Патент на изобретение №2280457

(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫХ АНЕМИЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к области фармацевтики и касается лекарственного средства для профилактики и лечения железодефицитной анемии. Изобретение заключается в том, что препарат содержит при следующем соотношении компонентов: фербитол 80-99%, желатин 1-20%. Изобретение обеспечивает снижение токсичности полученного препарата, улучшение биологической активности и, как следствие, – повышение терапевтической эффективности.

Изобретение относится к медицине и ветеринарии, а именно к фармакологии и терапии, и может использоваться для профилактики и лечения железодефицитой анемии.

Железодефицитная анемия определяется как болезнь, характеризующаяся снижением наполнения гемоглобина железом с последующим уменьшением содержания гемоглобина в эритроците из за дефицита железа вследствие несоответствия между поступлением железа в организм и его расходованием [1].

Для профилактики и лечения железодефицитной анемии применяются лекарственные средства, содержащие железо [2].

В медицинской и ветеринарной практике железосодержащие препараты применяются внутрь и парентерально (преимущественно внутримышечно или внутривенно) [1-3].

Препараты для внутреннего применения представлены сульфатом железа (актиферрин, сорбифер дурулес, конферон, тардиферон, ферроплекс), хлоридом (гемофер, сироп алоэ с железом), глюконатом железа (апоферроглюконат), фумаратом железа (ферретаб), а также препаратом трехвалентного железа – мальтофером [1]. Лечение пероральными препаратами железа, чаще всего солевыми и двухвалентными эффективно, просто, дешево, но ограничено побочными эффектами, плохой всасываемостью солевых препаратов железа [4].

Препараты для парентерального применения представлены комплексными соединениями – декстраном, декстрином, сахаратом, глюконатом и сорбитолом [1, 4, 5]. Имеются данные, что многократное введение декстрана железа в один и тот же участок мышцы может способствовать канцерогенезу. Кроме того, ионные парентеральные ферропрепараты вызывают достаточно серьезные побочные проявления: боль в месте введения, вкус железа во рту, снижение аппетита, лихорадку, крапивницу, артралгии, астму, тошноту и расстройства кровообращения [6]. Глюконат железа для внутривенного введения настолько токсичен, что может применяться только в режиме низких доз. Декстран железа имеет невысокий, но значимый риск анафилаксии [4].

С учетом имеющихся недостатков ферропрепаратов поиск новых лекарственных средств для профилактики и лечения железодефицитной анемии остается актуальным.

В целом ферропрепараты для лечения железодефицитной анемии представлены неорганическими солями (сульфатами и хлоридами), органическими соединениями (сахаратом, глюконатом, фумаратом) и макромолекулярными комплексами – декстраном, декстрином. Ферропрепараты, изготовленные в виде соединений с липидами и белками, в медицинской практике не применяются. Белки способны значительно снижать токсичность металлов, так как образуют металлопротеиновые комплексы, совместимые с тканями макроорганизма и обладающие значительно меньшей раздражающей активностью.

Задачей изобретения является создание железосодержащего препарата для профилактики и лечения железодефицитной анемии, сочетающего высокую биологическую активность, терапевтическую эффективность, низкую токсичность и хорошую переносимость по сравнению с применяемыми в медицине и ветеринарии лекарствами.

Разработанный препарат представляет собой водный раствор железосорбитолового комплекса и желатина при следующем соотношении компонентов: фербитол 80-99%, желатин 1-20%.

Указанный состав позволяет достичь желаемого лечебного и профилактического эффекта при парентеральном или внутреннем применении лекарственного препарата.

Фербитол является комплексным соединением железа с шестиатомным спиртом сорбитолом и предназначен для парентерального применения в медицинской практике [7]. В разработанном препарате желатин вводят в состав фербитола дополнительно для повышения биологической активности и снижения токсичности.

Желатин является натуральным продуктом животного происхождения. Совместим с тканями животного и человека [8]. В разработанном лекарственном средстве желатин значительно снижает токсичность препарата, увеличивает его биологическую активность, выражающуюся в повышении эффективности профилактики и терапии железодефицитной анемии.

Разработанный препарат содержит 50 мг трехвалентного железа в 1 мл раствора.

Лекарственное средство представляет собой композицию, изготавливаемую следующим образом:

Пример 1. Навеску желатина массой 10 г помещают в колбу, добавляют 100 мл воды, выдерживают около 30 минут при комнатной температуре, нагревают до полного растворения при постоянном перемешивании, охлаждают и смешивают с 1000 мл фербитола. Концентрацию железа в препарате устанавливают путем выпаривания его на водяной бане до требуемого количества действующего вещества, то есть до 1000 мл. Полученный таким образом препарат содержит 50 мг трехвалентного железа в 1 мл.

Пример 2. Навеску желатина массой 100 г помещают в колбу, добавляют 1000 мл воды, выдерживают около 30 минут при комнатной температуре, нагревают до полного растворения при постоянном перемешивании, охлаждают и смешивают с 1000 мл фербитола. Концентрацию железа в препарате устанавливают путем выпаривания его на водяной бане до требуемого количества действующего вещества, то есть до 1000 мл. Полученный таким образом препарат содержит 50 мг трехвалентного железа в 1 мл.

Пример 3. Навеску желатина массой 200 г помещают в колбу, добавляют 1000 мл воды, выдерживают около 30 минут при комнатной температуре, нагревают до полного растворения при постоянном перемешивании, охлаждают и смешивают с 1000 мл фербитола. Концентрацию железа в препарате устанавливают путем выпаривания его на водяной бане до требуемого количества действующего вещества, то есть до 1000 мл. Полученный таким образом препарат содержит 50 мг трехвалентного железа в 1 мл.

Токсикологические исследования демонстрируют высокую безопасность препарата. При однократном подкожном, внутримышечном и пероральном применении препарата определить LD₅₀ (среднесмертельную дозу) не представляется возможным, так как в максимально вводимых дозах 25-30 мл/кг массы лабораторных животных (что составляет свыше 1875 мг трехвалентного железа на кг массы лабораторных животных – белых мышей и крыс) препарат не вызывал летального эффекта. Это значительно превышает показатель LD₅₀ железа сорбитола при его парентеральном введении – 50 мг/кг массы для белой мыши [4], и в два раза превышает LD₅₀ для железа декстрана при его введении внутрь – 1000 мг/кг массы белой мыши [9].

Патоморфологическое изучение по окончании эксперимента не выявило нарушений в структурной организации внутренних органов. Препарат по степени токсичности относится к IV классу опасности – малоопасные вещества (ГОСТ 12.1.007-76). Это свидетельствует о значительном улучшении показателей безопасности среди препаратов железа для парентерального применения.

При внутрибрюшинном введении среднесмертельная доза препарата для крыс LD_{50для крыс} составила 17,67 мл/кг – то есть 1325 мг Fe/кг, LD_{50для мышей} составила 15,5 мл/кг или 1163 мг Fe/кг. Для железодекстринового комплекса LD_{50для крыс} составляет 980 мг/кг (0,98 мл/кг) или 98 мг Fe/кг массы [10]. LD_{50для мышей} внутрибрюшинно у аналога – железосорбитолового препарата – составляет 25 мг(Fe)/кг [11], а для заявляемого железосорбитолового комплекса с желатином – 1163 мг(Fe)/кг, то есть этот показатель улучшен в 46 раз.

Примеры использования препарата

Пример 4. В исследованиях на лабораторных животных (белых крысах), лекарственного средства, содержащего 90% железосорбитолового комплекса и 10% желатина, установлено, что однократное подкожное (в дозе 75 мг Fe/кг массы животного) введение препарата приводит к увеличению содержания гемоглобина на 16,9% (со 148 г/л до введения препарата до 173 г/литр на 14-й день после инъекции). Прирост количества Hb составил 1,78 г/литр в 1 сутки, это на 75% больше в сравнении с приростом Hb при введении ближайшего аналога – препарата фербитол, составившим 1,025 г/литр в 1 сутки [4].

Пример 5. При однократном внутримышечном введении лекарственного средства, содержащего 99% железосорбитолового комплекса и 1% желатина, в условиях животноводческой фермы, поросятам в 3-дневном возрасте в дозе 75-112,5 мг Fe/кг массы (1,5-2,25 мл препарата на животное), установлено, что препарат предотвращает возникновение железодефицитной анемии в течение первого месяца жизни поросят. При приблизительно сходных данных средней массы головы свиней в 60-дневном возрасте и темпов прироста живой массы применение предлагаемого препарата, по сравнению с используемым для аналогичных целей препаратом урсоферран [12], снизило заболеваемость поросят на 65% и улучшило сохранность на 9,7% (достигнув показателя сохранности 100%).

Пример 6. При внутреннем применении лекарственного средства, содержащего 80% железосорбитолового комплекса и 20% желатина, поросятам десятидневного возраста, больным железодефицитной анемией, в течение 10 дней в дозе 5 мг Fe/кг массы животного установлено, что препарат эффективен при лечении железодефицитной анемии. Исходный уровень гемоглобина у 12 поросят составил 62,00±2,83 г/л, а к 30-му дню жизни поросят (20-му дню эксперимента) он был 120,40±3,29 г/л, при цветовом показателе соответственно 0,84±0,06 и 1,20±0,24. Эти данные значительно превышают показатели отрицательного контроля, а именно 69,00±1,41 и 92,67±6,43, 0,88±0,14 и 0,77±0,04. Таким образом, прирост количества гемоглобина составил в опыте 2,92 г/л, а в контроле 1,18 г/л, то есть данный показатель улучшен в 2,5 раза.

Клиническое состояние подопытных животных в эксперименте не отличалось от физиологических показателей, присущих здоровым животным.

Препарат стабилен при хранении в интервале температур от – 18 до 100°С. Представляет собой однородную жидкость красно-коричневого цвета, без запаха, со слабым специфическим вкусом. Препарат не содержит свободных ионов железа.

Лекарственное средство, содержащее фербитол 80-99%, желатин 1-20% демонстрирует значительно лучшие показатели как безопасности – данные LD₅₀ существенно превышают показатели аналога, – так и профилактической и терапевтической эффективности. Лекарственное средство может использоваться парентерально и внутрь.

Источники информации

1. Воробьев П.А. Анемический синдром в клинической практике. – М.: Ньюдиамед, 2001. – 168 с.

2. Дворецкий Л.И. Железодефицитные анемии. – М.: Ньюдиамед, 1998. – 40 с.

3. Карелин А.И. Анемия поросят. – М.: Россельхозиздат, 1983. – 166 с.

4. Применение внутримышечных препаратов железа в клинической практике. Чернов В.М. и др. Гематология и трансфузиология, 2004, т.49, №3.

5. Лечебно-профилактические и стимулирующие средства при незаразных болезнях животных. Сборник научных трудов. – М., Изд. ВГНКИветпрепаратов, 1981. – С.13-19.

6. Дефицит железа у детей: проблемы и решения Т.В. Казюкова и др. Consilium-Medicum приложение, 2002, т.4, №3.

7. М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Изд. 13-е., т.II. – М.: «Интел Медиа», 1997. – С.160.

8. Государственная Фармакопея X, ст.310. – М.: «Медицина», 1968. – С.333-334.

9. British Journal of Pharmacology and Chemotherapy. London. UK. v.24, p.352, 1965.

10. American Journal of the Medical Sciences. Slack Inc., Thorofare, NJ, v.241, p.296, 1961.

11. NNAPBA Naunyn-Schmiedebergs Archiv fuer Pharmakologie. (Berlin, Ger.) Volume 270, page R50, 1971.

12. Справочник по импортным ветеринарным препаратам. – М.: Колос, 1998. – 272 с.

Формула изобретения

Лекарственное средство для лечения железодефицитных анемий, содержащее фербитол, отличающееся тем, что дополнительно содержит желатин при следующем соотношении компонентов, мас.%: фербитол 80-99, желатин 1-20.