кг веса больного.

Спустя 48 часов с момента внутривенного введения Фотосенса проводят индивидуальное планирование режима лучевого воздействия. Параметры мощности излучения определяются массивом опухоли. Чем больше толщина опухоли, тем сильнее должно быть лучевое воздействие. Для опухолей высотой 2 мм достаточно излучение мощностью 80 мВт/см². Опухоли высотой 5 мм требуют больших мощностей, например, 500 мВт/см².

Больного вводят в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли, проводят транссклеральную или транспупиллярную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру.

Согласно маркировочным границам проводят ФДТ лазерным воздействием на диодном лазере с длиной волны 675 нм.

Лучевое воздействие осуществляют транссклерально с помощью специального световода, формируя пучок света с диаметром пятна, размеры которого захватывают 1-2 мм кольцо здоровых тканей, расположенных кнаружи от маркировочных границ проекции основания опухоли на склере.

Пример 1. Пациент С., 65 лет. Диагноз: меланома хориоидеи (ст. T2N0M0) правого глаза. На левом глазу начальная сенильная катаракта. Исходные размеры опухоли в высоту составили 3,0 мм, в диаметре 7 мм. Больному ввели Фотосенс из расчета 0,3 мг/кг веса. Через 48 часов больного в условиях операционной ввели в интубационный наркоз. На операционном столе после обнажения склеры от конъюнктивы в месте предполагаемого расположения опухоли, провели транссклеральную иллюминацию для определения точных границ проекции основания опухоли на склеру. Провели маркировку границ проекции опухоли на склеру. Они вывелись на расстоянии 11 мм от лимба в секторе 5-7 часов. Задняя граница опухоли находилась в 20 мм от лимба.

ФДТ провели транссклерально, при этом доза облучения составила 350 мВт/см². Световод располагали так, чтобы диаметр светового пятна перекрыл опухоль с захватом здоровых тканей на 1,5 мм вокруг.

Спустя 2 месяца имела место регрессия опухоли с уменьшением размеров до 1,0 мм в высоту. Через 3 месяца на месте бывшей опухоли сформировался плоский хориоретинальный рубец.

У всех пациентов, пролеченных разработанным нами способом, развился положительный клинический эффект в виде полной или частичной регрессии опухоли. Осложнений не отмечено.

Таким образом, предлагаемый способ лечения внутриглазных опухолей вполне эффективен, может быть использован в практике офтальмологов.

Формула изобретения

Способ лечения внутриглазных опухолей, заключающийся в проведении фотодинамической терапии путем внутривенного введения фотосенсибилизатора с последующим лазерным облучением, отличающийся тем, что в качестве фотосенсибилизатора используют Фотосенс в дозе 0,1-1,0 мг/кг веса больного, облучают через 48-72 ч с момента введения Фотосенса на длине волны 675 нм с экспозиционной дозой 80-800 мВт/см², при этом доставку излучения осуществляют после определения места проекции опухоли на склеру и маркировки ее границ транссклерально с помощью цилиндрического световода, располагая его на таком расстоянии от склеры, чтобы диаметр пучка лазерного излучения, сфокусированного на склере, перекрывал на 1-2 мм диаметр основания опухоли в месте ее проекции.