Патент на изобретение №2281950

(54) 4-АЦЕТИЛТИАЗОЛО[5,4-b]ИНДОЛ-2-СУКЦИНИМИД, ЗАЩИЩАЮЩИЙ ОРГАНИЗМ ОТ ГИПОКСИИ И ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОФИЛАКТИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ В ОТНОШЕНИИ ТОКСИЧЕСКОГО ОТЕКА ЛЕГКОГО

(57) Реферат:

Изобретение относится к новому химическому соединению, а именно к 4-ацетилтиазоло[5,4-b]индол-2-сукцинимид у формулы

с Т_пл. 264-265°С, который защищает организм от гипоксии и обладает профилактическим действием при токсическом отеке легкого. 2 табл.

Изобретение относится к химии конденсированных соединений индола с другими гетероциклами, конкретно с тиазолом, касается соединения формулы 1.

Аналогом по антигипоксическому действию является эталонный препарат амтизол формулы 2 (методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств / Под ред. Л.Д.Лукьяновой. – М.: БИ, 1990. – 18 с.).

Отек легкого достаточно широко распространенная патология в неотложной практике, связанная с воздействием на организм прооксидантных токсикантов, используемых в промышленности и на оборонных объектах (перекись водорода, кислоты, окислы азота, гидразин, компоненты ракетного топлива и т.д.). Эта патология является угрожающей жизни. Этиотропное лечение данной патологии в настоящее время отсутствует. Как правило, применяют высокодозную гормонотерапию (например, до 1000 мг гидрокортизона или 100 мг преднизолона в сутки), сердечные гликозиды, вазоактивные средства. Отсутствие средств специфического лечения отека легких обосновывает высокую актуальность и практическую значимость поиска и разработки препаратов для коррекции отека легких, особенно токсического происхождения.

Целью данного изобретения является создание новых соединений ряда тиазоло[5,4-b]индола, эффективно защищающих организм от гипоксии и токсического отека легкого.

Поставленная цель достигается химической структурой 1, обладающей вышеуказанными свойствами. При изучении биологической активности заявляемого соединения установлено, что оно защищает организм от воздействия гипобарической гипоксической гипоксии и эффективен при профилактике и лечении токсическою отека легкого. Это, в свою очередь, позволяет предполагать возможность применения их для предовращения вредных воздействий факторов гипоксии и прооксидантных токсикантов.

Заявляемое соединение представляет собой серовато-белые кристаллы, трудно растворимые в воде, ацетоне и спирте, растворимые в ацетонитриле при нагревании, диметилформамиде и диметилсульфоксиде. Строение соединений подтверждено данными элементного анализа и спектральными характеристиками, приведенными в тексте примера.

ПРИМЕР. В расплав 4,5 г янтарного ангидрида добавляют 0.88 г (3,8 ммоль) 2-амино-4-ацетилтиазоло|5,4-b)индола и выдерживают при 150°С в течение 0,5 ч. Затем остывшую массу обрабатывают ацетоном, осадок отфильтровывают и кристаллизуют из 100 мл ацетонитрила. Через сутки отфильтровывают серовато-белые блестящие ватообразные кристаллы соединения 1а, выход 63%. T_пл. 264-265°С, вещество однородно по данным ТСХ, адсорбент силуфол УФ-254, растворитель для нанесения диметилформамид, элюент ацетон-гексан 1:1, R_f 0,62.

Спектр ПМР в ДМСО d₆, 300 МГц, м.д.: 2.89 с (7H, CH₃, CH₂), 7,43 м (2H, H⁶, H⁷), 7.94 д (1H, H⁸), 8.08 уш. (1Н, Н⁵).

Острую токсичность определяли на белых беспородных мышах-самцах массой 18-22 г по известной методике (Прозоровский В.Б. и др. «Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и ее ошибки». Фармакология и токсикология. 1978. №4, с.494-502). Изучаемое соединение вводили внутрибрюшинно однократно в виде суспензии в воде с добавлением твина-80. LD₅₀ соединения 1 больше 1000 мг/кг, что позволяет отнести заявляемое соединение к малотоксичным веществам.

Исследования защитного действия соединения 1 при воздействии гипобарической гипоксической гипоксии выполнены на белых беспородных мышах массой 18-20 г. Заявляемое соединение вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии с твином-20 в дозе 67,7 мг/кг, которая эквимолярна 25 мг/кг препарата сравнения (амтизола). Мышам в контроле вводили эквивалентные объемы физиологического раствора.

Гипоксию моделировали в барокамере «поднятием» животных на высоту 10000 м со скоростью 50 м/сек и экспозицией на высоте в течение 90 мин. Оценку защитного действия изучали по средней продолжительности жизни и по выживаемости животных после гипоксического эпизода. Активность заявляемого соединения 1 в сравнении с известным аналогом представлена в табл.1

Из таблицы 1 видно, что соединение 1 обладает значительной антигипоксической активностью: увеличивает по отношению к контролю продолжительность жизни опытных животных в 3 раза и выживаемость на 67%, причем уступая по активности эталонному антигипоксанту амтизолу совсем немного (статистических различий между группами животных, получавшими амтизол или соединение 1, не получено).

Таблица 1
Противогипоксическая активность исследованных соединений на модели гипоксической гипоксии у мышей
Соединение	Средняя продолжительность жизни, мин	Продолжительность жизни, % по отношению к контролю	Прирост выживаемости, %
Контроль	5,06±2,17	–	–
Амтизол	21,04±5,97**	415,8	75,0*
Соединение 1	15,54±0,65**	307,1	66,7*
Примечание: * р0,01, ** р0,001 по отношению к группе контроля.

Эксперименты с токсическим отеком легких проводили на белых беспородных мышах-самцах массой 18-24 г. Отек легких моделировали путем ингаляции мышам фосгена в дозе 4.2 мг×мин/л, что соответствует уровню поражения LCt_50-84. Уровень поражения определяли по фактической гибели животных контрольной группы через 24 ч после отравления. Оценку результатов осуществляли через 3 и 24 ч после отравления. Определяли легочный коэффициент (ЛК), по которому судили о степени выраженности отека легких, и выживаемость животных через 24 ч после отравления. ЛК вычисляли по формуле:

Препарат вводили внутрибрюшинно в виде тонкой суспензии в твин-80 в дозе 25 мг/кг в объеме 0,2 мл за 30-60 мин до отравления (профилактическое действие) или через 20-30 мин после отравления животных (лечебное действие). Контрольные животные получали инъекцию растворителя (дистиллированная вода). Выборка для каждой группы составляла 6 животных. Полученные результаты обрабатывали статистически с использованием t-критерия Стьюдента (для показателей продолжительности жизни и величины ЛК) и точного метода Фишера (для показателей выживаемости).

Таблица 2 Противоэдематозная активность исследованных соединений на модели токсического отека легких у мышей
Группа	Легочный коэффициент, отн. ед.		Выживаемость. %
	3 часа	24 часа
Контроль	12,3±1,7	19,4±1,5	25
Соединение 1, профилактика	8,8±0,4*	20,61±3,0	75*
Соединение 1, лечение	9,7±1,0	19,6±1,6	50
Примечание: * р0.05 но отношению к группе контроля.

Применение соединения 1 как профилактического противоэдематозного средства приводило к снижению ЛК к 3-му часу эксперимента, однако недостоверному но сравнению с контролем (8,8±0,4 по сравнению с 12,3±1,7 в контрольной группе) и способствовало значительному повышению выживаемости (75% но сравнению с 25% в контроле). Анализ лечебного действия показал, что соединение 1 вдвое увеличивает выживаемость отравленных животных. Амтизол не проявляет противоэдематозного действия.

Формула изобретения

4-Ацетилтиазоло[5,4-b]индол-2-сукцинимид формулы

защищающий организм от гипоксии и обладающий профилактическим действием в отношении токсического отека легкого.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 22.09.2007

Извещение опубликовано: 20.05.2009 БИ: 14/2009