Патент на изобретение №2283099

(54) СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ НАРУШЕНИЙ РИТМА СЕРДЕЧНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ

(57) Реферат:

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиологии и касается профилактики нарушений ритма сердечной деятельности. Для этого одновременно вводят -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты и дигидрат 3-(2,2,2, триметилгидразиний) пропионат за 30-40 мин до предполагаемого развития нарушений ритма сердечной деятельности. Такое выполнение способа позволяет осуществлять эффективную профилактику нарушений сердечного ритма, обусловленных аритмогенными факторами различной природы. 1 з.п. ф-лы.

(56) (продолжение):

CLASS=”b560m”СТАЖАДЗЕ Л.Л. и др. Экспериментальная аритмия и ее предотвращение. Космич. Биол. Авиакосмич. Мед. 1985, 19(6):64-8. SJAKSTE N. et al. Endothelium-and nitric oxid-dependent vasorelaxing activities of gamma-butyrobetaine esters: possible link to the antiischemic activities of mildronate. Eur J Pharmacol. 2004, 8; 495(1):67-73.

Изобретение относится к области медицины, а конкретно к способам профилактики нарушений ритма сердечной деятельности.

Известен способ лечения нарушений ритма сердечной деятельности с применением в качестве антиаритмического препарата атенолола (1). Препарат селективно блокирует 1-адренорецепторы сердца, уменьшает сердечный выброс и потребность сердечной мышцы в кислороде. Данный способ принят за аналог.

Известен способ лечения сердечной недостаточности с применением препарата небиволола, который способствует восстановлению эндотелий-зависимой регуляции периферического кровообращения с прямым сосудорасширяющим действием, связанным с активацией NO эндотелиального происхождения (2). Данный способ принят за прототип.

Небиволол обладает кардиоселективной бета-блокирующей активностью и осуществляет вазодилятацию посредством воздействия комплекса L-аргинин/NO, что объясняет положительное действие препарата на сердечный выброс и показатели состояния миокарда у больных сердечной недостаточностью (3). Однако эффективность способа-прототипа для профилактики сердечных аритмий сравнительно ограничена.

Целью изобретения является повышение эффективности профилактики развития нарушений сердечного ритма.

Технический результат достигается тем, что в способе профилактики нарушений ритма сердечной деятельности внутрибрюшинно вводят -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 20-30 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат в дозе 70-80 мг/кг одновременно за 30-40 мин до развития нарушений ритма сердечной деятельности.

Для оценки эффективности заявляемого способа профилактики нарушений ритма сердечной деятельности различного происхождения были разработаны и применены три экспериментальные модели нарушений ритма сердечной деятельности: адреналовая модель нарушения сердечного ритма у крыс (n=30), модель электрической фибрилляции желудочков сердца у крыс (n=30), коронарогенная модель, обусловленная снижением объемного коронарного кровотока у кошек (n=20).

Способ профилактики нарушений ритма сердечной деятельности осуществляли следующим образом.

Создавали модель нарушений ритма сердечной деятельности. Для этого крыс массой 250-300 г наркотизировали наркореном в дозе 35-40 мг/кг. Хирургическим путем обнажали бедренные сосуды и регистрировали ЭКГ в I, II, III стандартных отведениях. Внутривенно вводили раствор адреналина гидрохлорида в дозе 20-25 мкг. Регистрировали изменения ЭКГ, ритма сердечной деятельности и внутрисердечного проведения возбуждения. После введения раствора адреналина гипохлорида через 11,1±1,2 с возникала экстражелудочковая экстрасистолия, которая продолжалась 86±2,3 с, после чего она прекращалась и восстанавливался нормальный ритм. Помимо экстрасистолии в ответ на первое введение адреналина гипохлорида возникали брадиаритмия (латентный период 11,4±0,2 с, продолжительностью 3,8 мин) и идиовентрикулярный ритм в 50% случаев (латентный период 17,3±0,7 с, продолжительностью 1,3±0,3 мин). Брадиаритмия составила в среднем 120±9 уд/мин. После введения адреналина отмечено изменение уровня ST-интервала, а также изменения амплитуды и формы зубцов ЭКГ.

На созданной модели нарушений ритма сердечной деятельности исследовали профилактическое действие заявляемого способа.

Крыс массой 250-300 г наркотизировали наркореном в дозе 35-40 мг/кг. Внутрибрюшинно одновременно вводили -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 20-30 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2, триметилгидразиний) пропионат в дозе 70-80 мг/кг. Спустя 30-40 мин моделировали нарушение ритма сердечной деятельности в/в введением раствора адреналина гидрохлорида в дозе 20-25 мкг. Регистрировали ЭКГ, ритм сердечной деятельности и внутрисердечное проведение возбуждения.

В результате применения заявляемого способа адреналовые нарушения сердечной деятельности и ритма сердца были значительно менее выражены. А именно, после введения 20 мкг адреналина гидрохлорида выраженность экстрасистолии снизилась (латентный период составил 12,25±0,25 с, продолжительность – 49,5±0,3 с), в 70% случаев экстрасистолия не развивалась; брадиаритмия была также менее выраженной (латентный период составил 13,2±0,4 с, продолжительность 35±0,6 с); в 70% случаев брадиаритмия не наблюдалась; идиовентрикулярный ритм (латентный период составил 18 с, продолжительность – 15 с) отмечен в 16,5% случаев.

Таким образом, заявляемый способ снизил аритмогенный эффект адреналина гидрохлорида.

Способ подтверждается конкретными примерами его реализации.

Пример 1.

Крысу массой 250 г наркотизировали наркореном в дозе 35 мг/кг. Затем внутрибрюшинно вводили -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 20 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2, триметилгидразиний) пропионат в дозе 80 мг/кг. Спустя 30 мин моделировали нарушение ритма сердечной деятельности внутривенным введением 0,1% раствора адреналина гидрохлорида в количестве 20 мкг. Регистрировали изменения ЭКГ, ритма сердечной деятельности и внутрисердечного проведения возбуждения.

В результате предварительного введения препаратов при моделировании нарушений сердечного ритма наблюдали значимое снижение выраженности нарушений сердечной деятельности и ритма сердца. А именно, после введения 20 мкг адреналина гидрохлорида выраженность экстрасистолии заметно снизилась (размер латентного периода составил 13,2 с, продолжительность 49,5 с); брадиритмия была менее выраженной (латентный период составил 13,7 с, продолжительность 37 с); идиовентрикулярный ритм характеризовался латентным периодом 7 с и продолжительностью – 15 с.

Таким образом, предварительное одновременное введение -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 20 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2, триметилгидразиний) пропионат в дозе 80 мг/кг приводило к снижению нарушений ритма сердечной деятельности.

Пример 2.

Крысу массой 300 г наркотизировали наркореном в дозе 40 мг/кг. Внутрибрюшинно вводили одновременно -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 25 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2, триметилгидразиний) пропионат в дозе 75 мг/кг. Спустя 40 мин моделировали нарушение ритма сердца в/в введением 0,1% раствора адреналина гидрохлорида в количестве 25 мкг. Регистрировали ЭКГ, нарушения внутрисердечного проведения возбуждения и ритма сердца.

В результате реализации способа профилактики нарушений ритма сердечной деятельности путем предварительного введения -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 25 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2, триметилгидразиний) пропионат в дозе 75 мг/кг констатировали заметное уменьшение нарушений сердечной деятельности. Так, выраженность экстрасистолии снизилась (размер латентного периода составил 12,6 с, продолжительность 46 с); брадиаритмия была также менее выраженной (латентный период составил 13,2 с, продолжительность 35,2 с).

Пример 3.

Крысу массой 280 г наркотизировали наркореном в дозе 38 мг/кг. Внутрибрюшинно вводили -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 30 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2, триметилгидразиний) пропионат в дозе 70 мг/кг. Спустя 35 мин моделировали нарушение ритма сердечной активности в/в введением 0,1% раствора адреналина гидрохлорида в количестве 23 мкг. Регистрировали изменения ЭКГ, ритма сердечной деятельности и внутрисердечного проведения возбуждения.

В результате реализации способа профилактики нарушений ритма сердечной деятельности при последующем моделировании нарушений сердечного ритма отмечали выраженное уменьшение нарушений сердечной деятельности и ритма сердца: выраженность экстрасистолии снизилась (латентный период составил 13,8 с, а продолжительность – 51,5 с); брадиаритмия была также менее выраженной (латентный период составил 12,8 с, а продолжительность – 32,9 с). Таким образом, заявляемый способ позволил снизить аритмогенный эффект от введения адреналина гидрохлорида.

Оценку эффективности заявляемого способа профилактики нарушений ритма сердечной деятельности проводили при другом виде нарушений сердечной деятельности – электрической фибрилляции желудочков.

В острых опытах под нембуталовым наркозом (30 мг/кг) в условиях искусственной вентиляции легких, делали парастернальный разрез грудной клетки, вскрывали перикард, и на поверхности сердца в области верхушки и основания укрепляли платиновые электроды диаметром 0,5 мм при расстоянии между электродами 5 мм.

Фибрилляцию желудочков сердца вызывали подавая прямоугольные электрические импульсы длительностью 10 мс, наносимые в уязвимый период ЭКГ, которую регистрировали во II-м стандартном отведении. Определение порога фибрилляции начинали при амплитуде стимулирующего импульса 0,5-1,5 мА до появления устойчивой и воспроизводимой фибрилляции желудочков. Оценивали величину порога фибрилляции, длительность фибрилляции, а также наличие желудочковой экстрасистолии в ответ на электрическую стимуляцию сердца.

Основные показатели фибрилляции желудочков сердца у крыс контрольной группы (n=15) были следующими: порог фибрилляции составил 7,3±0,1 мА, продолжительность фибрилляции – 1562±147,5 мс. Экстрасистолия наблюдалась у 40% крыс.

Способ профилактики нарушений ритма сердечной деятельности осуществляли на модели электрической фибрилляции желудочков.

Осуществляли предварительное введение -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 20-30 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2, триметилгидразиний) пропионат в дозе 70-80 мг/кг.

Под нембуталовым наркозом (30 мг/кг) в условиях искусственной вентиляции легких делали парастернальный разрез грудной клетки, вскрывали перикард, и на поверхности сердца в области верхушки и основания укрепляли платиновые электроды диаметром 0,5 мм при расстоянии между электродами 5 мм.

Фибрилляцию желудочков сердца вызывали подавая прямоугольные электрические импульсы длительностью 10 мс, наносимые в уязвимый период ЭКГ, которую регистрировали во II-м стандартном отведении. Определение порога фибрилляции начинали при амплитуде стимулирующего импульса 0,5-1,5 мА до появления устойчивой и воспроизводимой фибрилляции желудочков.

В результате применения заявленного способа фибрилляция желудочков сердца изменилась, повысилась электрическая стабильность миокарда. А именно, порог фибрилляции возрос до 17,0±1,95 мА, продолжительность фибрилляции уменьшилась до 1101±112,3 мс, экстрасистолия наблюдалась у 20% крыс, т.е. снизилась в 2 раза (n=15). Таким образом, показана эффективность заявляемого способа профилактики фибрилляции желудочков сердца.

Пример 1.

Крысу массой 250 г наркотизировали нембуталом в дозе 35 мг/кг. После вскрытия грудной клетки в условиях искусственной вентиляции легких фиксировали стимулирующие электроды на поверхности миокарда. Вводили внутрибрюшинно -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 20 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2,триметилгидразиний) пропионат в дозе 80 мг/кг. Моделировали нарушение ритма сердца – фибрилляцию желудочков сердца. Регистрировали ЭКГ во II отведении. В результате применения способа при последующем моделировании фибрилляции сердца порог фибрилляции составил 17,6 мА, продолжительность фибрилляции уменьшилась до 1007 мс, отмечены 2 экстрасистолы.

Пример 2

Крысу массой 300 г наркотизировали нембуталом в дозе 40 мг/кг. После вскрытия грудной клетки в условиях искусственной вентиляции легких фиксировали стимулирующие электроды на поверхности миокарда. Внутрибрюшинно вводили -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 25 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2,триметилгидразиний) пропионат в дозе 75 мг/кг. После чего моделировали нарушение ритма сердца – фибрилляцию желудочков. Регистрировали ЭКГ во II ст. отведении. В результате применения заявляемого способа повысилась электрическая стабильность миокарда: порог фибрилляции составил 16,5 мА, продолжительность фибрилляции – 1100 мс, экстрасистолии не наблюдалось.

Таким образом, заявляемый способ позволил повысить стабильность миокарда и осуществить профилактику нарушений ритма сердечной деятельности.

Оценка эффективности заявляемого способа профилактики нарушений сердечного ритма проводилась на модели коронарогенных нарушений ритма сердечной деятельности у кошек.

Нарушение сердечной деятельности у кошек создавали путем снижения объемного коронарного кровотока. Под нембуталовым наркозом (35-40 мг/кг) вскрывали грудную клетку и осуществляли искусственное дыхание под контролем рН и газов крови и, после препаровки коронарных сосудов, на левую коронарную артерию накладывали флоуметрический датчик и зажим оригинальной конструкции для ограничения кровотока в этой артерии на 80-90% от исходного уровня. После снижения коронарного кровотока с 5-й минуты развиваются ишемические нарушения сердечной деятельности. Через 60 мин максимальное давление в левом желудочке снижается на 35 мм рт.ст. (28,5%), скорость нарастания давления в левом желудочке dp/dt_c снижалась до 1700 мм рт.ст./с. (50%), скорость расслабления миокарда dp/dt_p снижалась до 1200 мм рт.ст./с (66,7%), увеличилось конечно-диастолическое давление на 2,75 мм рт.ст. (138%). Через 30-40 мин после начала ишемии в 100% случаев развивалась желудочковая экстрасистолия, которая в 50% случаев переходила в необратимую фибрилляцию желудочков сердца.

Способ профилактики нарушений ритма сердечной деятельности осуществляли на модели коронарогенных нарушений ритма сердечной деятельности.

Предварительно внутрибрюшинно экспериментальному животному вводили -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 20-30 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2,триметилгидразиний) пропионат в дозе 70-80 мг/кг. Нарушения ритма сердца создавали путем снижения объемного коронарного кровотока. Осуществляли искусственное дыхание, вскрывали грудную клетку и, после препаровки коронарных сосудов, на левую коронарную артерию накладывали флоуметрический датчик и зажим для ограничения кровотока в этой артерии на 80-90% от исходного уровня. После снижения коронарного кровотока с 5-й минуты развиваются ишемические нарушения сердечной деятельности. Через 60 мин максимальное давление в левом желудочке снижается на 22±3,0 мм рт.ст., скорость нарастания давления в левом желудочке dp/dt_c снижалась до 1950±150 мм рт.ст./с, скорость расслабления миокарда dp/dt_p снижалась до 1380±110 мм рт.ст./с, увеличилось конечно-диастолическое давление на 1,8±0,2 мм рт.ст. Через 30-40 мин после начала ишемии в 27% случаев развивалась желудочковая экстрасистолия, которая не переходила в необратимую фибрилляцию желудочков сердца.

Коронарогенная модель нарушений ритма сердечной деятельности позволила исследовать эффективность заявляемого способа профилактики нарушений ритма сердечной деятельности. В результате применения данного способа моделируемые коронарные нарушения сердечной деятельности изменились: снизилась выраженность явлений ишемии, наполовину упала частота развития ишемической экстрасистолии, фибрилляция желудочков не возникала вообще.

Пример 1.

Кошку массой 3,5 кг наркотизировали нембуталом в дозе 35 мг/кг. После наложения трахеостомы подключали искусственное дыхание под контролем рН (7,34) и содержания O₂, и СО₂ в венозной крови. Вскрывали грудную клетку по парастернальной линии, рассекали перикад, выделяли методом препаровки коронарные артерии. На левую коронарную артерию накладывали флоуметрический датчик, определяли объемный кровоток по показаниям шкалы флоуметра. Внутрибрюшинно одновременно вводили -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 20 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2,триметилгидразиний) пропионат в дозе 80 мг/кг. Проксимальнее от этого датчика фиксировали зажим для ограничения кровотока в этой артерии. Пользуясь этим зажимом снижали на 85% от исходного уровня объемный кровоток в левой коронарной артерии. После частичной окклюзии левой коронарной артерии через 5 минут снизился уровень ST-интервала, через 60 мин максимальное давление в левом желудочке снизилось на 22 мм рт.ст.; скорость нарастания давления в левом желудочке dp/dt_c составил 1550 мм рт.ст./с, скорость расслабления миокарда dp/dt_p составила 1080 мм рт.ст./с, конечно-диастолическое давление уменьшилось до 1,8 мм рт.ст. Через 55 мин от начала ишемии развилась желудочковая экстрасистолия, которая не перешла в необратимую фибрилляцию желудочков сердца.

Пример 2

Кошку массой 3,8 кг наркотизировали нембуталом в дозе 35 мг/кг. Через трахеостому обеспечивали вентиляцию легких от аппарата искусственного дыхания под контролем рН (7,36) и содержания О₂ и СО₂ в венозной крови. После вскрытия грудной клетки, рассечения перикарда и препаровки коронарных артерий на левой коронарной артерии укрепляли флоуметрический датчик и определяли давление в левом желудочке, его первую производную, а также конечное диастолическое давление. Внутрибрюшинно одновременно вводили -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе 25 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2,триметилгидразиний) пропионат в дозе 75 мг/кг.

Через 30 мин после внутрибрюшинного введения лекарственных средств с помощью зажима снижали на 83% от исходного уровня объемный кровоток в левой коронарной артерии в соответствии с показаниями флоуметра. После частичной окклюзии левой коронарной артерии на протяжении 180 мин ST-интервал оставался на изоэлектрической линии. В течение часа зарегистрирована единичная экстрасистола, максимальное давление в левом желудочке снизилось на 19 мм рт.ст., dp/dt_c составила 1600 мм рт.ст., скорость расслабления миокарда – 1270 мм рт.ст., конечно-диастолическое давление увеличилось на 1,8 мм рт.ст. Через 60 и 90 мин после начала окклюзии левой коронарной артерии ЭКГ не имела признаков ишемических изменений, сохранялся нормальный синусовый ритм сердца.

Высокая антиаритмическая активность заявляемого способа установлена также у больных с различными нарушениями ритма сердечной деятельности (n=45), среди которых были: желудочковая экстрасистолия 2-5 градаций по Лауну (n=25), наджелудочковая экстрасистолия (n=12), желудочковая экстрасистолия, обусловленная передозировкой сердечных гликозидов (n=8).

Одновременно вводили -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты в дозе – 20-30 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2,триметилгидразиний) пропионат в дозе 70-80 мг/кг. Положительный результат проявился в уменьшении более чем на 50% экстрасистол у 78% больных с желудочковой экстрасистолией, у 42% больных с наджелудочковой экстрасистолией, у 87,5% больных с экстрасистолией, возникшей на фоне передозировки сердечных гликозидов.

Таким образом, заявляемый способ позволил осуществить профилактику аритмогенных эффектов, обусловленных факторами различной природы (применением адреналина, электрической стимуляцией миокарда, нарушением коронарного кровообращения) как в эксперименте, так и в клинике.

Применение заявляемого способа позволило снизить аритмогенный эффект патогенных факторов, что свидетельствует о высокой профилактической активности способа и целесообразности применения его для профилактики аритмий.

Источники информации

1. Регистр лекарственных средств России. Изд 2-е. М., РЛС-2000, 1999, с.199-200.

2. Усманов Р.И. и др. Дисфункция эндотелия и ремоделирование левого желудочка при сердечной недостаточности их коррекция небивололом. Росс кардиол. журн., 2002, №2.

3. Cockoft J.R. et al. J. Pharm Exp Ther. 1995, 274: 1067-1071.

Формула изобретения

1. Способ профилактики нарушений ритма сердечной деятельности путем лекарственной терапии, отличающийся тем, что одновременно вводят -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты и дигидрат 3-(2,2,2,триметилгидразиний) пропионат за 30-40 мин до предполагаемого развития нарушений ритма сердечной деятельности.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что -диэтиламиноэтиламид пара-аминобензойной кислоты вводят в дозе 20-30 мг/кг и дигидрат 3-(2,2,2,триметилгидразиний) пропионат в дозе 70-80 мг/кг до предполагаемого развития нарушений ритма сердечной деятельности.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 15.04.2007

Извещение опубликовано: 20.07.2008 БИ: 20/2008