Патент на изобретение №2284811

(54) РАСТВОР ЦИПРОФЛОКСАЦИНА ДЛЯ ИНФУЗИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармацевтики и касается раствора ципрофлоксацина. Изобретение заключается в том, что раствор содержит ципрофлоксацина гидрохлорид, динатриевую соль этилендиамин-N,N,N¹N¹-тетрауксусной кислоты, -оксипропионовую кислоту, натрий хлорид, воду для инъекций. Изобретение обеспечивает повышение биодоступности лекарственного средства и устранение побочных эффектов. 3 табл.

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается раствора ципрофлоксацина для инфузий.

Ципрофлоксацин – 1-циклопропил-6-фтор-1,4-дигидро-4-оксо-(1-пиперазинил)-3-хинолинкарбоновая кислота обладает антибактериальным действием (справочник “Лекарственные средства” Машковский М.Д., М., “Медицина”, 2000г., т.2, стр.296).

Известны различные лекарственные формы на основе Ципрофлоксацина в основном в виде таблеток или микрокапсул.

Активное вещество ципрофлоксацин обладает неприятным и длительным горьким вкусом. Кроме полной маскировки вкуса ко многим активным веществам предъявляют требование обязательно быстрого и полного высвобождения. Также необходимо учитывать возможность отклонения значения рН в желудке в сторону снижения кислотности, наблюдающегося часто у пожилых людей. Это означает, что и в слабокислых условиях, примерно при рН 4,5, должно быть обеспечено быстрое растворение активного вещества.

Так, например, известны:

– таблетка ципрофлоксацина, содержащая в качестве вспомогательных веществ крахмал кукурузный, микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, аэросил, магний стеарат (пат. РФ №2131265);

– микрокапсула, содержащая ядро ципрофлоксацина, оболочка которой представляет собой пленку из водонерастворимых нейтральных сложных метиловых и/или этиловых эфиров полиметакриловой кислоты и/или четвертичных аммониевых соединений полиметакриловой кислоты и/или этилцеллюлозы. Микрокапсула дополнительно содержит водорастворимый полимер, пластификатор, смачиватель (пат. РФ №2110255);

– противомикробная композиция, содержащая -артитер, ципрофлоксацин и стерильное растительное масло (пат. №2241457).

Инъекционные формы необходимы для создания высоких концентраций ципрофлоксацина в крови при лечении тяжелых форм заболевания.

В качестве прототипа выбран раствор ципрофлоксацина для инфузий, обладающий антибактериальным действием, включающий натрий хлорид и воду для инъекций (справочник “Лекарственные средства” Машковский М.Д., М., “Медицина”, 2000 г., т.2, стр.296).

Недостатками данного средства являются невозможность обеспечения достаточной степени механической чистоты раствора, предназначенного для внутривенного введения, отсутствие в отечественной практике фильтров-насадок разового пользования для обеспечения механической чистоты растворов и их стерильности в клинических условиях, низкий срок хранения раствора.

Цель данного изобретения – создание лекарственного средства для инъекций, обладающего высокой биодоступностью, не обладающего побочным эффектом при использовании и обладающего высокими потребительскими качествами.

Поставленная цель достигается за счет использования раствора ципрофлоксацина для инфузий, обладающего антибактериальным действием, включающего натрий хлорид и воду для инъекций и дополнительно содержащего -оксипропионовую кислоту и динатриевую соль этилендиамин-N,N,N¹,N¹-тетрауксусной кислоты, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

ципрофлоксацина гидрохлорид	0,18-0,22
динатриевая соль этилендиамин-N,N,N1,N1–
тетрауксусной кислоты	0,018-0,022
-оксипропионовая кислота	0,055-0,075
натрий хлорид	0,8-1,0
вода для инъекций	остальное до 100%.

Существенными признаками, характеризующими изобретение, являются: подбор вспомогательных веществ, количественный состав ингредиентов средства.

Совокупность всех признаков позволила получить новый результат – повышение биодоступности.

Заявляемый раствор получали следующим способом: расчетное количество ципрофлоксацина, натрия хлорида и динатриевой соли этилендиамин-N,N,N¹,N¹-тетрауксусной кислоты (трилон Б) растворяют при температуре 30-35°С в стерильной воде для инъекций, предварительно прокипяченой для удаления углекислоты. Добавляют расчетное количество -оксипропионовой кислоты. Контролируют рН раствора. После этого полученный раствор фильтруют через мембранные пластины типа “Миллипор” с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы и стерилизуют паровым методом. Ампулы запаивают. Раствор в ампулах прозрачный, без осадка.

Проведенные экспериментальные исследования фармакологической активности разработанной формы для инъекций (изучаемые составы приведены в таблице 1) показали, что препарат не вызывает побочных явлений.

В качестве динатриевой соли этилендиамин-N,N,N¹,N¹-тетрауксусной кислоты использовали Трилон Б.

Для изучения биодоступности заявленного раствора для инфузий по сравнению с прототипом были проведены исследования следующих показателей: 1) максимум концентрации лекарственного вещества в крови; 2) время достижения максимальной концентрации.

Опыты проведены на кроликах массой 3 кг. Через 0,5, 1, 2, 4, 6 часов после однократного перентерального введения препарата проводили забор крови и далее анализировали пробу по методу Пребстинг-Гавриловой. Полученные данные изложены в таблице 2.

Полученные данные свидетельствуют о том, что заявленный раствор обладает большей биодоступностью, чем препарат по прототипу. Это позволит соответственно сократить лечебную дозу препарата, что будет способствовать еще большему нивелированию побочных эффектов препарата. В то же время использование ципрофлоксацина в его терапевтической дозе, благодаря высокой биодоступности, может усиливать терапевтическую эффективность.

Возможность осуществления изобретения подтверждается исследованиями по подбору количественных параметров ингредиентов средства, использование которых именно в заявляемых соотношениях дает возможность достичь поставленной цели.

Концентрация динатриевой соли этилендиамин-N,N,N¹,N¹-тетрауксусной кислоты в средстве является оптимальной, т.к. именно в этих количествах она выступает как антиоксидант, а при увеличении этого количества уже как прооксидант, который способствует деструкции ципрофлоксацина. Количество хлорида натрия позволяет доводить раствор до требуемого значения рН (6,5-7,5). -Оксипропионовая кислота обеспечивает стабильность при хранении, является консервантом и дополнительно стабилизатором.

Была проверена стабильность растворов предлагаемого лекарственного средства, что подтверждается результатами анализов растворов на различных сроках хранения. Результаты сведены в таблицу 3.

Применение предлагаемого раствора для инъекций, обладающего повышенной биологической доступностью, позволит сократить сроки лечения и сохраняет свои свойства в течение 2-х лет.

Таблица 1
№№	Раствор для инфузии, %											Наличие побочных эффектов
	Акт. вещ-во		Трилон Б			-оксипропионовая к-та			Натрий хлорид
1	0,18		0,018			0,055			0,8			Не наблюдались экстрапирамидные расстройства
2	0,2		0,02			0,065			0,9
3	0,22		0,022			0,075			1,0
Таблица 2
Раствор для инфузии		Концентрация ципрофлоксацина в крови (мкг/мл) через (час.)
		0,5		1			2			4			6
прототип		12,5±6,8		11,81±3,9			10,99±1,4			7,08±0,74			5,94±0,78
Заявляемый состав по примеру №1		12,61±3,1		13,46±4,4			14,59±3,4			9,04±0,81			7,84±0,86
Таблица 3
Показатель качества					Сроки хранения средства по примеру №1
					Исход.			12 мес.			24 мес.
Цвет р-ра					Бесцветный			Бесцветный			Бесцветный
рН					6,5			7,5			6,65
Содержание акт. вещ-ва в растворе, %					0,21			0,2			0,195

Формула изобретения

Раствор ципрофлоксацина для инфузий, обладающий антибактериальным действием, включающий натрий хлорид и воду для инъекций, отличающийся тем, что дополнительно содержит -оксипропионовую кислоту и динатриевую соль этилендиамин-N,N,N¹N¹-тетрауксусной кислоты при следующем соотношении компонентов, мас.%:

Ципрофлоксацина гидрохлорид	0,18-0,22
динатриевая соль этилендиамин-N,N,N1N1
тетрауксусной кислоты	0,018-0,022
-оксипропионовая кислота	0,8-1,0
Вода для инъекций	Остальное