Патент на изобретение №2284824

(54) КЛЕЙ ХИРУРГИЧЕСКИЙ АНТИСЕПТИЧЕСКИЙ “АРГАКОЛ”

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармацевтики и касается клея хирургического антисептического, противовоспалительного, ранозаживляющего. Изобретение заключается в том, что клей хирургический антисептический содержит гидролизат коллагена, натриевую соль альгиновой кислоты, катапол, диоксидин, повиаргол, дополнительно содержит глицерин, нипагин, нипазол и водный раствор натрия гипохлорит. Изобретение обеспечивает повышение антимикробной активности и регуляцию скорости биодеградации покрытия в зависимости от уровня воспалительного процесса в ране, что приводит к ускорению заживления ран. 4 табл.

Изобретение относится к области медицины и касается клея хирургического антисептического, противовоспалительного, ранозаживляющего.

Сущность изобретения сводится к разработке рецептуры коллоидной композиции, образующей на поверхности раны эластичную воздухо- и водопроницаемую пленку, обладающую антисептическим, противовоспалительным, ранозаживляющим действием.

В настоящее время в качестве средств для лечения микробно-загрязненных ран применяются препараты в виде мазей и растворов на основе поливинилпирролидона йода с достаточно широким спектром антимикробного действия (Бетадин, Вокадин). Однако их применение ограничено в связи с возможными аллергическими реакциями, а также при гипертиреозе. Имеются дорогостоящие мази на основе сульфадиазина серебра (Дермазин, Сильваден, Сильведерм, Сульфаргин), предназначенные для лечения ожоговых ран. Противопоказаниями к их применению являются повышенная чувствительность к сульфаниламидным препаратам, а также выраженные заболевания печени и почек (Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие по фармакотерапии для врачей: В 2 ч. – Вильнюс, Изд-во ГАМТА, 1993. – 4.1). Мазь для лечения поверхностных ран Бепантен-плюс (СПРАВОЧНИК ВИДАЛЬ. Лекарственные препараты в России М.: OVPEE-АстраФармСервис, 2000. – С.59), не рекомендуется в случае больших по площади, глубоких и сильно загрязненных ран.

Разработан широкий спектр пленочных повязок, содержащих в своем адгезивном слое антимикробные агенты. Большое распространение для защиты кожи операционных ран и в местах пункций вокруг центральных и периферических венозных катетеров получили пленки, содержащие в своем составе йод и хлоргексидин.

Одним из аналогов предлагаемого изобретения является клей антисептический ранозаживляющий, содержащий антисептик мирамистин, спирт этиловый и клей БФ-6. Клей обладает антибактериальным, антифугальным действием, усиливает регенераторные процессы в ране и защищает чистые раны от инфицирования. В то же время клей антисептический с мирамистином обладает рядом существенных недостатков, так как содержит этиловый спирт и воздухонепроницаемый полимер БФ-6. Сфера его применения ограничивается незначительными повреждениями эпидермиса (царапины, ссадины), т.е. не на всю толщу дермы. Клей с мирамистином не применяется при лечении ран мягких тканей (патент RU 2185155 С2, А 61 К 31/14).

Другим аналогом предлагаемого изобретения являются комбинированные губчатые повязки, совмещающие положительные свойства белков и полисахаридов в лечении ран: создание среды для заживления (альгинаты и хитозаны) и образования матрицы для роста новообразованной грануляционной ткани (коллаген).

Например, Альгикол – оригинальная отечественная губчатая повязка, содержащая от 25 до 75% сшитого коллагена и от 75 до 25% (кальция) альгината соответственно. Для придания повязке антимикробных свойств в ее состав может быть включено от 0,5 до 5% фурагина калия. Установлено, что увеличение содержания коллагена в комплексе ведет к повышению его стабильности и структурной прочности. Включение в повязку антисептиков (фурагина и шиконина) и анестетиков (тримекаина) позволяет получать биологически активные композитные губчатые повязки. Альгикол хорошо зарекомендовал себя в лечении инфицированных и гнойных ран, стимулируя процесс образования и созревания грануляций и оказывая умеренное антисептическое воздействие (в настоящее время не выпускается).

Фибракол – лиофилизированная губка, содержащая волокна поперечно-сшитого коллагена с добавлением 10% смеси кальций-натриевой соли альгиновой кислоты. При наложении на рану пленка быстро намокает и легко моделируется, сохраняя свои структурные свойства. Требует вторичной и давящей повязки и ретенционного слоя. Фибракол является зарубежным аналогом Альгикола [Назаренко Г.И., Сугурова П.Ю., Глянцев С.П. Рана. Повязка. Больной. – М.: Медицина, 2002. – С.174-175].

Указанные покрытия имеют ряд недостатков: содержат сшитый коллаген, замедляющий биодеградацию раневого покрытия, что в свою очередь снижает скорость образования матрицы для роста новообразованной грануляционной ткани. Кроме того, альгикол без антисептика не обладает антимикробной активностью, а в присутствии фурагина и шиконина оказывает слабое бактерицидное действие.

Для лечения ран в настоящее время используют два основных вида (типа, формы) гидрогелевых перевязочных средств. Одна группа изделий имеет фиксированную (прочно сшитую) трехмерную макроструктуру и представляет собой эластичную прозрачную пластину различной толщины. Повязки этого типа обычно не изменяют свою физическую форму в процессе абсорбции раневого экссудата, хотя могут несколько набухать и увеличиваться в объеме. Процесс набухания продолжается до тех пор, пока гель не станет полностью насыщенным, т.е. не будет достигнуто равновесие между повязкой и окружающей ее раневой средой.

Изделия второго типа не имеют фиксированной структуры и представляют собой аморфные вещества, способные набухать при контакте с жидкостями. По мере абсорбции вязкость этих гелей уменьшается и они растекаются по ране, принимая форму всех ее углублений. Такой аморфный гидрогель продолжает абсорбировать жидкость до тех пор, пока не потеряет все свои когезивные свойства и не станет раствором полимера в ране. Основной механизм лечебного действия гидрогелей заключается в создании под ними на ране влажной среды, способствующей заживлению раны.

В I стадии раневого процесса влажная среда обеспечивает стимуляцию аутолиза и очищение раны: во II – создает условия для роста и созревания грануляций; в III – для формирования мягкого и эластичного рубца.

Способность аморфных гелей быстро высвобождать в раневую среду биологически активные вещества (БАВ) делает их незаменимыми при лечении хронических ран. Возможности получения из гидрогелевых покрытий депо-повязок с БАВ, включая антисептики, до конца не раскрыты. Однако ясно, что до появления гидрогелей с антимикробными свойствами применение их на инфицированных и гнойных ранах возможно только в ограниченных случаях или должно проводиться под прикрытием системной антибиотикотерапии.

Механизм лечебного действия гидрогелей связан с их гидратирующей рану и абсорбирующей раневой экссудат способностью. Повышение концентрации под гидрогелевыми повязками гидролаз (коллагеназ) стимулирует отторжение некроза за счет аутолиза, а привлечение на поверхность раны растворимых факторов роста, интерлейкинов и цитокинов способствует миграции кератиноцитов и эпителизации раны.

Ближайшим аналогом (прототипом) предлагаемого изобретения является Солкосерил-гель (Машковский, 1993, ч.2, с.139). Препарат содержит 8,3 мг химически и биологически стандартизированного депротеинизированного гемодиализата из крови молочных телят, а также натриевую соль карбоксиметилцеллюлозы, пропиленгликоль, лактат кальция и парабены Е216 и Е218; показан для лечения длительно незаживающих, особенно мокнущих ран различного генеза, термических, химических и радиационных ожогов.

В то же время Солкосерил-гель имеет ряд недостатков. Он обладает низкой антимикробной активностью, очень быстро биодеградирует на раневой поверхности, легко впитывается в покрывающую гель повязку, что приводит к снижению антимикробной и абсорбирующей способности препарата, требует более частого наложения геля, что значительно удорожает лечебный процесс.

Техническим результатом настоящего изобретения является повышение антимикробной активности и регуляция скорости биодеградации покрытия в зависимости от уровня воспалительного процесса в ране.

Техническая задача предлагаемого изобретения – создание клея хирургического антисептического (КХА) достигается тем, что разработанный на основе белкового гидролизата, полисахарида растительного происхождения и антисеатиков он содержит гидролизат коллагена, натриевую соль альгиновой кислоты, катапол, диоксидин, повиаргол, глицерин, нипагин, нипазол, водный раствор натрия гипохлорита при следующем соотношении компонентов (масс.%):

КХА готовят следующим образом: гидролизат коллагена смешивают с водным раствором натрия гипохлорита, в который последовательно добавляют другие компоненты: натриевую соль альгиновой кислоты, а также катапол, диоксидин, повиаргол, глицерин, нипагин и нипазол, тщательно перемешивая.

Конечный продукт представляет собой биодеградирующую вязкую однородную по структуре коллоидную композицию, образующую на поверхности кожи эластичную воздухо- и водопроницаемую пленку, легко удаляемую водой или физиологическим раствором. Время пленкообразования на ране определяется степенью ее увлажненности и для подсушенных ран при комнатной температуре составляет от 3 до 6 минут.

Клей обладает хорошей адгезией к кожным покровам и тканям, обеспечивает дополнительную фиксацию хирургических повязок на поверхности кожи вокруг раны, не имеет токсического, раздражающего и аллергенного влияния на кожу, слизистые оболочки и мышечную ткань. Клей обладает выраженным антимикробным действием в отношении возбудителей инфекционных осложнений ран (стафилококков, стрептококков, грамотрицательных бактерий, спорообразующих и неспорообразующих анаэробов, грибов рода Кандида и др.), противовоспалительным и ранозаживляющим действием. Клей обеспечивает асептические условия заживления, защищает рану от внешних механических воздействий, загрязнений и инфицирования. Совместное использование антисептиков с различными механизмами действия приводит к выраженному антимикробному эффекту, а соотношение концентраций биополимеров (коллагена и альгината натрия) обеспечивает регулируемость скорости биодеградации клея, что в результате способствует ускорению заживления ран.

Изобретение подтверждается результатами, приведенными в нижеследующих таблицах.

В таблице 1 представлены результаты сравнительного изучения бактерицидного эффекта клея хирургического антисептического и Солкосерил-геля. Последний значительно уступает по бактерицидному эффекту заявленному клею: размеры зон задержки роста тест-микроорганизмов вокруг образцов КХА значительно больше, чем вокруг Солкосерил-геля.

В таблице 2 представлены показатели скорости биодеградации КХА и Солкосерил-геля. Скорость биодеградации Солкосерил-геля зависит от характера раны; на ранах с высоким уровнем воспаления гель быстро превращается в жидкость (в течение нескольких часов). Скорость биодеградации КХА также зависти от характера раны, однако она гораздо меньше, чем у аналога, что позволяет применять КХА один раз в сутки или в течение 2-3 суток.

В таблице 3 представлены показатели микробной обсемененности инфицированных ран, леченных КХА.

До лечения этот показатель на донорских ранах составлял 10³ КОЕ/ см; у больных с ожогами II степени – 10⁵ КОЕ/см²; IIIa степени – 10⁶ КОЕ/см²; на инфицированных и гнойных посттравматических ранах – 10⁶ КОЕ/см.

В процессе лечения больных микробная обсемененность донорских ран снижалась на 2 порядка к 5-7 дню лечения и на 3 порядка – к 10-14 дню. При лечении ожоговых ран II степени применение КХА снижало микробную обсемененность на 3 порядка к 5-7 дню и на 4 порядка – к 10-14 дню. Аналогичные показатели с ожогами IIIa степени составили 3 порядка к 5-7 дню, 4 порядка – к 10-14 дню, 5 порядков – к 21-24 дню. Лечение инфицированных и гнойных посттравматических ран с применением КХА приводило к снижению микробной обсемененности на 3 порядка к 5-7 дню и на 4 порядка – к 10-14 дню.

Высокая антимикробная активность КХА подтверждена показателями клинических критериев эффективности лечения различных ран (таблица 4).

Окончание заживления (полная эпителизация) наступала на 10-12 сутки, что позволяло начинать подготовку к пластике, показавшей 100% приживление аутодермотрансплантатов.

Таким образом, заявленное изобретение в виде нового медицинского клея является высокоэффективным ранозаживляющим адгезивным средством, обладающим выраженным антимикробным действием с регулируемой скоростью биодеградации покрытия при отсутствии токсичности и аллергенного влияния.

Формула изобретения

Клей хирургический антисептический на основе белкового гидролизата, полисахарида растительного происхождения и антисептиков, отличающийся тем, что он содержит гидролизат коллагена, натриевую соль альгиновой кислоты, катапол, диоксидин, повиаргол, дополнительно содержит глицерин, нипагин, нипазол и водный раствор натрия гипохлорита при следующем соотношении компонентов, мас.%: