Патент на изобретение №2276973
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНАЯ МАЗЬ С ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИМ ЭФФЕКТОМ
(57) Реферат:
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и касается противовоспалительной мази с гиполипидемическим эффектом. Изобретение заключается в том, что предложенная мазь включает эфтиллин основу для мази, статин, а в качестве статина используют лескол (флувастатин), при этом эфтиллин содержит 40% эфтидерма. Изобретение обеспечивает повышение лечебного эффекта с достижением гиполипидемического эффекта, воздействует на ферментативные системы биологических мембран, что приводит к усилению и пролонгации лечебного эффекта мази. 2 з.п. ф-лы, 2 табл.
Изобретение относится к медицине, конкретно к противовоспалительным средствам для наружного применения. Средство может быть использовано при лечении гиперлипидемии любого генеза, в том числе в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС) и гипертонической болезнью (ГБ). Известно большое количество препаратов противовоспалительного действия, например – НСПВС [Иванова Л.А., Коптяева Е.Ю., 1991; Клюев М.А. и др., 1990; Машковский М.Д., 1993; Насонова В.А., Астапенко М.Г., 1989; Нелюбов М.В. и др., 1998; Орлова Т.В., 1990; Ackerman S.J. et al., 1983]. К сожалению, все они обладают побочными эффектами. Прежде всего, это изъязвления слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, которые могут сопровождаться кровотечением; повреждение и некроз почек, задержка родов [Дейл М.М. Формен Дж. К; Машковский М.Д., 1993; Adams D.O., Hamilton T.A., 1988]. Наиболее близким к патентуемому средству является мазь противовоспалительная эфтиметацин, содержащая эфтиллин (заявка № 2003131288 от 28.10.2003 – прототип). Указанная мазь не обладает гиполипидемическим действием. С другой стороны, известны препараты статины, которые ингибируют синтез холестерина и снижают уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в крови, устраняя гиперлипидемию. Рекомендуется применять эти препараты в виде таблеток или капсул постоянно в течение всей жизни. К сожалению, в связи с их высокой стоимостью они недоступны для большинства больных. Кроме того, применяемая суточная доза статинов вариабельна, так как происходит кумуляция препарата в организме и изменяется его активность [А.В.Сусеков и др., 2001, М.Г.Глезер, К.Э.Соболев, Л.Г.Сорина, 1999; W.J.Patrick, С.Serruys, 2002]. Технической задачей является повышение лечебного эффекта мази на основе эфтиллина с достижением гиполипидемического эффекта. Технический результат достигается тем, что в противовоспалительную мазь, содержащую эфтиллин, добавляют статин, например лескол, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Изобретение характеризуется также тем, что мазь (эфтиллин) содержит 40% эфтидерма. Технический результат обеспечивается за счет способности эфтидерма проводить биологически активные вещества через кожу и слизистые оболочки. Он также обладает противовоспалительной и высокой антиоксидантной активностью; повышает оксигенацию (кислородный режим) тканей; повышает жизнеспособность клеток; воздействует на ферментативные системы биологических мембран, что приводит к усилению и пролонгации лечебного эффекта всех компонентов мази. Неочевидность и сверхсуммарный эффект предлагаемого технического решения состоит в том, что эфтиллин, сохраняя все свойства эфтидерма, не только легко проводит статин в ткани, но и продлевает его действие до 22-26 часов. При этом эфтиллин значительно усиливает активность статина, что позволяет снизить дозу последнего в пятьдесят и более раз (обычная пероральная суточная доза 10-160 мг статина, а в 100 г мази содержится 160 мг статина, при этом суточная доза мази для наружного применения составляет 0,5-2 г, в которых содержится всего от 0,8 до 3,2 мг статина). Механизм действия статинов: ловастатин (мевакор), симвастатин (зокор), правастатин (липостат), флувастатин (лескол), аторвастатин (липримар), основан на том, что они по химической структуре похожи на ГМГ-КоА редуктазу, которая катализирует синтез холестерина из уксусной кислоты через образование мевалоновой кислоты. Статины, замещая собой истинный фермент, прерывают путь образования мевалоновой кислоты и тем самым подавляют синтез ЛПНП в печени, в результате чего их уровень в крови падает. Осуществимость предлагаемого изобретения доказывается конкретным примером получения мази на основе эфтиллина с содержанием 0,160% статина лескол (флувастатин), названной нами “Эфтистат”. Вместо лескола в предлагаемой мази можно использовать другие известные статины: мевакор (ловастатин), или зокор (симвастатин), или липостат (правастатин), или липримар (аторвастатин). При этом получают мази, обладающие аналогичным лечебным эффектом. Для получения предлагаемой в качестве объекта патентования противовоспалительной мази эфтистат используют следующие ингредиенты: – эфтиллин по ФС 42-3809-99 в виде мази. – Статин (лескол-флувастатин) в идее порошка или гранул Per. № в России: Новартис Фарма АГ (Швейцария) 008833 от 16.12.1998 г, Новартис Фармасьютика С.А. (Испания) 011859/01-2000, 17.04.2000 г. Для получения мази в котел с мешалкой и гомогенизатором загружают 75% нужного количества эфтиллина. Статин растирается в мельчайший порошок, просеивается через сито № 38, взвешивается на аналитических весах в нужном количестве, затем тщательно растирается с эфтиллином в соотношении не менее 1:10 и вносится в котел с последующим перемешиванием в течение 5-7 минут. В полученную массу добавляют до нужного количества эфтиллин и тщательно перемешивают в течение 15-20 минут до образования гомогенной массы светло-желтого или светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета, со слабым специфическим запахом. Мазь эфтистат наносят на кожу в области сонных артерий (боковые поверхности шеи) 1 раз в день ежедневно в количестве 0,5-2,0 г. При содержании статина в мази менее 0,080% специфическое действие умеренно выражено, а при его содержании более 0,240% эффект действия практически не повышается (разница показателей недостоверна). Оптимальной является концентрация 0,160%. Состав исследуемых композиций представлен в таблице 1. Предварительно были проведены экспериментальные испытания на животных, что позволило определить оптимальный состав мази, который и был назван “Эфтистат”. Было установлено, что предлагаемая противовоспалительная мазь не обладает острой и хронической токсичностью, местным раздражающим действием, не кумулирует, не является потенциальным аллергеном. Подтверждена противовоспалительная активность мазей, особенно у животных 2 и 5 групп. Кроме того, следует отметить их высокое противоотечное действие.
Исследование проведено на 70 половозрелых белых крысах с выраженной экспериментальной гиперлипидемией, распределенных на 7 групп, по 5 самцов и 5 самок в каждой. Животным в течение 30 дней наносили мазь, соответственно группе, на 2 участка кожи в области сонных артерий размером 2×2 см один раз в день. Перед началом эксперимента и через сутки после его окончания исследовали показатели периферической крови, а также проводили биохимические исследования сыворотки крови. Приводим некоторые данные, полученные у животных 2, 5 и контрольной (7) группы (см таблицу 2). Из приведенных данных следует, что статины в концентрации 0,160% значительно уменьшают гиперлипидемию, в т. ч. общие липиды на 8,7-12,2%,
На основе полученных данных была приготовлена аптечным способом мазь эфтистат для клинического применения. Приводим клинические примеры использования мази эфтистат для местного лечения. 1. Больной П., 52 г., в течение 10 лет страдает эссенциальной артериальной гипертензией 3 стадии, ишемической болезнью сердца (ИБС) в форме стенокардии напряжения 1-2 ф.к. Несмотря на интенсивное лечение и соблюдение гипохолестериновой диеты, определен повышенный уровень общего холестерина 6,8 ммоль/л, липопротеидов низкой плотности – ЛПНП 4 ммоль/л, триглицеридов – 3,36 ммоль/л, снижение липопротеидов высокой плотности – ЛПВП до 0,684 моль/л. При проведении дуплексного сканирования сонных артерий обнаружено уплотнение интимы, в проксимальном отделе внутренних сонных артерий локальные атеросклеротические бляшки, стенозирующие просвет сосуда до 20%. На фоне соблюдения гипохолестериновой диеты пациенту назначен курс местной терапии эфтистат (лескол 160 мг на 100 г мази). Рекомендовано наносить 2 г мази на ночь на область сонных артерий. Через 4 недели проведено биохимическое исследование крови: общий холестерин – 4,94 ммоль/л, триглицериды – 2,42 ммоль/л, ЛПНП – 3,1 ммоль/л, ЛПВП – 0,76 ммоль/л. Дуплексное сканирование сонных артерий: толщина комплекса интима-медия общих сонных артерий менее 0,9 мм, в проксимальном отделе внутренних сонных артерий атеросклеротические бляшки, стенозируют просвет до 11,9%. 2. Пациент С., 71 г., в течение многих лет страдает эссенциальной артериальной гипертензией 3 стадии, группа риска – 4, ИБС, безболевая форма ишемии 2 типа, дислипидемия 2а типа. При поступлении: общий холестерин – 7,3 ммоль/л, ЛПНП – 5,7 ммоль/л, ЛПВП – 1,05 ммоль/л. Дуплексное сканирование сонных артерий: комплекс интима-медия общих сонных артерий утолщен до 1,4 мм, в устье правой подключичной артерии – атеросклеротическая бляшка, стенозирующая просвет сосуда до 35%, в области каротидной бифуркации – атеросклеротическая бляшка со стенозом до 40%. Было назначено лечение: гипохолестериновая диета, ренитек 10 мг, бисопролол 5 мг, аспирин 0,125. При повторном осмотре через 4 недели положительных изменений в липидном спектре крови не произошло. Дополнительно назначен курс местной терапии эфтистат (лескол 160 мг на 100 г мази). Рекомендовано наносить 2 г мази на ночь на область сонных артерий. Через 1 месяц местной терапии проведены исследования: общий холестерин 5,61 ммоль/л, ЛПНП 3,87 ммоль/л, ЛПВП повысился до 1,58 ммоль/л. Через 12 недель лечения: общий холестерин – 3,9 ммоль/п, ЛПНП – 2,2 ммоль/л, ЛПВП – 1,6 ммоль/л, дуплексное сканирование сонных артерий: уменьшение толщины комплекса интима-медия до 0,9-1,0 мм, стеноз атеросклеротической бляшкой уменьшился, просвет правой подключичной артерии составляет 98% нормы. 3. Больной А., 55 лет. Длительное время страдает повышенным артериальным давлением, ИБС. В 2002 году перенес острый инфаркт миокарда, в этом же году – острое расстройство мозгового кровообращения, в течение 3 лет выявляется дислипидемия 2-б типа. Постоянно принимает лечение, соблюдает гипохолестериновую диету. Неоднократно кардиологом рекомендован прием статинов. Однако ввиду их высокой стоимости пациент не смог их приобрести. В стационаре был назначен курс местной терапии эфтистатом (лескол 160 мг на 100 г мази). Рекомендовано наносить 2 г мази на ночь на область сонных артерий. До начала лечения уровень общего холестерина составлял 5,61 ммоль/л, триглицеридов – 3,02 ммоль/л, ЛПНП – 3,59 ммоль/л, ЛПВП – 0,656 ммоль/л, коэффициент атерогенности – 7,6; при ультразвуковом исследовании интракраниальных артерий выявлено утолщение комплекса интима-медия до 2 мм, по ходу сонных артерий лоцируются единичные атеросклеротические бляшки, стенозирующие просвет сосуда до 15%. Через 4 недели лечения уровень общего холестерина составлял 4,48 ммоль/л, триглицеридов – 1,91 ммоль/л, ЛПНП – 2,85 ммоль/л, ЛПВП – 0,755 ммоль/л. После 12 недель лечения: общий холестерин составлял – 3,54 ммоль/л, триглицериды – 1,81 ммоль/л, ЛПНП – 1,93 ммоль/л, ЛПВП – 0,78 ммоль/л, коэффициент атерогенности – 3,53; дуплексное сканирование сонных артерий-толщина комплекса интима-медия составила 0,9-1,0 мм, бляшки не лоцируются. Итак, экспериментальные испытания на животных позволили определить оптимальный состав противовоспалительной мази эфтистат. Установлено, что мазь не обладает острой и хронической токсичностью, местным раздражающим действием, не кумулирует в организме, не является потенциальным аллергеном. Экспериментально на животных и клинически подтвержден положительный эффект мази, ее противовоспалительная активность. Выполнена поставленная технологическая задача, т.е. достигнуто выраженное гиполипидемическое действие предлагаемой противовоспалительной мази. Доказано, что статины в лекарственной форме – мазь, значительно дешевле, чем таблетки или капсулы. Так, при максимальном местном применении мази (2 грамма в сутки, содержащие 3,2 мг статина), ее расход составляет всего 60 г в месяц, т.е. потребление статинов уменьшается в сравнении с пероральным способом (в зависимости от дозировки) в 3-750 раз при сохранении лечебного эффекта. Это делает доступным широкое применение статинов в лекарственной форме – мазь для лечения больных, как в стационаре, так и в амбулаторных условиях. Учитывая вышеизложенное, можно сделать вывод, что предлагаемая противовоспалительная мазь отвечает критериям новизны, неочевидности и промышленной применимости. Таким образом, получена противовоспалительная мазь с гиполипидемическим эффектом под названием эфтистат, которая предлагается к правовой защите патентом на изобретение. Источники информации 1. Иванова Л.А., Коптяева Е.Ю. Выбор оптимальной концентрации кислоты мефенамовой и бензафлавина в мазях. – Фармация. 1991, 40. № 3. – С.15-17. 5. Лекарственные средства, применяемые в медицинской практике в СССР. / Под ред. Клюева М.А., М. – Медицина. – 1990, – 512 с. 8. Руководство по иммунофармакологии. / Под ред Дейла М.М., Формена Дж.К., М. – Медицина. – 1998, – 332 с. Формула изобретения
1. Противовоспалительная мазь с гиполипидемическим эффектом, содержащая эфтиллин, отличающаяся тем, что она содержит эфтиллин основу для мази и статин при следующем соотношении компонентов, мас.%:
2. Противовоспалительная мазь по п.1, отличающаяся тем, что в качестве статина используют лескол (флувастатин). 3. Противовоспалительная мазь по п.1, отличающаяся тем, что эфтиллин содержит 40% эфтидерма.
MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 23.01.2006
Извещение опубликовано: 27.01.2007 БИ: 03/2007
NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение
Извещение опубликовано: 10.02.2007 БИ: 04/2007
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
-липопротеиды на 17,74-22,56%. Одновременно содержание холестерина уменьшается на 12,95-16,07%, а вязкость сыворотки крови на 17,44-22,05%.
0,05 отмечены *.