Патент на изобретение №2155759

Published by on

РОССИЙСКАЯ ФЕДЕРАЦИЯ

ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА
ПО ИНТЕЛЛЕКТУАЛЬНОЙ СОБСТВЕННОСТИ,
ПАТЕНТАМ И ТОВАРНЫМ ЗНАКАМ

(19)

(11)

2155759

(13)

(51) МПК ⁷
_{C07D295/084, A61K31/40, A61K31/4453, A61P25/00}

(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ

Статус: по данным на 07.06.2011 – прекратил действие

(21), (22) Заявка: 98105820/04, 25.03.1998

(24) Дата начала отсчета срока действия патента:

25.03.1998

(45) Опубликовано: 10.09.2000

(56) Список документов, цитированных в отчете о
поиске:
ЛИБМАН Н.М. и др. – Ж. ОБЩ.Х., 1960, Т. 30, N 4, с. 1197 – 2002. ЛИБМАН Н.М. и др. – ХИМ-ФАРМ. Ж., 1969, N 9, с. 35 – 40. ЛИБМАН Н.М. и др. – Ж. ОБЩ.Х., 1961, Т. 31, N 7, с. 2283 – 2290.

Адрес для переписки:

193019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева 1, Институт токсикологии

(71) Заявитель(и):

Институт токсикологии

(72) Автор(ы):

Либман Н.М.,
Зацепин Э.П.,
Пашкевич Б.П.

(73) Патентообладатель(и):

Институт токсикологии

(54) АМИНОСПИРТЫ АЦЕТИЛЕНОВОГО РЯДА, ОБЛАДАЮЩИЕ ВЫРАЖЕННЫМИ М-ХОЛИНОЛИТИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ И СЛАБО УГНЕТАЮЩИЕ ЦЕНТРАЛЬНУЮ НЕРВНУЮ СИСТЕМУ

(57) Реферат:

Изобретение относится к химии биологически активных соединений, избирательно блокирующих М-холинореактивные системы и оказывающих слабое угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС). Описываются новые соединения – гидрохлориды замещенных аминобутинолов общей формулы (1b-1Vb). Вышеуказанные аминоспирты являются активными и малотоксичными центральными М-холинолитиками, которые по активности превосходят известные наиболее эффективные препараты и слабее них угнетают ЦНС. 3 табл.

Изобретение относится к области химии биологически активных соединений, в частности к получению соединений, избирательно блокирующих M-холинореактивные системы и оказывающих слабое угнетающее действие на центральную нервную систему (ЦНС).

Известно [Кузнецов С. Г. , Голиков С.Н. Синтетические атропиноподобные вещества. – Л., 1962], что соединения, обладающие следующей структурой

где R¹ и R² – арильные, гетероциклические, циклоалкильные остатки одинаковые или разные;
A – полиметиленовая цепь либо цепочка, включающая помимо углеродных атомов также простые и сложные эфирные, карбоксамидные группировки, кратные связи;
NR₂³ – диалкиламиногруппа, в том числе и насыщенный гетероцикл;
X – анион подходящей кислоты,
проявляют холинолитические свойства. При этом те соединения, где R¹ или R² является циклоалкилом, часто более активны и менее токсичны, чем их диарильные аналоги [Кузнецов С.Г., Голиков С.Н. Синтетические атропиноподобные вещества. – Л. , 1962]. Однако для всех холинолитиков характерно угнетение ими в большей или меньшей степени центральной нервной системы (ЦНС).

Задачей настоящего предлагаемого изобретения является попытка получения таких замещенных аминобутинолов, у которых сочеталась бы высокая холинолитическая активность и слабое угнетающее действие на ЦНС.

Для этого были разработаны методы синтеза и получены соединения, в которых одним из заместителей R¹ или R² был алициклический радикал, замещенный в положении 1 каким-либо остатком.

Холиноблокаторы с такими третичными циклоалкильными радикалами при карбинольном атоме углерода в литературе не известны.

Целевые аминобутинолы, в которых один из остатков у карбинольного атома углерода был фенилом, а второй представлял собой третичный циклоалкил, синтезировались путем аминометилирования соответствующим образом замещенных пропинолов по реакции Манниха по схеме:

Свойства полученных аминобутинолов и их солей приведены в табл. 1. Результаты изучения холинолитической активности препаратов помещены в табл. 2, данные по угнетению ими ЦНС – в табл. 3; в последние две для сравнения включены дополнительно данные для дифенилзамещенных аминобутинолов V-VI, а также широко известных холиноблокирующих препаратов из группы аминоэфиров и 1,3-аминопропанола – амизила (VII), атропина (VIII) и циклодола (IX).

Как следует из табл. 2 и 3, вновь полученные аминоспирты являются активными и малотоксичными центральными M – холинолитиками, которые по активности превосходят известные наиболее эффективные препараты и слабее их угнетают ЦНС. Существенно, что это угнетающее действие проявляется в дозах, превосходящих холинолитические.

Приведенные результаты иллюстрируются следующими примерами.

1-Фенил- 1-(1′-метилциклопентил)-4-пирролидино-2-бутин-1-ол(1а).

Смесь 0.01 ммоль 1-Фенил-1-(1′-метилциклопентил)-2-пропин-1-ола, 0.01 ммоль пирролидина, 0.012 ммоль параформа, 0.05 г CuCI в 25 мл спирта кипятят в течение 6 часов. Массу по охлаждении выливают на смесь 100 г льда и 5 мл соляной кислоты, промывают суспензию эфиром (30 мл) и нейтрализуют водным аммиаком до отчетливо щелочной реакции раствора. Основание аминоспирта дважды извлекают 15 мл хлороформа, сушат безводным сульфатом магния, растворитель удаляют и твердый остаток очищают кристаллизацией из октана. Выход соединения 1а 85%, т. пл. 121.5-122^oC. Гидрохлорид аминоспирта (1б) получают обработкой хлороформного раствора (25 мл) основания спиртовым HCl до кислой реакции на конго. Т. пл. 206-207.7^oC (изопропанол).

Остальные аминоспирты и их соли получают аналогично (табл. 1).

Все синтезированные соединения анализировались на содержание углерода, водорода и азота (основания аминобутинолов) или ионного хлора (гидрохлориды). Результаты анализа совпадают с вычисленными по брутто-формуле.

ИК спектры сняты на спектрометре UR-20, призма LiF, кювета толщиной 1 мм с окнами из NaCI. Исследовали растворы в CCl₄ с концентрацией 1 – 2%. Температуры плавления определены в приборе Боэтиуса.

Формула изобретения

Гидрохлориды замещенных аминобутинолов общей формулы Ib-IVb,

обладающие высокой холинолитической активностью, низкой токсичностью и слабым угнетением центральной нервной системы.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 26.03.2001

Номер и год публикации бюллетеня: 1-2003

Извещение опубликовано: 10.01.2003