Патент на изобретение №2284999
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-ЦИАН-6-МЕТОКСИБЕНЗТИАЗОЛА
(57) Реферат:
Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 2-циан-6-метоксибензтиазола, который является ключевым промежуточным продуктом в синтезе люминесцентных биологических систем, в частности люциферина. Способ заключается в цианировании 2-хлор-6-метоксибензтиазола, где в качестве цианирующего агента используют ацетонциангидрин, и ацетонциангидрин обрабатывают спиртовым раствором алкоголята щелочного металла, прибавляют бензол и отгоняют азеотропную смесь спирт – бензол, после чего добавляют диметилсульфоксид и 2-хлор-6-метоксибензтиазол. Способ позволяет избежать контакта работающих с высокотоксичными солями синильной кислоты и получить 2-циан-6-метоксибензтиазол с более высоким выходом 50-50,8% по сравнению с прототипом – 40%.
Изобретение относится к способу получения 2-циан-6-метоксибензтиазола, который является ключевым промежуточным продуктом в синтезе люминесцентных биологических систем, в частности люциферина – оптического изомера 4,5-дигидро-2-(6-гидрокси-2-бензтиазолил)-4-тиазол-карбоновой кислоты.
Известен способ получения 2-циан-6-метоксибензтиазола исходя из 2-хлор-6-метоксибензтиазола обменом атома хлора на циангруппу при действии цианида калия с выходом 40% [White E.H., Woerther H., Field G.F., McElroy W.D., J. Org. Chem, 1965, 30, 2345-2348].
Недостатками указанного способа является использование высокотоксичного реагента – цианида калия и недостаточно высокий выход целевого соединения – 2-циан-6-метоксибензтиазола. Задачей изобретения является разработка способа получения 2-циан-6-метоксибензтиазола, исключающего контакт работников с высокотоксичным продуктом и обеспечивающего повышение выхода. Это достигается благодаря использованию ацетонциангидрина в качестве цианирующего агента. Ацетонциангидрин – доступный и дешевый, малотоксичный промышленный продукт, не относящийся в отличие от солей синильной кислоты к сильно действующим ядовитым веществам. При взаимодействии ацетонциангидрина с алкоголятом щелочного металла в спирте генерируется цианид-анион, выступающий в реакции в качестве нуклеофила. Спирт для приготовления алкоголята щелочного металла может применяться метиловый, этиловый или изопропиловый.
Сущность изобретения заключается в том, что ацетонциангидрин обрабатывают спиртовым раствором алкоголята щелочного металла, прибавляют бензол и отгоняют азеотропную смесь спирт – бензол, после чего добавляют диметилсульфоксид и 2-хлор-6-метоксибензтиазол. Выход хромаграфически чистого 2-циан-6-метоксибензтиазола составляет 50% по прототипу [White E.H e.a., J. Org. Chem., 1965, 30, 2345-2348], при использовании непосредственно цианида калия выход 40%. Конкретные условия предлагаемого способа приведены в примерах. Пример 1 0.6 г (0.015 моль) гидроокиси натрия растворяют в 6 мл этанола, прибавляют 1.8 мл (1.68 г, 0.019 моль) ацетонциангидрина, размешивают 10 мин, прибавляют 20 мл бензола и отгоняют при нагревании на водяной бане азеотропную смесь спирт-бензол. В реакционную массу прибавляют 100 мл диметилсульфоксида, размешивают до образования раствора, нагревают до 120°С с прямым холодильником под уменьшенным давлением, при 85-90°С прибавляют 2 г (0.009 моль) 2-хлор-6-метоксибензтиазола и размешивают 5 часов при 108-110°С. По окончании реакции охлаждают до 80°С и выливают в 200 г льда. Светло-желтый, кристаллический осадок отделяют, сушат. Растворяют в 100 мл смеси хлороформ – гексан 1:1 и хроматографируют на колонке Silicagel 60/100, при элюировании указанной смесью растворителей. Собирают основную зону; растворитель удаляют; получают 1 г (выход 51.8%) белого кристаллического продукта, Пример 2. В раствор 0.9 г (0.022 моль) гидрокиси натрия в 9 мл метанола вносят 2.4 мл (2.24 г, 0.026 моль) ацетонциангидрина, размешивают 10 минут, приливают 23 мл бензола и отгоняют азеотропную смесь спирт – бензол. Прибавляют 100 мл диметилсульфоксида, размешивают до образования раствора, нагревают под вакуумом до 120°С с прямым холодильником; прибавляют 3 г (0.014 моль) 2-хлор-6-метоксибензтиазола при 85-90°С, после чего размешивают 5 часов при 108-110°С. По окончании реакции охлаждают до 80°С и выливают в 200 г льда. Светло-желтый кристаллический осадок отделяют, сушат и кристаллизуют из 75 мл гептана. Растворяют в 150 мл смеси хлороформ:гексан = 1:1 и хроматографируют на колонке Silicagel 60/100. Собирают основную зону; растворитель упаривают, получают 1.47 г (выход 50.8%) белого кристаллического продукта, Пример по прототипу. 11.17 мг (0.172 ммоль) цианида калия растворяют в 6 мл диметилсульфоксида при нагревании до 130-140°С в течение 20 минут. Реакционную массу охлаждают до 70°С и прибавляют 4 мл сухого бензола. Смесь кипятят 15 минут, бензол отгоняют. Прибавляют 0.362 мг (0.18 ммоль) 2-хлор-6-метоксибензтиазола, нагревают реакционную массу до 140°С в течение 1 часа. Затем охлаждают и выливают на ледяную воду; дважды экстрагируют эфиром, эфир испаряют. Остаток хроматографируют хлороформом на окиси алюминия; получают 13 мг (0.068 ммоль) 2-циан-6-метокси-бензтиазола (выход 40%); Таким образом, как видно из приведенных примеров, заявляемый способ позволяет избежать контакта работающих с высокотоксичными солями синильной кислоты и получить 2-циан-6-метоксибензтиазол с более высоким выходом 50-50.8% по сравнению с прототипом – 40%.
Формула изобретения
Способ получения 2-циан-6-метоксибензтиазола путем цианирования 2-хлор-6-метоксибензтиазола, отличающийся тем, что в качестве цианирующего агента используют ацетонциангидрин и ацетонциангидрин обрабатывают спиртовым раствором алкоголята щелочного металла, прибавляют бензол и отгоняют азеотропную смесь спирт – бензол, после чего добавляют диметилсульфоксид и 2-хлор-6-метоксибензтиазол.
|
||||||||||||||||||||||||||
max – 320 нм; ИК-спектр и т.пл. 130-132°С соответствуют описанному в литературе [Toyo Y., Takagi М., Nakata H., Suzuki N., Isobe М., Goto Т., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1992, 65, 392-5].