Патент на изобретение №2156237
|
||||||||||||||||||||||||||
(54) ИНГИБИТОРЫ ПРОЦЕССОВ, СВЯЗАННЫХ С DР-IV
(57) Реферат: Описываются ингибиторы процессов, связанных с DP-IV, выбранные из соединений с общей формулой А-В (группа I), где В означает формулу (I), n равно 1 или 2; m равно 0, 1 или 2; X означает СН2, S, SO, SO2, О; Y означает N; R означает H, CN, СНО, В(ОН)2; А прикрепляется к Y, и а) когда R означает H, А является альфа-аминоацильной группой, полученной из альфа-аминокислоты, несущей циклоалифатическую боковую цепь, или представляет собой бета-аминоацильную группу общей формулы (II), где р принимает значения от 1 до 6, при этом кольцо в любом случае может содержать ненасыщенные связи и/или замещение гетероатомом; б) когда R означает CN, А соответствует определению, данному в (а), и, кроме того, может быть получен из любой L-альфааминокислоты, несущей липофильную боковую цепь, и в) когда R означает СНО или В(ОН)2, А означает бета-аминоацильную группу, определяемую в (а); (группа II): В, n, m, Х – как указано выше; R означает H, CN; А прикрепляется к Y, при этом А представляет собой (i), где а = 1-5; D означает G – (СН2)b – (R4) – R3; G означает NH или NMe; b = 1-12; q = 0 или 1; R4 означает Z – NH – (CH2)c или NH – Z – (CH2)c-, где с = 1-12; Z означает СО, СН2; R3 = СО2Н или его эфир, CONH2, CONR5R6, SO2NH2, SO2NR5R6, ОН, OR5, замещенный или незамещенный арил, NH2, NR5R6, NHCOR5, NHSO2R5, NH-CH(:NR5)NR5R6; R5 и R6 выбирают, независимо друг от друга, из Н, низших алкильных, фторалкильных групп, или R5 и R6 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, составляют цепь C3-C8; или А представляет собой (ii), где R1 = Н, Me; Е = J-(СН2)b-(R4)q – R3; J = СО; a, b, q, R3 и R4 соответствуют определению, данному в (i), или представляет собой (iii), где R2 = Н, Me; L означает (CH2)d-(CO)г-(CH2)b-(R4)q-R3, где r = 1, d = 1-4; b, q, R3 и R4 соответствуют определению, данному в (i). Вышеописанные ингибиторы являются высокоактивными конкурентными ингибиторами DP-IV (со значениями К в диапазоне от 10-6 до 10-10), и характеризуются химической стабильностью (t1/2 > 24 ч). 3 з.п. ф-лы, 20 табл. ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Предпосылки создания изобретения DP-IV (КФ 3.4.14.5) – связанная с мембраной сериновая протеаза – была впервые индентифицирована в почках крыс по ее способности расщеплять дипептиды на N-конце некоторых пептидов (Hopsu-Havu V.K. and Glenner G.G., Histochemie, 1966, 7, 197). Дипептиды при этом должны относиться к типу X-Pro или X-Ala, где X обозначает любую аминокислоту. Показано, что X-Пролин расщепляется более эффективно, чем X-Ala. DP-IV широко распространена в тканях млекопитающих, отмечены большие количества ее в почках, эпителии кишечника и плаценте (Yaron A. and Naider F. , Critical Reviews in Biochem. Mol. Biol., 1993, 28 (1). 31). В иммунной системе человека фермент экспрессируется практически только при активации T-лимфоцитов CD4 типа, в этом случае показано, что фермент синонимичен поверхностному антигену клеток CD26. Точная роль DP-IV в физиологии человека не совсем ясна, однако последние исследования показали, что фермент играет важную роль в физиологии и патофизиологии человека, в частности в приведенных ниже процессах. (а) Иммунный ответ: экспрессия DP-IV увеличивается в T- клетках при митогенной или антигенной стимуляции (Mattern Т. et al., Scand. J. Immunol., 1991, 33, 737). Показано, что ингибиторы DP-IV и антитела к DP-IV подавляют пролиферацию митоген- и антиген-стимулируемых T-клеток зависимым от дозы способом (Schon Е. et al. Biol. Chem. Hoppe-Seyler, 1991, 372, 305 и имеющиеся в работе ссылки). Показано, что другие разнообразные функции T-лимфоцитов, такие, как продуцирование цитокина, опосредованная ИЛ-2 (IL-2) пролиферация клеток и хелперная активность B-клеток зависят от активности DP-IV (Schon Е. et al., Scand. J. Immunol. 1989, 29, 127). Недавно появилось сообщение об ингибиторах DP-IV, полученных на основе борпролина (Flentke G.R. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 1556), которые, несмотря на свою нестабильность, оказались эффективными в ингибировании антиген-индуцированной пролиферации лимфоцитов и продукции ИЛ-2 в CD4* T-хелперных клетках мышей. Было показано, что такие ингибиторы борной кислоты эффективны in vivo у мышей, вызывая супрессию антител, образования индуцированного иммунным стимулятором (Kubota T. et al., Clin. Exp. Immunol., 1992,89, 192). Также недавно в ряде других работ были представлены доказательства участия DP-IV в генерации иммунного ответа (например, Tanaka Т. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. NY, 1993, 90, 4586; Hegen M. et al., Cell Immun., 1993, 146, 249, Subramanyan M. et at., J. Immunol., 1993, 150, 2544). Ряд исследователей объясняют важное значение DP-IV тем, что она связывается на клеточной поверхности с трансмембранной фосфатазой CD45 (Torimoto Y. et al., J. Immunol., 1991, 147, 2514). Связь CD45-DP-IV может разрушаться под действием ингибиторов DP-IV или лигандов неактивного сайта. Известно, что CD45 представляет собой интегральный компонент T-клеточной сигнальной системы. (б) Недавно появилось сообщение в пресс-релизе Пастеровского Института в Париже (и впоследствии на презентации работы А.Г. Гованессяна на 8-ой конференции Сент Гарда в Париже, 25-27 октября 1993 г. (Hovanessian A.G., 8th Cent Gardes Meeting) о том, что DP-IV необходим для проникновения вирусов ВИЧ-1 и ВИЧ-2 в CD4+ T-клетки и их инфицирования. Исследователи из французской группы заявили, что DP-IV взаимодействует с ними и может расщеплять при этом V3 петлю гликопротеина gp120 вирусной оболочки. Они также сообщили, что ингибиторы или антитела к DP-IV успешно препятствуют входу вируса в клетку. Ранее было известно о селективном снижении экспрессии CD26 в T-клетках у ВИЧ-1 инфицированных пациентов (Valle-Blazquez М. et al., J. Immunol. , 1992. 149, 3073), а также о том, что Tat белок ВИЧ-1 связывается с DP-IV (Subramanyam М. et al., J. Immunol., 1993, 150, 2544). (в) Недавно было показано, что DP-IV в легочном эндотелии представляет собой адгезионную молекулу для клеток метастазы легкого и карциномы простаты крысы (Johnson R.C. et al., J. Cell. Biol., 1993, 121. 1423). Известно, что DP-IV связывается с фибронектином, при этом некоторые опухолевые клетки метастаз несут на своей поверхности большие количества фибронектина. (г) Было показано, что DP-IV связывается с ферментом аденозиндезаминазой [АДА (ADA)] на поверхности T-клеток (Kameoka J. et al., Science, 1993. 261, 466). Недостаток АДА вызывает у человека тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД (SCID)]. Взаимодействие AДA-CD26 может пролить свет на патофизиологию ТКИД. (д) В фибробластах кожи человека, больного псориазом, ревматоидным артритом (РА) и красным плоским лишаем, был обнаружен высокий уровень экспрессии DP-IV (Raynaud F. et al., J. Cell Physiol., 1992, 151, 378). (e) В тканевых гомогенатах, взятых от пациентов с доброкачественной гипертрофией простаты и в простатосомах была обнаружена высокая активность DP-IV. Простатосомы представляют собой производные от простаты органеллы, важные для придания сперме большей подвижности (Vanhoof G et al., Eur J. Clin Chem. Clin. Biochem., 1992. 30. 333). (ж) Было показано, что DP-IV ответственна за деградацию и инактивацию циркулирующих в крови пептидов, имеющих в качестве предпоследней аминокислоты на N-конце пролин или аланин, т.е. вещества P, рилизинг-фактора ростового гормона и представителей семейства глюкагон/вазоактивных кишечных пептидов (Mentheim R. et al., Eur. J. Biochem., 1993, 214,829). (з) У пациентов с периодонтитом отмечен повышенный уровень DP-IV в деснах (Сох S.W. et al., Arch. Oral. Biol. 1992, 37, 167). (и) Имеется множество других данных, указывающих на повышенный (а иногда и пониженный) уровень DP-IV при различных патологических состояниях. Из вышесказанного следует, что потенциальные ингибиторы DP-IV могут использоваться как лекарственные средства для лечения заболеваний человека. Такие ингибиторы могут применяться в качестве: (а) Иммуносупрессоров, например, при трансплантации органов; супрессоров высвобождения цитокина, в частности, при различных аутоиммунных заболеваниях, таких, как воспаление кишечника, множественный склероз, ревматоидный артрит. (б) Препаратов, препятствующих внедрению ВИЧ в T-клетки, а следовательно, могут использоваться для профилактики и лечения СПИДа. (в) Препаратов для предупреждения развития метастаз, особенно при опухолях молочной железы и простаты, в легкие. (г) Средств для лечения кожных болезней, таких как псориаз, красный плоский лишай. (д) Средств для подавления подвижности спермы и, следовательно, в качестве мужских контрацептивов. (е) Средств, полезных для применения при доброкачественной гипертрофии простаты. Ингибиторы DP-IV К числу конкурентных ингибиторов ферментной активности DP-IV относятся только упомянутые выше нестабильные борные кислоты (t1/2 30-90 мин при pH 7) (Bachovchin et al. , WO 91/16339, октябрь 1991 г.), имеющие значения K для DP-IV в наномолярном диапазоне, и простые аминокислотные пирролидиды или тиазолиды (Neubert et al., DD 296075 A5, ноябрь 1991 г.), обладающие очень небольшой силой (Ki > 0,1 мкМ). Заявленные в том же Германском патенте аминоацильные альдегиды пролина не могут быть синтезированы вследствие легкой внутримолекулярной конденсации N- концевой аминогруппы с альдегидной группировкой. В настоящем изобретении раскрываются высокоактивные конкурентные ингибиторы DP-IV (со значениями Ki в диапазоне от 10-6 до 10-10), характеризующиеся химической стабильностью (t1/2 24 час). Они относятся к трем группам соединений (Группы I, II и III). Группа I Эти молекулы имеют структуру, позволяющую им прочно связываться с активным центром DP-IV и ингибировать его протеолитическую активность, не препятствуя прикреплению любых дополнительных лигандов, способных связываться с поверхностью DP-IV (т.е. не на его активном центре). Такие соединения Группы I могут использоваться в качестве иммуносупрессоров: противоинфекционных агентов относительно ВИЧ: средств, подавляющих высвобождение некоторых цитокинов (например, ИЛ-2, ИЛ-6, ![]() Эти соединения происходят из соединений Группы I, однако они содержат, в отличие от последних, расширения длинной цепи к боковым цепям аминокислоты, обозначенной в общей структуре как А. Полученные соединения прикрепляются прочно к активному центру DP-IV, однако расширения длинной цепи выступают из активного центра фермента и препятствуют прикреплению любого другого лиганда, способного связываться с поверхностью DP-IV. Такие соединения могут иметь те же самые области применения, что и соединения Группы I, но в дополнение к ним могут также блокировать взаимодействие DP-IV с (i) CD45, (ii) V3 петлей gp120 ВИЧ-1, (iii) фибронектином поверхности опухолевой клетки и (iv) любым другим лигандом, важным для активации T-клеток, внедрения вируса в T-клетки или адгезии опухолевых клеток. Группа III Эта группа включает новые димеры, в которых два ингибитора DP-IV, направленных на активный центр фермента, связаны длинной цепью через боковые цепи аминокислотных остатков, обозначенных в общей формуле как A. Такие димеры могут конкурентно ингибировать две молекулы DP-IV и также препятствовать связыванию дополнительных лигандов с поверхностью DP-IV. Описываемые димеры имеют такие же области применения, как и соединения Группы II, но могут быть более эффективными. Изобретение относится к ингибиторам процессов, опосредованных действием DP-IV, которые характеризуются общей формулой: A-B (Группы I и II) или ![]() где В представляет собой ![]() n = 1 или 2; m = 0, 1 или 2; NH или NR, где R = низший алкил(C-C); A прикрепляется к Y; -Y = -N, -CH или C (когда -CO группа в A замещена группой CH= или CF=), R=H, CN, CHO, B(ОН)2, C ![]() R7=H, F, низший алкил(C1-C6), CN, NO2, OR9, CO2R9 или COR9; R8=Ph, ОН, OR9, OCOR9 или OBn; R9 = низший алкил (C1-C6); и либо один ![]() ![]() (a) R=H A обозначает аминоацильную группу, полученную из ![]() или A представляет собой ![]() ![]() где p= 1-6, а кольцо может содержать один или более гетероатомов, замещающих группу(ы) CH2. Как ![]() ![]() ![]() ![]() а также могут включать один или более гетероатомов. (б) R=CN; C=C-R7 или CH=N-R8 A соответствует определению, данному ранее в (a), и может быть также получен из L- ![]() A представляет собой ![]() ![]() ![]() ![]() приведенные соединения лабильны в воде, образуя свободные борные кислоты. Соединения Группы II Когда R= H, C ![]() ![]() ![]() или ![]() где a = 1-5: D=G-(CH2)b-(R4)q-R3; G=0, NH или NMe; b = 0-12; q= 0-5; D1=D, где G ![]() R4= Z-NH-(CH2)c– или NH-Z-(CH2)c-, где с = 1-12, a Z=CO, CH2 или SO2, и R3= CO2H или его эфир [т.е. любой низший алкил, фторалкил или циклоалкил(C1 – C8), а также ароматический или гетероароматический (5- или 6-членные кольца, моно- или бициклические) эфир] , CONH2; CONHNH2; CONR5R6; CONHNR5R6, PO3H (или его эфир, в соответствии с определением, данным для CO2Н), SO3H; SO2NH2, SO2NR5R6, ОН, CR5, арил или гетероарил (т.е. 5- или 6-членные кольца, моноциклические или бициклические) [включая замещенный арил или гетероарил с заместителями, выбранными из F, Cl, I, Br, ОН, OR5, NO2, SO3H, SO2NH2, SO2NR5R6, NH2, NR5R6, CO2R5, CF3, CN, CONH2, CONR5R6, NHCO2R5, CH(NR5)NR5R6, NH-CH(: NR5)NR5R6 и R5] ; NH2; NR5R6; NHCO2R5; NHSO2NR5R6; NHCOR5, NH-SO2R5; NH-CH(:NR5)NR5R6; NHCONR5R6, сахар (который может присоединяться через эфирную или гликозидную связь); CO-аминосахар (присоединенный через -NH2), например, глюкозамин или галактозамин; NHCO- аминосахар; или NHCS-аминосахар. В вышеприведенном определении R3 термин “сахар” относится к любому углеводу или олигосахариду, а R5 и R6 отбираются независимо друг от друга из H и алкильных, фторалкильных и циклоалкильных групп (до 8 атомов), арильных, гетероарильных и алкилгетероарильных групп (до 11 атомов) или R5 и R6 вместе составляют цепь (от C3 до C8) ![]() или ![]() где R1= H, Me; кольцо может также содержать большее число гетероатомов; E= J-(CH2)b-(R4)q -R3, J=CO, CH2 или SO2; при этом a, b, q, R3, R4 соответствуют определению, данному в п. (i) ![]() ![]() где R2 = H или Me; кольцо может также содержать один или более гетероатомов, L = (CH2)d-[CO] r– (CH2)b– (R4)q-R3 или (CH2)e-NR1– (CH2)b-(R4)q-R3; r = 0 или 1; d = 0-4; e = 2-4; b, q, R3 и R4 соответствуют определению, данному в п. (i). Группа III Соединения группы III определяются общей формулой: ![]() где ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Кроме того, в соединениях Групп I, II и III любая амидная связь, связывающая A и B или любой амид в боковых цепях A (в Группах II и III), может быть замещена с помощью известных методов соблюдения биоизостерии амидов, например: ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() В Таблице 8 приведены примеры такого рода замещений. Биохимия Все соединения исследуют in vitro против чистой человеческой DP-IV (полученной от М & E, Копенгаген, Дания). Ингибирование DP-IV определяют с использованием флуоресцентного субстрата Ала-Про-AFC (Km 0,8 мкМ) при трех концентрациях для каждого ингибитора. Типичный тест (общий объем 0,4 мл) включает натрий-Гепес 83,3 мМ, ЭДТА 1.67 мМ. БСА 1.5 мг мл-1, pH 7,8, DP-IV 25 мкЕд.мл-1 ингибитор (в 10 мМ ацетате, pH 4,0). Начало протекания реакции осуществляют добавлением субстрата и каждые 30 сек в течение 7,5 мин отмечают значения возбуждения при 395 нм и эмиссию при 450 нм. Значения Ki определяют с помощью графика Диксона. Химия На Таблицах 1 – 8, вслед за которыми идут схемы и описание экспериментальной методики получения различных структурных типов, приведены 152 Примера синтезированных соединений. Все конечные продукты охарактеризованы методом FAB масс-спектрометрии с оценкой степени их чистоты исследованием с помощью ВЭЖХ с обращением фаз; все промежуточные продукты охарактеризованы при исследовании методом 1H ЯМР. На Таблице 9 приведены избранные значения Ki в отношении DP-IV при определении их с ингибиторами различных структурных типов. Схемы основных способов получения всех классов соединений представлены в табл. 1а – 11а. Экспериментальные процедуры для конкретных примеров Пример 1 2-(S)-циано-1-изолейцилпирролидин (11) ![]() К раствору H-ProNH2 ![]() ![]() К раствору BoclleProNH2 в сухом пиридине (10 см3) в атмосфере азота добавляют имидазол (84 мг, 1.24 ммоля). Раствор охлаждают до температуры -35oC, после чего добавляют по каплям POCl3 (0,25 см3, 2,48 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при температуре от -30 до -20oC в течение 60 минут. Затем раствор выпаривают, а грубый остаток подвергают колоночной хроматографии (на силикагеле) с получением 180 мг (94%) 2-(S)-циано-1-[N-(т-бутоксикарбонил) изолейцил]-пирролидина в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3) ![]() ![]() ![]() ![]() H-Glu (NH(CH2)7CONH(CH2)3NHZ] пирролидин (64) ![]() К раствору BocGlu (OH) пирролидида (193 мг, 0,64 ммоля) и PyBop (500 мг, 0,96 ммоля) в CH2Cl2 (6 см3) добавляют диизопропилэтиламин для доведения значения pH раствора до 9. После перемешивания в течение 5 минут добавляют раствор бензил 8-амино-октаноата (200 мг, 0,77 ммоля) в CH2Cl2 (5 см3). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь обрабатывают согласно процедуре, описанной в Примере 1. Грубый остаток подвергают колоночной хроматографии (от 1% до 3% метанола в этилацетате) с получением 344 мг (99%) BocGlu [NH(CH2)7 CO2Bn] пирролидида в виде бесцветного твердого вещества. 1H ЯМР (CDCl3) ![]() ![]() ![]() Пример 3 H-Lys[CO(CH2)3NHSO2Pfp)пирролидид (110) ![]() ZNH(CH2)3CO2NSu (570 мг, 1,7 ммоля) добавляют в виде одной порции к раствору 1-[N-(т-бутоксикарбонил) лизил] пирролидина (745 мг, 2.2 ммоля) в сухом CH2Cl2. Значение pH доводят до 9 с помощью диизопропилэтиламина, а смесь перемешивают в течение 60 минут. Растворитель выпаривают, а остаток обрабатывают по стандартной процедуре, описанной в примере 1. Колоночная хроматография (от 100% этилацетата до 15% метанола в этилацетате) дает 620 мг (68%) BocLys-[CO(CH2)3NHZ] пирролидида. 1H ЯМР (CDCl3) ![]() ![]() ![]() H-Thr[(CH2)5CH3)пирролидид (143) ![]() Пирролидин (0,88r, 12,4 ммоля) добавляют в раствор BocThrONSu (3,0 г, 9,5 ммоля) в сухом CH2Cl2 (30 см3) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивают в течение 60 минут при комнатной температуре. Растворитель выпаривают, а остаток обрабатывают по стандартной методике, описанной в примере 1. Остаток подвергают колоночной хроматографии (гексан : этилацетат, 30:70) с получением 2,50 г (96%) 1-[N-(т-бутоксикарбонил)треонил]пирролидина в виде бесцветного масла. 1H ЯМР (CDCl3) ![]() ![]() H-lle- ![]() ![]() К раствору циклопентил трифенилфосфония бромида (287 мг, 0,69 ммоля) в сухом ТГФ (6 см3) в атмосфере азота при температуре -30oC добавляют при перемешивании 1,6 N nбутил лития (0,50 см3, 0,76 ммоля). Смесь перемешивают в течение 60 минут, после чего раствор охлаждают до температуры -50oC с последующим добавлением по каплям раствора N-(т-бутоксикарбонил)-L-изолейцинала (125 мг, 0,58 ммоля, получен по методу Fehrentz and Castro, Synthesis, 1983, 676) в сухом ТГФ (4 см3). По окончании добавления температуру реакционной смеси медленно, в течение 3,5 часа доводят до комнатной. Реакцию останавливают добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (2 см3). Полученную смесь разбавляют водой (10 см3) и экстрагируют диэтиловым эфиром (3х20 см3). Объединенные эфирные слои промывают водой (10 см3), высушивают (Na2SO4) и выпаривают с получением 187 мг (> 100%) грубого продукта. Колоночная хроматография (90:10, гексан : Et2O) дает 53 мг (34%) Boc-lle- ![]() 1H ЯМР (CDCl3) ![]() ![]() ![]() H-lle[(2R)-циано- ![]() H-lle [(2S)-циано- ![]() ![]() ![]() N-(т-бутоксикарбонил)-L-изолейцинал (2,40 г, 11,2 ммоля) и 2- окси-1-трифенилфосфоранциклопентан (4,61 г, 13,4 ммоля, приготовлен по методу H.O. House и H.Babed, J. Org. Chem. 1963, 28, 90) нагревают при температуре кипячения с обратным холодильником в толуоле в атмосфере азота. Через 15 часов смесь охлаждают, а растворитель выпаривают. Колоночная хроматография (80:20, гексан : этилацетат) грубого остатка дает 2,33 г (74%) Boclle – ![]() 1H ЯМР (CDCl3) ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() ![]() Препаративные методы, описанные применительно к таблицам 1-8 и к примерам от первого до седьмого, составляют часть настоящего изобретения. Сокращения Boc трет-бутилоксикарбонил Bn бензил BSA бычий сывороточный альбумин nBu н-бутил Ch циклогексил DMF, ДМФ диметилформамид DMP десс-мартин периодан EDTA, ЭДТА этилендиаминтетрауксусная кислота FAB бомбардировка быстрыми атомами Gua гуанидил HPLC, ВЭЖХ высокоэффективная жидкостная хроматография nHx н-гексил Масс-спектр. Масс-спектрометрия mCPBA, мХПБК мета-хлорпербензойная кислота Mol Wt, М.в. молекулярный вес ONSu N-O-сукцинимид Pfp. пентафторфенил Ph фенил Pip пиперидил Prl пирролидид Py пиридин PyBop бензотриазол-1-ил-окси-трис-пирролидино-фосфония гексафторфосфат WSCD, ВРКД водорастворимый карбодиимид Z бензилоксикарбонил Аналитическая высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) была предпринята на колонке Novapak C18 с обращенной фазой (размер частиц 4 мк, 8х100 мм) с линейными градиентами возрастающих концентраций ацетонитрила в воде, с постоянной 0,1% концентрацией трифторуксусной кислоты; скорость тока 1,5 мл/мин. Были использованы индивидуальные градиенты, представленные в табл. 9а и 10а. Изучение токсичности у крыс см. в табл. 11а. Формула изобретения
![]() n равно 1 или 2; m равно 0, 1 или 2; X означает CH2, S, SO, SO2, O; Y означает N, R означает H, CN, CHO, B(OH)2, A прикрепляется к Y, и а) когда R означает H, A является альфа-аминоацильной группой, полученной из альфа-аминокислоты, несущей циклоалифатическую боковую цепь, или представляет собой бета-аминоацильную группу общей формулы ![]() где p принимает значения от 1 до 6, при этом кольцо в любом случае может содержать ненасыщенные связи и/или замещение гетероатомом; б) когда R означает CN, A соответствует определению, данному в (а), и, кроме того, может быть получен из любой L-альфа-аминокислоты, несущей липофильную боковую цепь, и в) когда R означает CHO или B(OH)2, A означает бета-аминоацильную группу, определяемую в (а); (группа II): B, n, m, X – как указано выше; R означает H, CN; A прикрепляется к Y, при этом A представляет собой ![]() где a = 1 – 5; D означает G-(CH2)b-(R4)q-R3; G означает NH или NMe; b = 1 – 12; q = 0 или 1; R4 означает Z-NH-(CH2)c или NH-Z-(CH2)c-, где c = 1 – 12; Z означает CO, CH2; R3 = CO2H или его эфир, CONH2, CONR5R6, SO2NH2, SO2NR5R6, OH, OR5, замещенный или незамещенный арил, NH2, NR5R6, NHCOR5, NHSO2R5, NH-CH(: NR5)NR5R6; R5 и R6 выбирают, независимо друг от друга, из H, низших алкильных, фторалкильных групп, или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, составляют цепь C3-C8; или A представляет собой (ii) ![]() где R1 = H, Me; E = J-(CH2)b-(R4)q-R3; J = CO; a, b, q, R3 и R4 соответствуют определению, данному в (i); или представляет собой (iii) ![]() где R2 = H, Me; L означает (CH2)d-(CO)r-(CH2)b-(R4)q-R3, где r = 1, d = 1 – 4; b, q, R3 и R4 соответствуют определению, данному в (i). 2. Ингибиторы процессов, связанных с DP-IV по п.1, представляющие собой соединения с общей формулой: A-B (группа I), где B означает ![]() n равно 1 или 2; m равно 0, 1 или 2; X означает CH2, S, SO, SO2; R означает H, CN, CHO или B(OH)2; а) когда R означает H, A является альфа-аминоацильной группой, полученной из альфа-аминокислоты, несущей циклоалифатическую боковую цепь, или представляет собой бета-аминоацильную группу общей формулы ![]() где p принимает значения от 1 до 6, при этом кольцо в любом случае может содержать ненасыщенные связи и/или замещение гетероатомом; б) когда R означает CN, A соответствует определению, данному в (а), и, кроме того, может быть получен из любой L-альфа-аминокислоты, несущей липофильную боковую цепь, и в) когда R означает CHO или B(OH)2, A означает бета-аминоацильную группу, определяемую в (а). 3. Ингибиторы по п.2, в которых B представляет собой 5-тичленное кольцо; n принимает значение 1; X означает CH2 или S; Y означает N; R означает CN. 4. Ингибиторы по п.1, представляющие собой соединение с общей формулой A-B (группа II), где B означает ![]() n равно 1 или 2; m равно 0, 1 или 2; X означает CH2, O, S, SO, SO2; R означает H или CN, A прикрепляется к Y, при этом A представляет собой ![]() где a означает 1 – 5; D означает G-(CH2)b-(R4)q-R3; G означает NH или NMe; b = 1 – 12; q = 0 или 1; R4 означает Z-NH-(CH2)c или NH-Z-(CH2)c-, где c = 1 – 12, а Z означает CO, CH2; R3 означает CO2H или его эфир, CONH2, CONR5R6, SO2NH2, SO2NR5R6, OH, OR5, замещенный или незамещенный арил, NH2, NR5R6, NHCOR5, NHSO2R5, NH-CH(: NR5)NR5R6; R5 и R6 выбирают, независимо друг от друга, из H, низших алкильных, фторалкильных групп или R5 и R6, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, составляют цепь C3-C8; или A представляет собой (ii) ![]() где R1 означает H, Me; E означает J-(CH2)b-(R4)q-R3; J означает CO; a, b, q, R3 и R4 соответствуют определению, данному в (i); или A представляет собой (iii) ![]() где R2 означает H или Me; L означает (CH2)d-(CO)r-(CH2)b-(R4)q-R3, где r = 1, d = 1 – 4; b, q, R3 и R4 соответствуют определению, данному в (i). РИСУНКИ
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 01.12.2008
Извещение опубликовано: 27.11.2010 БИ: 33/2010
|
||||||||||||||||||||||||||