Патент на изобретение №2283669

(54) МЕДИЦИНСКИЙ ПОЛИМЕРНЫЙ КЛЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармацевтики, а именно к клеющим веществам, используемым, в частности, для хирургии. Изобретение заключается в том, что предлагаемый клей является полимерной композицией на основе латекса и представляет новое поколение тканевых клеев, включающий бутилакрилатный акрилонитрильный латекс, водный раствор поливинилового спирта (ПВС) в качестве регулятора вязкости и водным раствор аммиака в качестве регулятора рН. Изобретение обеспечивает получение таких свойств клея, как высокая адгезивность к живой ткани, биосовместимость и биодеградируемость, гидрофильность, бактерицидные и гемостатические свойства, высокая герметичность анастомозов и хирургических швов при полостных операциях, пневмо-, холе- и гемостаз, повышение возможности выполнения органосохраняющих операций, нетоксичность и отсутствие канцерогенного действия, сохранение свойств при стерилизации и хранении, простота изготовления состава, простота его использования, недефицитность исходных материалов. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к биосовместимым адгезивным материалам, применяемым в области медицины, а именно к клеющим веществам, используемым, в частности, для внутриполостной хирургии. Предлагаемый клей является полимерной композицией на основе латекса и представляет новое поколение тканевых клеев.

Известно применение полимерных материалов в медицине. Сегодня в хирургии широко применяются клеевые герметики, которые обладают значительным преимуществом перед другими, еще недавно традиционными материалами для закрытия ран, наложения швов.

К основным техническим требованиям, предъявляемым к медицинским адгезивам, относятся следующие: способность прочно удерживать соединение поверхностей ткани, быть достаточно пористым и эластичным, аутостерильным или легко стерилизоваться, не теряя свойств, не вызывать сильной тканевой реакции, не быть токсичным, не обладать аллергическим и канцерогенным действием, рассасываться и выводиться из организма по мере естественного срастания тканей и не препятствовать этому срастанию.

В настоящее время существует большая потребность в полимерных клеях для медицины. Наиболее распространенными медицинскими адгезивами, применяемыми, в частности, для полостной хирургии, являются клеевые композиции, содержащие фибриноген, получаемый из плазмы крови крупного рогатого скота, а также цианакрилатные клеи.

Из уровня техники известен тканевый фибриновый клей, получаемый из бычьей сыворотки. Данный клей обладает хорошим гемостатическим эффектом, совместим с биологической тканью, нетоксичен, способствует быстрому залечиванию ран и росту ткани. Однако клей имеет недостатки: относительно невысокая адгезионно-когезионная прочность, сложность применения, т.к. он состоит из нескольких компонентов, которые последовательно наносятся с помощью специальных устройств, а также сложность приготовления состава и его высокая стоимость, что затрудняет и ограничивает использование.

В 1999 году Минздравом РФ разрешен промышленный выпуск и применение в медицинской практике медицинского клея «Сульфакрилат», в состав которого входят пластифицирующие, противовоспалительные и антимикробные компоненты. Данный клей имеет цианакрилатную основу.

Цианакрилатные составы сложны в производстве и имеют высокую стоимость. Кроме названного этим клеям присущи серьезные для медицинских материалов недостатки, а именно полимеризация после нанесения на поверхность раны с образованием стеклообразного покрытия, что приводит к расслоению и отторжению клеевой пленки с поверхности оперируемого органа. К недостаткам этих клеев относится также их гидрофобность, что требует при использование их в хирургии дополнительного тщательного осушивания тканевой поверхности агрессивными осушителями – спиртом, эфиром. Полимеризация клея сопровождается экзотермическим эффектом, который нарушает локальный тепловой баланс.

Известен медицинский клей, защищенный патентом РФ №2156140, А 61 L 24/00, опублик. 20.09.2000, в составе которого содержится клеящая основа – этиловый эфир 2-цианкриловой кислоты, противовоспалительная добавка – 1,1-диоксотетрагидро-1-тиофен-3-иловый эфир 2-метилакриловой кислоты, в качестве пластификатора – бутиловый или гексиловый эфир акриловой кислоты. Клей предназначен для выполнения операций на паренхиматозных и полых органах. В патенте заявлена повышенная эластичность клеевой пленки.

Данному клею должны быть присущи недостатки, названные выше для всех цианакрилатных клеев.

Возникла необходимость в создании нового высокоэффективного медицинского клея, который не имеет недостатков цианакрилатных клеев и способен удовлетворить широкие потребности медицины, особенно в области хирургии. Для основы нового клея целесообразно использовать латекс.

Из уровня техники известны медицинские составы с содержанием латекса, которые используются для лечения поверхностных ожоговых ран (см. патент РФ №2091082, А 61 L 15/28, опубл. 27.09.97), а также средства экспресс-диагностики для получения иммунореагентов в иммуноанализах (см. патент РФ №2231366, А 61 К 51/08, опубл. 27.06.2004).

За прототип нового изобретения принят клей медицинский по патенту РФ №2156140.

Задачей изобретения является создание новой клеевой полимерной композиции для медицинского применения, а именно биологически инертного, прочного латексного тканевого клея (ЛТК), пригодного для широкого применения, в том числе в хирургии. Технический результат заключается в получении следующих свойств клея:

– высокая адгезивность к живой ткани,

– биосовместимость и биодеградируемость,

– гидрофильность,

– бактерицидные и гемостатические свойства,

– высокая герметичность анастомозов и хирургических швов при полостных операциях,

– пневмо-, холе- и гемостаз,

– повышение возможности выполнения органосохраняющих операций.

– нетоксичность и отсутствие канцерогенного действия,

– сохранение свойств при стерилизации и хранении.

– простота изготовления состава, простота его использования, недефицитность исходных материалов.

Поставленная задача решается в новом составе медицинского полимерного клея, изготовленного на латексной основе, который также содержит водный раствор поливинилового спирта (ПВС) в качестве регулятора вязкости и водный раствор аммиака в качестве регулятора рН при следующем содержании компонентов в граммах: на каждые 100 г основного компонента – латекса – содержание водного раствора ПВС составляет от 40 до 60 г, а водного раствора аммиака – 0,6-1,0 г.

Данный состав клея обладает вязкостью от 7000 до 13000 мП/сек с показателем рН от 7,1 до 7,4 и рабочей температурой от 15 до 50°С.

Основа клея выполнена из бутилакрилатного акрило-нитрильного латекса. Только такой латекс пригоден для создания хирургического клея, т.к. не содержит токсичных радикалов, обладает высокой гидрофильностью и адгезивностью, обеспечивает необходимые свойства клея по биосовместимости. Данный латекс по своей химической природе биологически инертен, состоит из водной дисперсии полимера, стабилизированного поверхностно-активными веществами, применяемыми в косметологии и медицине, и другими необходимыми добавками, что позволяет в нормальных условиях формировать хорошо наполненную композицию. Размер латексных частиц полимера невелик и составляет 40-100 нм, что позволяет малым частицам полимера проникать вглубь тканей, обеспечивая прочное сцепление их с полимеризующейся пленкой из частиц большего размера и образование хорошо пропитанного клеевого слоя. Обеспечивается также оптимальное время отверждения клея, что особенно важно во влажной среде, которая всегда присутствует в хирургии.

Применяемая латексная форма по своему построению включает высокомолекулярную основу (ВМО), состоящую из звеньев бутилакрилата, нитрилакриловой кислоты и метакриловой кислоты, а также поверхностно-активное вещество (ПАВ), которое является частью рецептуры, необходимой для создания устойчивости полимерной системы в количестве 2-5% от ВМО.

Конкретная рецептура ЛТК определяется возможностями увеличения эластичности или прочности, регулирования времени высыхания, вязкости и способа нанесения, который может производиться кистью, тампоном или распылением и пр., что зависит от задач конкретного применения.

Поливиниловый спирт в качестве загустителя – регулятора вязкости используется в виде 20% водного раствора, что позволяет достигнуть оптимального времени высыхания нанесенного клея в течение 3-5 минут и обеспечить оптимальную растекаемость и прочность пленки. Обеспечивается вязкость от 7000 до 13000 мП/с, что достаточно хорошо для основной функции медицинского клея, т.к. вязкость менее 7000 мП/с недостаточна, а более 13000 мП/с вызывает технологические затруднения при расфасовке клея.

Регулятором рН в необходимых пределах – 7,1-7,4 является 25% раствор аммиака, который выполняет также роль дополнительного регулятора вязкости. При высыхании пленки NH₄OH выделяется из системы в атмосферу, разлагаясь на воду и аммиак. Заявляемый предел рН является оптимальным, т.к. ниже значения рН 7,1 на обрабатываемой ткани возможен кислотный ожог, а выше значения рН 7,4 – щелочной ожог.

Предложенный состав нового клея получен опытным путем.

В отличие от цианакрилатных клеев ЛТК получают простым смешением компонентов в обычных условиях. Для дозировки, транспортировки и хранения клея не требуется специальной тары, кроме соблюдения обычных условий для простого хранения медицинских препаратов.

В таблице приведены конкретные составы латексного тканевого клея с указанием значений по вязкости, рН, прочности, степени набухания.

В качестве высокомолекулярной основы из множества исследованных полимеров был выбран бутилакрилатный акрило-нитрильный латекс производства «BASF» или «Нордсинтез», который биосовместим и пригоден для создания хирургических клеев. В качестве регулятора вязкости использован водный раствор ПВС марки 16/1 в соответствии с ГОСТ 10779-78.

Как показано в таблице, предложенная композиция клея обеспечивает оптимальные свойства клея по поверхностному натяжению, по прочности, по эластичности, по набуханию. Проведенные исследования показали, что прочность пленки уменьшается с увеличением количества полимера. При исследовании набухания сухих пленок клея в физиологическом растворе в течение длительного времени было показано, что интенсивный набор массы наблюдается только в первый час, а затем прекращается. Постоянство массы пленки в течение нескольких суток свидетельствует об отсутствии процессов разрушения полимера по основной цепи.

Физико-механические характеристики пленок латексных композиций определены в температурном диапазоне 20°С-42°С. Как известно, температура сворачивания белка – 42°С. Прочность и эластичность пленок при различных температурах не меняется. Композиция изготавливается при комнатной температуре способом простого смешивания компонентов.

По комплексу установленных свойств новый клей пригоден в медицине, в частности для использования в полостной хирургии.

Экспериментальные данные обрабатывали с привлечением методов математической статистики. Исследования проводились биологическими методами, тестированием в опытах “in vivo” в лабораторных условиях Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (ВМА) в Санкт-Петербурге. Экспериментальные исследования по сравнительной оценке местного применения цианакрилатного и латексного клеев проведены на кафедре оперативной хирургии ВМА, специальные исследования: гистологические – на кафедре микробиологии ВМА, биохимические – в НИО клинико-биохимических исследований Всероссийского центра экстренной и радиационной медицины МЧС РФ, в лаборатории физиологии питания Института физиологии имени академика И.П.Павлова АН РФ.

Эксперименты проведены на собаках и крысах по видам оперативного вмешательства: 1 – пластика дефектов висцерального и париетального листков плевры и брюшины, 2 – герметизация швов анастомозов при плановых операциях на желудке и кишечнике и на фоне прогрессирующего перитонита, 3 – пластика раневых дефектов (сохраняющие операции) паренхиматозных органов (легкие, печень, почки, селезенка).

Из общего количества выполненных оперативных вмешательств – 95 на собаках и 140 на крысах результаты комплексных исследований выявили эффективность латексного тканевого клея, его биологическую инертность, отсутствие послеоперационных осложнений и нарушений функциональной активности оперированных органов. Сравнительная оценка показала существенные преимущества местного применения латексного тканевого клея перед цианакрилатным клеем и перспективность внедрения нового клея в клиническую практику плановой и неотложной, в том числе военно-полевой хирургии. Разработанный латексный тканевый клей рекомендован для широкого применения в медицинской практике.

Формула изобретения

1. Медицинский полимерный клей, включающий полимерную латексную основу в виде бутилакрилатного акрилонитрильного латекса, регулятор вязкости в виде водного раствора поливинилового спирта (ПВС) и регулятор рН в виде водного раствора аммиака при следующем содержании компонентов, г:

2. Клей по п.1, в котором регулятор вязкости использован в виде 20%-ного водного раствора ПВС, а регулятор рН использован в виде 25%-ного водного раствора аммиака.

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Текст реф., стр. 1, кол.1, строка 12

Напечатано: … и водным раствор аммиака …

Следует читать: …и водный раствор аммиака …

Номер и год публикации бюллетеня: 26-2006

Извещение опубликовано: 27.12.2006 БИ: 36/2006

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Текст опис., стр. 4, таблица, строка 3. Аммиак

Напечатано: Состав № 3 0,1

Следует читать: Состав № 3 1,0

Номер и год публикации бюллетеня: 26-2006

Извещение опубликовано: 27.12.2006 БИ: 36/2006

TZ4A – Поправки к описаниям изобретений

Часть описания, где обнаружена ошибка: Текст опис., стр. 4, таблица, строка 3. Аммиак

Напечатано: Состав № 4 0,1

Следует читать: Состав № 4 1,0

Номер и год публикации бюллетеня: 26-2006

Извещение опубликовано: 27.12.2006 БИ: 36/2006