Патент на изобретение №2280450
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, ОБЛАДАЮЩЕЕ ГИПОТЕНЗИВНЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ИЗГОТОВЛЕНИЯ
(57) Реферат:
Изобретение относится к области фармацевтики и касается производства твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке. Изобретение заключается в том, что лекарственное средство содержит следующие компоненты, мас.%: периндоприла эрбумин 0,6-6,6, индапамид 0,1-2,1, целлюлоза микрокристаллическая 16,0-35,0, магний стеариновокислый 0,3-1,7, аэросил 0,2-1,0, натрийкроскармелоза 1,1-7,5, сахар молочный – остальное. Также раскрывается способ изготовления лекарственной формы. Изобретение обеспечивает снижение механических потерь периндоприла эрбумина и индапамида в процессе получения формы, сохранение их свойств в неизменном виде и увеличение биологической доступности действующих веществ. 2 н. и 1 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармации, и может быть использовано в производстве твердых комбинированных лекарственных форм препаратов, оказывающих гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД, увеличивающих сердечный выброс и повышающих толерантность к физической нагрузке. Данное средство представляет собой таблетку, 1 таблетка содержит в качестве активных веществ периндоприл 4 мг и индапамид 1.25 мг. Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный гидрофобный (аэросил). Известен также способ получения лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием и содержащего в качестве действующего вещества индапамид, путем смешивания действующего вещества с молочным сахаром, микрокристаллической целлюлозой, гликолятом крахмала, грануляции, сушки, сухой грануляции, опудривания стеаратом магния и таблетирования (RU 2003103482, заявка на изобретение, опуб. 20.08.2004). К недостаткам описанного способа изготовления лекарственной формы относится то, что он приводит к механическим потерям и изменению свойств действующего вещества в процессе технологических операций, следующих за смешением. Задачей изобретения является создание комбинированного лекарственного средства в виде таблеток, обладающих прочностью и обеспечивающих высокую биодоступность действующего вещества, а также создание способа изготовления комбинированного препарата, снижающего механические потери действующего вещества и позволяющего сохранить его свойства в неизменном виде. Технический результат изобретения заключается в обеспечении введения второго действующего вещества – периндоприла эрбумина – с незначительными потерями его при изготовлении средства и сохранении его свойств в неизменном виде за счет его введения на поздней стадии – опудривании – при одновременном обеспечении высокой биодоступности действующих веществ. Технический результат достигается лекарственным средством, обладающим гипотензивным действием, содержащим в качестве действующих веществ периндоприла эрбумин и индапамид, а в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариновокислый и аэросил, причем она дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ сахар молочный и натрийкроскармелозу при следующем содержании компонентов, мас.%:
Технический результат также достигается способом изготовления лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием, в соответствии с которым все компоненты предварительно просеивают, затем смешивают индапамид, молочный сахар и целлюлозу микрокристаллическую, увлажняют дистиллированной водой, проводят влажную грануляцию, сушку, если необходимо – последующую сухую грануляцию, опудривание смесью периндоприла эрбумина, аэросила, натрийкроскармелозы и магния стеариновокислового и таблетирование. Сущность изобретения состоит в следующем. Предложенное лекарственное средство представляет собой комбинированный препарат (Нолипрел), содержащий ингибитор АПФ периндоприл (терт-бутиламиновую соль) и диуретик индапамид (производное хлорсульфамоила). Фармакологическое действие обусловлено сочетанием отдельных свойств каждого компонента, а также их синергизмом. Выраженный антигипертензивный эффект связан с синергизмом между периндоприлом и индапамидом. Лекарственное средство улучшает функцию эндотелия (увеличение выброса сосудорасширяющих и снижение продукции артериальных сосудосуживающих факторов) и артериоло-капиллярную микроциркуляцию, повышает эластичность сосудов, уменьшает ригидность и улучшает растяжимость артерий, уменьшает толщину артериальной стенки и артериол, что сопровождается нормализацией соотношения эластин/коллаген и функциональной сопротивляемости капиллярного русла, способствует регрессии нарушений почек (протеинурия, гломерулосклероз). На фоне приема Нолипрела происходит ингибирование активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и уменьшается выведение калия, обусловленное действием индапамида. Нолипрел оказывает выраженное дозозависимое гипотензивное действие как на систолическое, так и на диастолическое АД. Гипотензивное действие препарата не зависит от возраста и положения тела больного и продолжается 24 ч. Снижение АД наступает менее чем через 1 месяц и не сопровождается тахикардией. Прекращение лечения не сопровождается появлением ассоциативных симптомов. В ходе клинических исследований было показано, что комбинация периндоприла и индапамида усиливает действие каждого из них. Нолипрел уменьшает гипертрофию левого желудочка, улучшает податливость артерий, снижает ОПСС и сопротивление артериол, не влияет на метаболизм липидов (общий холестерин, холестерин/ЛПВП и ЛПНП, триглицеридов), не влияет на метаболизм углеводов даже у больных с сахарным диабетом. Периндоприл – ингибитор АПФ. Этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II, обладающий сосудосуживающими свойствами; кроме того, АПФ стимулирует секрецию альдостерона и усиливает деградацию сосудорасширяющего соединения брадикинина до неактивных гептапептидов. При применении периндоприла происходит снижение секреции альдостерона, вследствие этого по принципу обратной связи увеличивается активность ренина в плазме крови; при длительном применении уменьшается ОПСС, что обусловлено в основном действием на сосуды в мышцах и почках. При этом не наблюдается задержки солей и воды или рефлекторной тахикардии. Периндоприл оказывает гипотензивное действие и у больных с низким или нормальным уровнем ренина в крови. Периндоприл снижает нагрузку на сердце, оказывая сосудорасширяющее действие на вены (по-видимому, путем изменения метаболизма простагландинов), в результате снижается преднагрузка и уменьшается конечно-диастолическое давление; уменьшая ОПСС, что приводит к снижению постнагрузки. Действие периндоприла обусловлено активностью метаболита периндоприлата. Индапамид является тиазидоподобным диуретиком. Обладает способностью ингибировать реабсорбцию натрия в кортикальном сегменте петли Генле. Вызывает дозозависимое увеличение выделения натрия и хлора и в меньшей степени калия и магния с мочой, усиливая тем самым диурез. Индапамид снижает гиперреактивность сосудов по отношению к норадреналину и уменьшает ОПСС и сопротивление в артериолах. В качестве вспомогательных веществ, формирующих таблетку, используют сахар молочный, целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариновокислый, аэросил и натрийкроскармелозу. Заявленное содержание всех компонентов и введение натрийкроскармелозы обеспечивают высокую биодоступность действующих веществ: экспериментальные исследования показали, что средние значения растворения достигают 97% для периндоприла и 90% для индапамида. Введение действующего вещества – периндоприла эрбумина – на стадии опудривания позволяет сократить механические потери этого вещества и сохранить его свойства в неизменном виде. Изобретение осуществляется следующим образом. Предварительно просеянные индапамид, сахар молочный и целлюлозу микрокристаллическую тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют. Влажные гранулы сушат при температуре 45-50°С до остаточной влаги 1-1,4%. Высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина, аэросила, Na-кроскармелозы и магния стеариновокислого. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы. Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы белого или белого с кремовым оттенком цвета с округлыми краями, массой 0,09 г. Пример производства для дозировки 2,625 мг. Предварительно просеянные индапамид 0,625 кг, сахар молочный 60,2 кг и целлюлозу микрокристаллическую 20,8 кг тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют. Влажные гранулы сушат при температуре 50°С до остаточной влаги 1-1,4%. При необходимости, если высушенные гранулы слиплись, их охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина 2 кг, аэросила 0,86 кг, Na-кроскармелозы 4,5 кг и магния стеариновокислого 1 кг. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы. Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы со скругленными краями массой 0,090 г в количестве 86,87 кг. Состав полученных таблеток приведен в таблице 1. Пример производства для дозировки 5,25 мг. Предварительно просеянные индапамид 1,25 кг, сахар молочный 60,2 кг и целлюлозу микрокристаллическую 18,2 кг тщательно перемешивают и увлажняют дистиллированной водой до равномерного увлажнения и гранулируют. Влажные гранулы сушат при температуре 50°С до остаточной влаги 1-1,4%. При необходимости высушенные гранулы охлаждают до комнатной температуры и проводят сухую грануляцию. Сухой гранулят опудривают добавлением предварительно просеянных периндоприла эрбумина 4 кг, аэросила 0,86 кг, Na-кроскармелозы 4,5 кг и магния стеариновокислого 1 кг. Смесь перемешивают до образования однородной таблеточной массы. Затем таблеточную массу таблетируют, получая таблетки продолговатой формы со скругленными краями массой 0,090 г в количестве 86,87 кг. Состав полученных таблеток приведен в таблице 2.
В лекарственном средстве, выполненном в соответствии с заявленной группой изобретений, достигается снижение механических потерь периндоприла эрбумина в процессе получения средства за счет введения его на поздней стадии изготовления – опудривании. При этом обеспечивается сохранение в неизменном виде свойств периндоприла эрбумина вследствие того, что, введенный на поздней стадии, он меньше подвергается обработке по сравнению с ближайшим аналогом. В предложенном лекарственном средстве обеспечивается высокая биологическая доступность действующего вещества: экспериментальные данные показали, что среднее значение растворения периндоприла эрбумина составило: рец. №1 – 97,1%, рец. №2 – 97,8%, рец. №3 – 96,8%, рец. №4 – 97,2%; среднее значения растворения индапамида составило: рец. №1 – 90,6%, рец. №2 – 90,0%, рец. №3 – 89,9%, рец. №4 – 91,3%.
Формула изобретения
1. Лекарственное средство, обладающее гипотензивным действием, содержащее в качестве действующих веществ периндоприла эрбумин и индапамид, а в качестве вспомогательных веществ целлюлозу микрокристаллическую, магний стеариново-кислый и аэросил, отличающийся тем, что оно дополнительно содержит в качестве вспомогательных веществ сахар молочный и натрийкроскармелозу, при следующем содержании компонентов, мас.%:
2. Способ изготовления лекарственного средства, обладающего гипотензивным действием, заключающийся в том, что все компонентны предварительно просеивают, затем смешивают индапамид, молочный сахар и целлюлозу микрокристаллическую, увлажняют, проводят влажную грануляцию, сушку, опудривание с использованием магния стеариново-кислого и таблетирование, отличающийся тем, что опудривание осуществляют смесью периндоприла эрбумина, аэросила, натрийкроскармелозы и магния стеариново-кислого. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что после сушки проводят сухую грануляцию.
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 30.12.2006
Извещение опубликовано: 20.06.2008 БИ: 17/2008
NF4A – Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.10.2008
Извещение опубликовано: 10.10.2008 БИ: 28/2008
PC4A – Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
(73) Патентообладатель:
Договор № РД0062810 зарегистрирован 05.04.2010
Извещение опубликовано: 20.05.2010 БИ: 14/2010
PC4A – Регистрация договора об уступке патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Прежний патентообладатель:
(73) Патентообладатель:
Договор № РД0064369 зарегистрирован 14.05.2010
Извещение опубликовано: 27.06.2010 БИ: 18/2010
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
