Патент на изобретение №2281772

(54) ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ОБЛАДАЮЩАЯ АНТИАНГИНАЛЬНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕЕ ИЗГОТОВЛЕНИЯ

(57) Реферат:

Лекарственная форма состоит из ядра, содержащего в мас.%: триметазидина дигидрохлорид 9.0-32.0, гидроксипропилцеллюлозу 3.0-10.5, гидроксиэтилцеллюлозу 18.5-67.2, натрия альгинат 0.1-0,6, кальций фосфат дигидрат 19.0-28.5, магний стеариновокислый 0.5-2.0, тальк 0.5-2.0, и оболочки, содержащей следующие компоненты, в мас.%: один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую или гидроксипропилцеллюлозу 0.6-2.7, твин-80 0.3-1.2, двуокись титана пигментную 0.1-1.0, железа оксид красный 0.1-0.8. Способ изготовления лекарственной формы осуществляется влажным гранулированием, таблетированием полученных гранул и нанесением оболочки из водной суспензии, предпочтительно, распылением. Высвобождение триметазидина дигидрохлорида в организме из новой лекарственной формы осуществляется за 8 часов, что обеспечивает постоянный уровень препарата в крови. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.

Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, может быть использовано в производстве твердых лекарственных форм препаратов, оказывающих антиангинальное действие, и может быть использовано для лечения коронарной болезни сердца, профилактики приступов стенокардии, лечения кохлеовестибулярных нарушений ишемической природы, таких как головокружение, шум в ушах, нарушения слуха. Известна лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, представляющая собой таблетку, состоящую из ядра и оболочки и содержащую в качестве активного вещества ядра производное пиперазина, а также вспомогательные вещества: крахмал, лактозу, кальция стеарат.

Способ получения данной формы предусматривает смешивание активного действующего начала с вспомогательными средствами, последующее увлажнение полученной смеси и грануляцию полученной увлажненной смеси. Затем гранулят сушат, опудривают стеаратом кальция и таблетируют (патент США №4370329, опубл. 25.01.1983).

К недостаткам описанной лекарственной формы, а также к способу ее изготовления относится то, что описанный препарат обладает коротким действием и требует приема трижды в день для достижения удовлетворительного терапевтического эффекта.

Задачей изобретения является создание отечественного доступного препарата, обладающего высокой биодоступностью, пролонгированным сроком действия и содержащего менее сложные в технологическом плане компоненты.

Поставленная задача решается тем, что в лекарственной форме, обладающей антиангинальным действием, состоящей из ядра и оболочки, ядро содержит в качестве активного действующего вещества триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ кальция фосфат дигидрат, магний стеариновокислый и дополнительно гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, натрия альгинат и тальк, а оболочка содержит двуокись титана пигментную, железа оксид красный и дополнительно содержит твин-80 и один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую или гидроксипропилцеллюлозу, при следующем содержании

Поставленная задача также решается способом изготовления данной лекарственной формы, в соответствии с которым смешивают триметазидина дигидрохлорид и гидроксипропилцеллюлозу, увлажняют эту смесь водным раствором альгината натрия, перемешивают, проводят влажную грануляцию, последующую сушку, сухую грануляцию, опудривание смесью гидроксиэтилцеллюлозы, кальция фосфата дигидрата, магния стеариновокислого и талька с последующим таблетированием и нанесением оболочки из водной суспензии, содержащей твин-80, двуокись титана и оксид железа красный и один компонент из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу метилцеллюлозу водорастворимую и гидроксипропилцеллюлозу оксипропилметилцеллюлозу.

Сущность изобретения состоит в следующем.

Использование триметазидина в качестве активного вещества нормализует энергетический метаболизм клеток, подвергшихся гипоксии или ишемии, предотвращает снижение внутриклеточного содержания АТФ. Таким образом, препарат обеспечивает нормальное функционирование мембранных ионных каналов, трансмембранный перенос ионов калия и натрия и сохранение клеточного гомеостаза.

Триметазидин замедляет окисление жирных кислот за счет селективного ингибирования длинноцепочечной 3-кетоацетил-КоА тиолазы, что приводит к повышению окисления глюкозы и к восстановлению сопряжения между гликолизом и окислительным декарбоксилированием и, как было показано, обуславливает защиту миокарда от ишемии. Переключение окисления жирных кислот на окисление глюкозы лежит в основе антиангинального действия триметазидина.

Состав вспомогательных компонентов ядра, в качестве которых используются кальций фосфат дигидрат, магний стеариновокислый, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, натрия альгинат и тальк в заявленных соотношениях, подобран таким образом, чтобы обеспечить постепенное высвобождение триметазидина в организме, обуславливающее его пролонгированного действие, а также обеспечить высокую механическую прочность таблетки при небольшом усилии прессования в процессе изготовления лекарственной формы и стабильность действующего вещества при хранении.

Использование для оболочки таких веществ в совокупности, как двуокись титана пигментную, железа оксид красный, твин-80 и один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую или гидроксипропилцеллюлозу в заявленном соотношении, позволяет получить прочную защитную оболочку, стойкую к внешним воздействиям, обеспечивающую защиту таблетки в течение срока годности при незначительном увеличении массы таблетки.

Изобретение осуществляется следующим образом.

Предварительно просеянный альгинат натрия растворяют в воде очищенной, нагретой до температуры 45-50°С.

Затем смешивают просеянные триметазидин дигидрохлорид, гидроксипропилцеллюлозу и добавляют 7% раствор альгината натрия, снова перемешивают. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре 60-70°С до остаточной влаги 2,0-3,0%.

Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением просеянных гидроксиэтилцеллюлозы, кальция двузамещенного, магния стеариновокислого и талька. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем массу таблетируют.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую твин-80, двуокись титана пигментную, железа оксид красный и гидроксипропилметилцеллюлозу, или метилцеллюлозу водорастворимую, или гидроксипропилцеллюлозу.

Нанесение оболочки прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Масса таблетки в оболочке составляет 0,205 г, диаметр (8,0±0,03) мм.

Пример.

Для получения 7% раствора альгината натрия предварительно просеянный альгинат натрия (0,22 кг) тщательно перемешивали с очищенной водой (2,9 кг), нагретой до температуры 45-50°С.

Затем смешивают просеянные триметазидин дигидрохлорид (15 кг), гидроксипропилцеллюлозу (5,15 кг) и добавляют 3,1 кг 7% раствора альгината натрия, снова перемешивают. Влажную массу гранулируют и сушат при температуре 60-70°С до остаточной влаги 2,0 -3,0%.

Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением просеянных гидроксиэтилцеллюлозы (41,2 кг), кальция двузамещенного (21,1 кг), магния стеариновокислого (0,845 кг) и талька (1,27 кг). Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы.

Затем массу в количестве 84 кг таблетируют.

Для нанесения покрытия на таблетки-ядра используют водную суспензию, содержащую твин-80 (0,628 кг), двуокись титана пигментную (0,347 кг), железа оксид красный (0,135 кг) и гидроксипропилцеллюлозу (1,304 кг) на 17,0 л воды. Количества компонентов взяты с учетом 15%

Нанесение оболочки путем распыления полученной суспензии прекращают по достижении необходимой массы таблетки. Получают круглые таблетки двояковыпуклой формы красновато-коричневого цвета. Масса таблетки в оболочке составляет 0,205 г., диаметр (8,0±0,03 мм) в количестве 82,4 кг.

В таблице 1 приведен состав полученной в соответствии с данным примером лекарственной формы, а также другие составы, входящие в заявляемое изобретение.

Полученная в соответствии с приведенными примерами форма отвечает всем необходимым показателям качества, включенным в нормативную документацию. В таблице 2 приведен процент растворения таблеток по предложенному изобретению для составов, приведенных в таблице 1.

Из таблицы 2 видно, что предложенное соотношение компонентов позволяет получить таблетки с улучшенным модифицированным высвобождением активного вещества, вследствие чего достигается постоянный уровень препарата в крови. Достигнуто повышение растворимости, а следовательно, и биодоступности препарата.

Формула изобретения

1. Лекарственная форма, обладающая антиангинальным действием, состоящая из ядра, содержащего в качестве активного вещества триметазидина дигидрохлорид и в качестве вспомогательных веществ кальций фосфат дигидрат, магний стеариновокислый, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, натрия альгинат и тальк, и оболочки, нанесенной на ядро, содержащей твин-80, один компонент, выбранный из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую и гидроксипропилцеллюлозу, а также двуокись титана пигментную и железа оксид красный, при следующем соотношении компонентов, мас.%:

2. Способ изготовления лекарственной формы, обладающей антиангинальным действием, охарактеризованной в п.1, заключающийся в том, что смешивают активное вещество триметазидина дигидрохлорид и гидроксипропилцеллюлозу, увлажняют полученную смесь водным раствором натрия альгината, гранулируют ее, влажный гранулят сушат, осуществляют сухую грануляцию, гранулят опудривают смесью гидроксиэтилцеллюлозы, кальция фосфата дигидрата, магния стеариновокислого и талька и таблетируют, после чего наносят оболочку из водной суспензии, содержащей твин-80, двуокись титана пигментную, железа оксид красный и один компонент из группы, включающей гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу водорастворимую и гидроксипропилцеллюлозу.

3. Способ по п.2, отличающийся тем, что нанесение оболочки из водной суспензии осуществляют путем ее распыления.

PC4A – Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:

Закрытое акционерное общество “Фармацевтическое предприятие “Оболенское”

(73) Патентообладатель:

Компания с ограниченной ответственностью “ХАЙ-СПЕКТ ЛИМИТЕД” (VG)

Договор № РД0029534 зарегистрирован 29.11.2007

Извещение опубликовано: 10.01.2008 БИ: 01/2008

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 15.02.2008

Извещение опубликовано: 20.12.2008 БИ: 35/2008

NF4A – Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 27.12.2008

Извещение опубликовано: 27.12.2008 БИ: 36/2008

PC4A – Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Прежний патентообладатель:

Компания с ограниченной ответственностью “ХАЙ-СПЕКТ ЛИМИТЕД” (VG)

(73) Патентообладатель:

Компания с ограниченной ответственностью РАЙМ Фармасьютикал Лимитед (CY)

Договор № РД0062861 зарегистрирован 06.04.2010

Извещение опубликовано: 20.05.2010 БИ: 14/2010