Патент на изобретение №2287327

(54) СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ АТЕРОСКЛЕРОЗА

(57) Реферат:

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается средства для лечения или профилактики атеросклероза путем снижения уровня гомоцистеина в крови, а также для нормализации состояния миокарда при ишемической болезни сердца, которое содержит пиридоксина гидрохлорид (витамин В6), цианокобаламин (витамин В12), кислоту фолиевую (витамин Вс), отличающегося тем, что оно выполнено в виде таблетки при следующем соотношении компонентов в граммах на 1 таблетку массой 0,31-0,37 г

Заявленная композиция обладает высоким синергетическим эффектом, нетоксична. 1 табл.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”(реферат). Lobo A. et al, Reduction of homocysteine levels in coronary artery disease by low-dose folic acid combined with vitamins B6 and В 12., Am J Cardiol. 1999 Mar 15; 83(6):821-5. (реферат). Henning B. F. et al, Homocysteine and its metabolites in chronic renal insufficiency and the effect of a vitamin replacement., Med Klin (Munich). 2000 Sep 15; 95(9):477-81. (реферат). Naruszewicz M. et al, Homocysteine, fibrinogen, and lipoprotein(a) levels are simultaneously reduced in patients with chronic renal failure treated with folic acid, pyridoxine, and cyanocobalamin., Metabolism. 2001 Feb; 50(2):131-4. (реферат). Spence J. D. Patients with atherosclerotic vascular disease: how low should plasma homocyst(e)ine levels go?. Am J Cardiovasc Drugs. 2001; 1 (2):85-9. (реферат). RU 2136279 C1, 10.09.1999.

Изобретение относится к области медицины, конкретно, к лекарственным средствам, предназначенным для лечения и профилактики атеросклероза коронарных и церебральных сосудов, приводящего к развитию таких заболеваний сердечно-сосудистой системы как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца (ИБС), гипертоническая болезнь.

Известно, что атеросклероз – хроническое заболевание сердечно-сосудистой системы, характеризующееся уплотнением артериальной стенки за счет разрастания соединительной ткани, образованием атеросклеротических бляшек, сужением просвета сосудов и ухудшением кровоснабжения органов, которое нередко осложняется тромбозом сосудов. При преимущественной локализации процесса в венечных артериях сердца возможны стенокардия, инфаркт миокарда, кардиосклероз, аритмия сердца. При атеросклерозе сосудов мозга – нарушение мозгового кровообращения, в том числе инсульт, психические нарушения.

Атеросклероз является основной причиной инвалидизации и смертности населения индустриально развитых стран (в среднем 53% случаев от числа всех сердечно-сосудистых заболеваний, причем Россия занимает первое место в мире по смертности от атеросклеротических заболеваний).

До настоящего времени ведущую роль в образовании атеросклероза отводили холестерину. Холестерин – вещество из группы стеринов, считалось, что его избыток в крови человека приводит к жировым отложениям на стенках сосудов и другим нарушениям обмена веществ. Поэтому все лекарственные препараты для лечения и профилактики атеросклероза направлены прежде всего на снижение уровня холестерина в крови.

Известно гомеопатическое лекарственное средство для лечения атеросклероза коронарных и церебральных сосудов (патент РФ № 2162333, 6 А 61 К 35/78, 33/00, опубл. 2001 г.), выполненное в виде сахарных гранул, в состав которых введены плаун булавовидный, йодистое золото, углекислый барий, чеснок посевной. Несмотря на то, что препарат рекомендуется как в ранних стадиях атеросклероза в виде самостоятельной терапии, так и в сочетанной терапии при тяжелых поражениях сосудов сердца и головного мозга, эффективность его лечебного воздействия сомнительна.

Известно средство для профилактики атеросклероза (патент РФ № 2082427, 6 А 61 К 35/78, опубл. 1997 г.) пролонгированного действия, выполненное в воде таблетки состава, мас.%: чеснок порошкообразный сублимационной сушки – 69,77±0,7; стеариновая кислота – 24,19±0,24; аэросил 3,15±0,03; поливинилпирролидон низкомолекулярный медицинский 2,5±0,02; метилцеллюлоза водорастворимая 0,04±0,004. Данное средство предназначено только для профилактики атеросклероза.

В аллопатии известно достаточное количество высокоэффективных синтетических лекарственных препаратов для лечения атеросклероза. По фармакологическому действию они, в основном, являются ингибиторами эндогенного синтеза холестерина, например препарат «Холетар» производства фармацевтической компании КРКА, Novo mesto, Slovenia. Препарат назначают при повышенном содержании общего холестерина и холестерина, связанного с липопротеинами низкой плотности. Однако как и любой синтетический лекарственный препарат для лечения атеросклероза он имеет очень много противопоказаний. Ограничивают применение такого рода препаратов достаточно высокие цены, а также необходимость соблюдения при лечении соответствующей диеты.

Исследования, проведенные в последние годы показали, что важную роль в механизме возникновения атеросклероза принадлежит не столько холестерину, сколько гомоцистеину. Гомоцистеин – это аминокислота, содержащая тиоловую группу и не входящая в состав белка, которая образуется внутриклеточно из метионина при участии фолат- и кобаламинзависимого фермента метилентетрагидрофолатредуктазы и зависимой от пиридоксина цистион –-синтетазы.

В норме содержание в крови гомоцистеина незначительно, однако, в случае нарушения обмена метионина (незаменимая аминокислота, входящая в состав белков и регулирующая обмен веществ) в организме концентрация гомоцистеина в крови может увеличиваться (гипергомоцистенемия). Причиной гипергомоцистеинемии могут быть и нарушения в геномах, ответственных за выработку вышеназванных ферментов, участвующих в обмене метионина (врожденная гипергомоцистеинемия).

Несмотря на огромный интерес к проблеме гипергомоцистеинемии за рубежом в отечественной практике подобные исследования были крайне редки, что возможно объясняется отчасти сложностью методик определения гомоцистеина в крови.

Технической задачей, положенной в основу настоящего изобретения, является сокращение сроков лечения, а также расширение номенклатуры лекарственных препаратов за счет создания нового лекарственного средства для профилактики и лечения атеросклероза путем снижения уровня гомоцистеина в крови.

Поставленная техническая задача решается тем, что в качестве такого лекарственного препарата предлагается средство для лечения и профилактики атеросклероза, выполненное в виде таблетки, которое содержит в граммах на одну таблетку массой 0,34 г пиридоксина гидрохлорида (витамин В6) – 0,003-0,005 г, кислоты фолиевой (витамин Вс) – 0,004-0,006 г, цианокобаламина (витамина В12) – 0,000005-0,000007 г и вспомогательных веществ – остальное.

Сущность изобретения заключается в том, что в предлагаем составе витамины В6, В12 и фолиевая кислота обеспечивают лечебное воздействие на организм человека, способствуя снижению уровня гомоцистеина в крови. Вспомогательные вещества представляют собой известные наполнители, широко применяющиеся в медицине при производстве таблетированных лекарственных форм и обеспечивающие известные технологии их изготовления.

При этом в качестве вспомогательных веществ при изготовлении таблеток – ядер массой 0,2 г используют стандартные наполнители: тальк, сахарную пудру, кальция стеарат, крахмал картофельный. Для изготовления таблетки с оболочкой используют сахар, воск, тальк, магния карбонат основной, муку пшеничную, метилцеллюлозу, поливинилпиролидон низкомолекулярный медицинский, желатин пищевой, титана двуокись и др. в количестве, достаточном для получения оболочки методом наращивания до достижения массы таблетки 0,34 г.

Пиридоксина гидрохлорид (витамин В6) – ГФХ ст.566; – НД 42-4574-95; НД 42-7593-97 – водорастворимый витамин участвует в синтезе гемоглобина и нейротрансмиттеров, принимает участие более чем в ста биохимических реакциях, обеспечивает синтез и метаболизм углеводов, жиров и аминокислот; важнейший компонент шестидесяти ферментных систем.

Цианкобаламин (витамин В12) – ФС 42-2518-94; НД 42-8665-98 – водорастворимый витамин, ферментативно активизирует белковый обмен, участвует в синтезе метионина, нуклеиновых кислот, влияет на углеводный и жировой обмен, участвует в делении клетки и синтезе эритроцитов.

Фолиевая кислота (витамин Bc) – ВФС 42-2479-95 – обеспечивает функциональную целостность нервной системы, правильную работу желудочно-кишечного тракта, синтез клеток крови, метаболизм углеводов, процессы деления и роста клеток.

Полученное лекарственное средство представляет собой таблетки белого цвета.

Известно, что витамины группы В являются важными катализаторами обмена веществ. Современные исследования различают среди витаминов группы В следующие: витамин В1 (тиамин), витамин В2 (рибофлавин), витамин В5 (пантотеновая кислота), витамин В6 (пиридоксина гидрохлорид), витамин В12 (цианокобаламин), витамин РР (никотинамид), витамин Вс (фолиевая кислота). Именно эти представители витаминов группы В играют наиболее важную роль в жизнедеятельности организма.

Известно также, что современный взгляд на витамины группы В подразумевает их рассмотрение и использование в комплексе. В организме человека из этих витаминов образуются конферменты (продукты биотрансформации витаминов), которые и обладают биокаталитической активностью, природа которой до конца еще не изучена. Предполагается, что конферменты, соединяясь со специфическими белками, образуют ферменты-катализаторы биохимических реакций, лежащих в основе физиологических функций организма.

Основополагающим принципом витаминопрофилактики и витаминотерапии является комбинированное применение витаминов, базирующееся на феномене синергизма между ними. Так, например, комбинация витаминов В12, В6, С и Вс оказывает антианемический эффект, нормализует и стимулирует кроветворение.

Однако синергетическое взаимодействие витаминов В6, В12, Вс, выражающееся в регулировании уровня гомоцистеина в крови, приводящее к его снижению, из уровня техники неизвестно и выявлено впервые.

Комбинация и особенно соотношения применяемых витаминов в заявляемом препарате разработаны также впервые. Хотя, как отмечалось ранее, природа влияния витаминов на организм человека неясна, очевидно, введение указанных витаминов приводит к нормализации обмена метионина в организме и, как следствие, к снижению в крови уровня гомоцистеина. Введение в состав средства компонентов в меньших соотношениях не позволяет достичь необходимого лечебного эффекта, введение же их в соотношениях, больших, чем заявляемые, нецелесообразно из-за снижения достигнутого лечебного эффекта.

Клинические испытания заявляемого средства были проведены на базе Федерального центра по диагностике и лечению гемостаза при ЦНИЛАГМУ под руководством члена-корреспондента АМНРФ, заслуженного деятеля науки РФ, д.м.н. профессора З.С.Баркагана.

В группу наблюдения были включены 44 больных (41 мужчин и 3 женщины) с атеросклеротическим документированным поражением коронарных артерий сердца. Все больные имели клинику стенокардии и находились в Алтайском кардиологическом диспансере на медикаментозной терапии и с целью подготовки к хирургическому вмешательству. Средний возраст больных составил 51±2,1 года. Контрольную группу составили 23 практически здоровых человека. Кровь для исследования забирали в охлажденную пластиковую пробирку, затем в течение 30 минут путем центрифугирования получали сыворотку крови, о которую замораживали при -20°С.

Концентрацию гомоцистеина в сыворотке крови определяли иммуноферментным методом, используя диагностические наборы фирмы AXIS (Норвегия). Чувствительность прибора составляет 1 мкмоль/л.

Для того чтобы оценить влияние испытуемого препарата на уровень гомоцистеина в сыворотке крови, в группу обследованных были включены 8 человек с нормальным исходным содержанием гомоцистеина в сыворотке крови в среднем 7,65±0,40 мкмоль/л, у остальных 36 больных уровень гомоцистеина в сыворотке крови превышал норму и составил в среднем 17,4±1,08 мкмоль/л, в контроле уровень гомоцистеина был равен 9,2±0,48 мкмоль/л.

Больные получали препарат по 1 таблетке в день 2 раза в сутки (утром и вечером) вне зависимости от приема пищи в течение 2-х месяцев. Затем у больных была взята кровь для определения концентрации гомоцистеина.

Результаты представлены в таблице 1.

Как видно из таблицы 1, в результате приема препарата уровень гомоцистеина в сыворотке крови снизился. Снижение концентрации гомоцистеина в сыворотке крови наблюдалось у 89% больных, причем нормализация его уровня была достигнута у 14 из 36 больных с исходной гипергомоцистеинемией (39%). У больных же с исходным нормальным уровнем гомоцистеина в сыворотке крови после приема препарата его концентрация достоверно не изменилась.

При оценке клинического состояния больных было отмечено улучшение общего самочувствия и возможность переносить большие физические нагрузки у 36% больных. Побочные эффекты при приеме препарата не наблюдались.

Т.о., результаты клинического исследования позволяют сделать следующие выводы.

1. Препарат обладает выраженной способностью к снижению концентрации гомоцистеина в сыворотке крови у больных с исходно высоким его уровнем.

2. Препарат обладает способностью улучшать общее самочувствие больных с коронарной болезнью сердца, повышать их толерантность к физическим нагрузкам.

3. Препарат не обладает побочными эффектами, препятствующими его применению.

Таким образом, на основании вышеизложенного можно сделать следующий вывод:

Пример приготовления препарата.

Для приготовления таблеток-ядер проводят взвешивание сырья (не допускается взвешивание нескольких компонентов в одной емкости). Для получения 30 кг таблеток – ядер массой 0,2 грамма каждая – необходимо:

В смеситель загружают взвешенное количество фолиевой кислоты, пиридоксина гидрохлорида, сахарной пудры, крахмала и тщательно перемешивают 20 минут.

Увлажняют смесь 5%-ным раствором крахмального клейстера, влажную массу перемешивают 10 минут для равномерного распределения влаги.

Массу из смесителя подают на гранулирование в гранулятор на диск с диаметром отверстий 3 мм. Масса, попадая на лопастную головку, протирается через отверстия цилиндра и попадает в приемный бункер самотеком.

Полученный влажный гранулят сушат в кипящем слое сушилки при температуре 30-40°С до остаточной влаги не более 3%. Высушенный гранулят пропускают снова через гранулятор с диаметром отверстий 3 мм.

На аналитических весах отвешивают цианокобаламин и растирают с небольшим количеством сахарной пудры, затем вносят остальную сахарную пудру и растирают смесь до получения однородной массы. В смеситель загружают полученный гранулят, цианокобаламин, просеянные стеарат кальция и тальк. Перемешивают таблеточную массу и подают на таблетирование (диаметр пуансонов 8 мм, форма таблеток-ядер – двояковыпуклая).

Таблетки-ядра загружают в количестве 34 кг в дражировочный котел и производят накатку путем поливок сиропом состава, кг: двуокись титана – 0,047; сироп сахарный 70%-ный – 8,4; ПВП (поливинилпиролидон) – 0,093 и посыпкой порошком состава, кг: мука прожаренная – 3,400; магния карбонат – 1,740; аэросил – 0,060 по известной в фармацевтической промышленности технологии.

Затем таблетки-ядра увлажняют суспензией для наслаивания состава, кг: сироп 70%-ный – 5,300; ПВП – 0,059; двуокись титана – 0,024; магния карбонат – 0,904; аэросил – 0,031 и мука – 4,000. Наслаивание оболочки проводят путем раскатки и сушки по известной технологии, вес таблетки после наслаивания 0,31-0,32 г.

Таблетки загружают в дражировочный котел, задают вращение и увлажняют суспензией для сглаживания состава, кг: сахарный сироп 70%-ный – 3,0; желатин – 0,090; двуокись титана – 0,6, после чего для предотвращения таблеток от воздействия окружающей среды производят глянцевание тальком в течение 30-40 минут. Средняя масса таблеток в конце операции 0,34 г±10%.

Промышленная применимость. Предлагаемое средство для профилактики и лечения атеросклероза предназначено для использования в медицине при заболеваниях сердечно-сосудистой системы.

Формула изобретения

Средство для лечения и профилактики атеросклероза путем снижения уровня гомоцистеина в крови, содержащее пиридоксина гидрохлорид (витамин В6), цианокобаламин (витамин В 12), кислоту фолиевую (витамин Вс), отличающееся тем, что оно выполнено в виде таблетки при следующем соотношении компонентов в граммах на 1 таблетку массой 0,31-0,3 7 г: