Патент на изобретение №2288473

(54) СПОСОБ ВЫБОРА ПРЕПАРАТА ДЛЯ ИММУНОТЕРАПИИ ГНОЙНО-СЕПТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области лабораторной диагностики и может быть использовано для оптимального выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний. До начала иммунотерапии по результатам иммунограммы у пациентов с гнойно-септическими заболеваниями определяют исходный уровень лейкоцитов в венозной крови, содержание CD3-лимфоцитов, содержание сывороточных Ig класса G, фагоцитарный индекс. В случае если у пациента фагоцитарный индекс менее 54,97%, содержание CD3-лимфоцитов менее 1,00·10⁹/л, содержание сывороточных Ig класса G более 10,93 г/л, содержание лейкоцитов в венозной крови более 6,13·10⁹/л с целью иммунотерапии считают целесообразным применение имунофана. Если в исходных показателях иммунограммы фагоцитарный индекс менее 51,19%, содержание CD3-лимфоцитов менее 1,17·10⁹/л, содержание сывороточных Ig класса G менее 14,76 г/л, содержание лейкоцитов в венозной крови менее 5,19·10⁹/л с целью иммунотерапии считают целесообразным применение ликопида. Техническим результатом является возможность проведения адекватной иммунотерапии и оптимизация применения иммуномодуляторов. 3 табл.

Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии, и позволяет выбрать оптимальный иммуномодулятор для проведения иммунотерапии в комплексе лечения гнойно-септических заболеваний, что приводит к улучшению результатов лечения: сокращению сроков госпитализации, периоду гипертермии и исходов лечения.

Одной из наиболее актуальных проблем различных областей медицины продолжают оставаться вопросы лечения гнойно-септической патологии, вызываемой условно-патогенными бактериями у различных больных хирургического, терапевтического, травматологического и иных профилей [Белоцкий С.М., 1980; Боун Р., 1995; Смирнов B.C. и др., 2000; Стручков В.И. и др., 1978; Balk R.A., Bone R.C., 1989; Bone R.C., 1993; Bone R.C, Balk R.A., Cerra F.B. et al., 1992]. При этом важным условием успешного лечения является коррекция иммунодефицитных состояний, закономерно присутствующих у больных гнойно-воспалительными заболеваниями [Александров В.Н., 1989; Галеев Ф.С., 1995; Долгушин И.В. и др., 1989]. Несмотря на многочисленные исследования, предпринимаемые в данной области, и многообразие средств и методов, применяемых при этом [Столяров И.Д., 1999; Колкер И.И., 1986; Пинегин Б.В. и др., 1998; Хаитов P.M. и др., 1997], вопросы иммунотерапии и иммунопрофилактики гнойно-септических заболеваний нуждаются в дальнейшей разработке.

В настоящее время для лечения инфекционной патологии хирургического и терапевтического плана не вызывает сомнения подход, предполагающий сочетание хирургической санации очагов инфекции, адекватной антимикробной и патогенетической терапии с проведением мероприятий иммунотерапевтического плана, многократно повышающих возможности достижения радикальных результатов лечения или более длительной ремиссии [Еланский Н.Н., 1954; Лопухин Ю.М. и др., 1985; Лыткин М.И. и др., 1990; Glette I., Sandberg S., Heper G. et al., 1984]. Современный спектр препаратов для иммунотерапии достаточно широк и постоянно пополняется. При этом для лечения гнойно-септических заболеваний, вызываемых условно-патогенными бактериями, применяются многочисленные препараты, разнообразные как по происхождению (микробной, растительной, синтетической природы, животного и биотехнологического происхождения), так и по механизмам и направленности иммуномодулирующего действия (влияют на активность разных звеньев и факторов иммунной системы) [Алехин Е.К. и др., 1993; Арион В.Я. и др., 1994; Сибиряк С.В. и др., 1999; Магазов Р.Ш., 1995; Фрейдлин И.С., 1998; Hennessey L., 1994]. Ввиду этого особо актуальной становится проблема обоснования назначения и разработки критериев эффективного использования средств иммунотерапии [Азолов В.В. и др., 1999; Смирнов B.C. и др., 2000; Столяров И.Д., 1999; Беклемишев Н.Д. и др., 1980; Кадагидзе З.Г., 1998; Медведев Ю.А. и др., 2000; Hadden J., 1993].

Известно, что характер действия того или иного иммунотропного препарата в условиях конкретного терапевтического применения определяется его иммуномодулирующими свойствами, клинической формой и видом заболевания, и в значительной степени – характером иммунопатологии у соответствующего больного. Тем не менее, при гнойно-септических заболеваниях, вызываемых условно-патогенными бактериями, четкого алгоритма применения того или иного иммуномодулятора на основе данных клинического и иммунологического обследования до настоящего времени не разработано.

На сегодня существует несколько точек зрения на тактику применения иммуномодуляторов. По мнению одних авторов, их назначение должно всегда осуществляться на основании результатов клинического и иммунологического обследования, при этом клиническая картина служит главным критерием для назначения иммуномодуляторов [Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Ж. Иммунология, 1999 г., №1. М.: Медицина. С.14-17; Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения. Ж. Иммунология, 2000 г., №5. М.: Медицина. С.4-7.].

Таким образом, при наличии хронического инфекционно-воспалительного процесса больному можно назначить иммуномодулирующие препараты даже в том случае, если иммунодиагностическое исследование не выявило существенных отклонений в иммунном статусе.

Другие авторы рекомендуют не назначать иммуномодулирующие препараты без проведения исследования иммунного статуса, чтобы вместо помощи не навредить пациенту [Р.И.Сепиашвили. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике. Аллергология и иммунология. Том 3, №3, октябрь 2002 г. С.325-331]. Данный способ взят за прототип. При явно выраженных клинических признаках болезни, когда сдвигов в иммунной системе у больного не выявлено, рекомендуется провести динамическое наблюдение за иммунным статусом больного, прежде чем назначать иммунотропные препараты.

При проведении иммунотерапии существует тактика назначения иммуномодулятора с учетом преимущественного воздействия на определенные клетки или звенья иммунной системы [Р.М.Хаитов, Б.В.Пинегин. Вторичные иммунодефициты: клиника, диагностика, лечение. Ж. Иммунология, 1999 г., №1. М.: Медицина. С.14-17].

Однако до сих пор нет дифференциальной характеристики иммуномодуляторов и четкой инструкции, при каких заболеваниях лучше назначать тот или иной препарат; не разработаны показания и противопоказания для этих препаратов; не ясно, при каких условиях их надо обязательно назначать, при каких – желательно, а при каких – категорически запретить. [Р.И.Сепиашвили. Классификация и основные принципы применения иммуномодулирующих препаратов в клинической практике. Аллергология и иммунология. Том 3, №3, октябрь 2002 г. С.325-331.].

В исследовании с целью иммунотерапии применялись имунофан (по 0,05 мг внутримышечно, ежедневно, курс 7-10 инъекций) и ликопид (5 мг в сутки, курс – 5-10 дней). Указанные препараты применялись в комплексе лечения 60 пациентов с гнойно-воспалительными заболеваниями (сепсис, хронический остеомиелит, фурункулез, перитонит, абсцессы брюшной полости, гнойные раны), как правило, сразу после проведения оперативного лечения на основании клинических показаний к применению, указанных в инструкции этих препаратов. В стационаре больным проводилась базисная терапия в виде хирургической обработки очага инфекции, антибактериальная, дезинтоксикационная и витаминотерапия, физиопроцедуры.

Оценивались следующие общеклинические показатели эффективности лечения: продолжительность госпитализации пациента в стационаре, длительность периода гипертермии с момента начала иммунотерапии; клинические исходы заболевания (выздоровление, улучшение, летальный исход).

Состояние иммунной системы исследовалось с помощью комплекса тестов оценки иммунного статуса 1 и 2 уровней в динамике лечения, с определением содержания основных популяций и субпопуляций лимфоцитов. Полученные данные сравнивались с значениями нормы, принятыми в иммунологической лаборатории РКБ им. Г.Г.Куватова на основании результатов обследования 50 здоровых доноров. Исследование иммунной системы осуществлялось по общепринятым методикам [Методические рекомендации, М., 1984; Лабораторные методы исследования в клинике (под ред. Меньшикова В.В.), М., 1987].

Исследования иммунного статуса проводилось до начала, и после завершения курса иммунотерапии. В разработке методологии оценки состояния иммунной системы больных для диагностики иммунодефицитных состояний (ИДС) использованы данные об изменениях клинико-лабораторных параметров при различных типических патологических процессах воспалительной природы, приводимых в литературе [Петров Р.В. Иммунология. М.: Медицина. – 1987. – 311 с.; Земсков А.М., Караулов А.Н., Земсков В.М. Комбинированная иммунокоррекция. М.: Наука. – 1994. – 260 с.; Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истамов Х.И. Экологическая иммунология. М., ВНИРО. – 1995. – 220 с.; Стефани Д.В., Вельтищев Ю.Е. Иммунология и иммунопатология детского возраста. М.: Медицина. – 1996. – 384 с.].

Состояние различных звеньев иммунной системы оценивалось по следующим критериям:

– иммунопоэз – по абсолютному содержанию лейкоцитов в венозной крови;

– клеточное звено – по абсолютному содержанию CD3⁺-лимфоцитов в венозной крови;

– фагоцитарное звено – по уровню фагоцитарного индекса;

– гуморальное звено – по содержанию сывороточных иммуноглобулинов классов G.

Исследования проводились по следующим методикам:

а) идентификация популяций и субпопуляций лимфоцитов методом CD-типирования (идентификация клеток с серологическим определением антигенов «кластера дифференцировки» – CD) в реакции непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител;

б) исследование функциональной активности нейтрофилов: фагоцитоз частиц латекса с подсчетом фагоцитарного индекса (процентное содержание нейтрофилов, вступивших в фагоцитоз, от общего их числа);

в) количественное определение иммуноглобулинов классов G, А, М в сыворотке крови методом радиальной иммунодиффузии в геле;

г) количественное определение лейкоцитов.

Это послужило основанием для разделения всех пациентов в рамках каждого вида иммунодефицита на 2 группы: в первую группу вошли пациенты, у которых значение рассматриваемого иммунологического показателя на фоне иммунотерапии повышалось, во вторую группу – пациенты, у которых значение рассматриваемого иммунологического показателя на фоне иммунотерапии снижалось.

Одновременно каждую клиническую группу в рамках определенного вида ИДС сравнивают по общеклиническим показателям (таблица 2): продолжительности госпитализации пациента в стационаре, длительности периода гипертермии с момента начала иммунотерапии; клиническим исходам заболевания (выздоровление, улучшение, летальный исход).

Таким образом определяют клиническую группу с наилучшими результатами лечения и становится очевидно – увеличение или снижение исходного значения иммунологического показателя в комплексе терапии способствовало улучшению качества лечения.

Способ осуществляется следующим образом. До начала иммунотерапии по результатам иммунограммы определяют исходный уровень лейкоцитов в венозной крови, содержание CD3-лимфоцитов, содержание сывороточных Ig класса G, фагоцитарный индекс. В случае если у пациента фагоцитарный индекс менее 54,97%, содержание CD3-лимфоцитов менее 1,00·10⁹/л, содержание сывороточных Ig класса G более 10,93 г/л, содержание лейкоцитов в венозной крови более 6,13·10⁹/л с целью иммунотерапии целесообразно применение имунофана. Если в исходных показателях иммунограммы фагоцитарный индекс менее 51,19%, содержание CD3-лимфоцитов менее 1,17·10⁹/л, содержание сывороточных Ig класса G менее 14,76 г/л, содержание лейкоцитов в венозной крови менее 5,19·10⁹/л с целью иммунотерапии целесообразно применение ликопида.

Пример 1. Пациент М., 34 года, поступил в Республиканский противосептический центр (Республиканская клиническая больница) с диагнозом хронический посттравматический остеомиелит правой голени в стадии обострения. Проведено оперативное лечение – секвестрнекрэктомия, антибактериальная, симптоматическая терапия и физиопроцедуры. При поступлении и при выписке исследовался иммунный статус. Сразу после оперативного лечения начата иммунотерапия имунофаном. Динамика иммунологических показателей была следующая: содержание лейкоцитов венозной крови снизилось с 6,3 до 6,2·10⁹/л; сывороточных иммуноглобулинов класса G – с 28,2 до 26,1 г/л; увеличился показатель фагоцитарного индекса с 33 до 45%; увеличилось содержание CD3⁺-лимфоцитов с 0,65 до 0,8·10⁹/л. Гипертермии в послеоперационном периоде не было, срок госпитализации составил 18 дней, пациент выписан с выздоровлением (полное заживление раны, отсутствие осложнений).

Пример 2. Пациент А., 21 год, поступил в Республиканский противосептический центр с диагнозом хронический посттравматический остеомиелит правой стопы в стадии обострения. Проведено оперативное лечение – секвестрнекрэктомия, антибактериальная, симптоматическая терапия и физиопроцедуры. При поступлении и при выписке исследовался иммунный статус. Сразу после оперативного лечения начата иммунотерапия имунофаном. Динамика иммунологических показателей была следующая: содержание лейкоцитов венозной крови повысилось с 4,4 до 6,4·10⁹/л; сывороточных иммуноглобулинов класса G – с 8,4 до 14,2 г/л; снизился показатель фагоцитарного индекса с 65 до 41%; увеличилось содержание CD3⁺-лимфоцитов с 0,69 до 1,1·10⁹/л. Гипертермия в послеоперационном периоде сохранялась в течение 2 дней, срок госпитализации составил 26 дней, пациент выписан с улучшением состояния здоровья (сохранялось сукровичное отделяемое из раны).

Сравнивая результаты лечения пациентов, приведенные в примере 1 и 2, выясняется, что они хуже в примере 2. Этому способствовало и неоптимальное назначение Имунофана, т.е. назначение иммуномодулятора без учета разработанных интервалов. Так, исходное содержание лейкоцитов (4,4·10⁹/л), сывороточных иммуноглобулинов класса G (8,4 г/л) и фагоцитарного индекса (65%) не соответствовали интервалам для оптимального назначения имунофана. Назначение данного иммуномодулятора сопровождалось таким направлением динамики рассматриваемых иммунологических показателей, при котором лечение заканчивается худшими клиническими исходами (таблицы 1 и 2). Пример 2 приведен как вариант неоптимального использования имунофана.

Пример 3. Пациент А., 24 года, поступил в Республиканский противосептический центр (Республиканская клиническая больница) с диагнозом хронический посттравматический остеомиелит левой голени в стадии обострения. Проведено оперативное лечение – секвестрнекрэктомия, антибактериальная, симптоматическая терапия и физиопроцедуры. При поступлении и при выписке исследовался иммунный статус. Сразу после оперативного лечения начата иммунотерапия ликопидом. Динамика иммунологических показателей была следующая: содержание лейкоцитов венозной крови повысилось с 3,7 до 6,7·10⁹/л; сывороточных иммуноглобулинов класса G – с 6,6 до 15,21 г/л; фагоцитарный индекс – с 42 до 55%; содержание CD3⁺-лимфоцитов – с 0,57 до 0,91·10⁹/л. Гипертермия в послеоперационном периоде составила 1 день, срок госпитализации составил 15 дней, пациент выписан с выздоровлением (полное заживление раны, отсутствие осложнений).

В данном случае по исходному содержанию фагоцитарного индекса (42%) и CD3⁺-лимфоцитов (0,57·10⁹/л) возможно назначение как ликопида, так и имунофана. Но показатели содержания лейкоцитов и иммуноглобулинов класса G соответствуют интервалам для оптимального назначения только ликопида (таблица 3).

Формула изобретения

Способ выбора препарата для иммунотерапии гнойно-септических заболеваний на фоне общепринятого лечения, включающий определение исходного содержания лейкоцитов в венозной крови, CD3-лимфоцитов, сывороточных Ig класса G и фагоцитарного индекса, отличающийся тем, что при значениях фагоцитарного индекса менее 54,97%, содержании CD3-лимфоцитов менее 1,00·10⁹/л, содержании сывороточных Ig класса G более 10,93 г/л, содержании лейкоцитов в венозной крови более 6,13·10⁹/л считают целесообразным применение Имунофана, при значениях фагоцитарного индекса менее 51,19%, содержании CD3-лимфоцитов менее 1,17·10⁹/л, содержании сывороточных Ig класса G менее 14,76 г/л, содержании лейкоцитов в венозной крови менее 5,19·10⁹/л считают целесообразным применение Ликопида.