Патент на изобретение №2155746

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5-АМИНОСАЛИЦИЛОВОЙ КИСЛОТЫ ДЛЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ ЦЕЛЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к производству химико-фармацевтических препаратов и предназначено для получения 5-аминосалициловой кислоты, приемлемой для фармацевтических целей. Процесс осуществляют прибавлением к водно-щелочному раствору 5-фенилазосалициловой кислоты в один прием гидросульфита натрия при температуре 20 – 40^oC, проведением восстановления при 80 – 85^oС, отделением анилина при комнатной температуре в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества (НПАВ), очисткой от остаточных примесей в присутствии НПАВ при температуре 60-70^oС и рН 5,8-6,2 экстракцией бензолом, затем углем и выделением целевого продукта подкислением уксусной кислотой до рН 4,0-5,0. В качестве НПАВ используют неонолы АФ 9-10 и АФ 9-12 в количестве 0,4-0,8% от веса исходной 5-фенилазосалициловой кислоты. Выход 5-аминосалициловой кислоты, приемлемой для фармацевтических целей, составляет 84,7-86,1% в расчете на 5-фенилазосалициловую кислоту. Технический результат – упрощение пригодного для промышленного использования способа получения 5-аминосалициловой кислоты для фармацевтических целей за счет изменения условий восстановления 5-фенилазосалициловой кислоты гидросульфитом натрия и отделения анилина и примесей от реакционного раствора по окончании восстановления. 1 з.п. ф-лы, 1 табл.

Изобретение относится к производству химико-фармацевтических препаратов, в частности к способу получения 5-аминосалициловой кислоты (5-АСК) для фармацевтических целей, применяемой при изготовлении готовых лекарственных форм для лечения неспецифического язвенного колита и болезни Крона.

5-АСК, давно известная как полупродукт в производстве азокрасителей /Г. Э. Фирц-Давид, Л. Бланже. Основные процессы синтеза красителей. – М.: ИЛ, 1957, с. 141-143/, в настоящее время нашла применение также в медицине для лечения хронических воспалительных заболеваний кишечника /М.Д.Машковский. Лекарственные средства. В двух частях. Ч.1. – 12-е изд., с.211 (месалазин)/.

Промышленные способы получения технической 5-АСК, полупродукта фармацевтического производства и производства красителей, основаны на восстановлении 5-фенилазосалициловой кислоты (5-ФАСК): каталитическим гидрированием /Хоз. пат. 255941 ГДР, МКИ⁴ C 07 C 101/94, опубл. 20.04.88; 3.0253788 ЕПВ, МКИ⁴ C 07 C 101/74, опубл. 20.01.88; Пат. 202827 ВНР, МКИ₅ C 07 C 229/60, опубл. 30.04.90/, химическими восстановителями – гидразингидратом / А.с. 178694 ЧССР, МКИ² C 09 B 45/00, опубл. 28.01.77/, сульфидами, гидросульфидами или полисульфидами щелочных металлов или аммония /А.с. 1159919 СССР, МКИ C 07 C 101/74. Заявл. 23.05.83, опубл. 07.06.85, Бюл. N 21; 3.0270815 ЕПВ, МКИ⁴ C 07 C 99/00, опубл.15.06.88/, а также гидросульфитом (дитионитом) натрия /Г. Э.Фирц-Давид, Л.Бланже. Основные процессы синтеза красителей. – М.:ИЛ, 1957, с. 141-143; Препаративная органическая химия) под ред. Н.С.Вульфсона. – М. -Л.:Химия, 1964, с. 498-500; Лабораторные работы по органической химии. – М. :Высшая школа, 1974, изд. 3-е, с.113,139/.

Использование в качестве восстановителей сульфидов, гидросульфидов или полисульфидов щелочных металлов или аммония приводит к загрязнению технической 5-АСК серосодержащими и другими примесями, очистка от которых представляет труднорешаемую задачу.

Наиболее чистую техническую 5-АСК получают каталитическим гидрированием 5-ФАСК: содержание основного вещества составляет 90-99%, хроматографически однородна, отсутствуют серосодержащие примеси.

5-АСК для фармацевтических целей должна соответствовать следующим требованиям /3.0279093 ЕПВ, МКИ⁴ А 61 J 1/00, А 61 К 31/60, A 61 К 47/00, опубл. 24.08.88; 3.WO 92/16206 (PCT), опубл. 1.10.92/:
– содержание основного вещества не менее 98,0%, преимущественно, не 99,0-99,5%,
– 3-аминосалициловой кислоты не более 0,3%;
– салициловой кислоты не более 0,5%;
– п-аминофенола не более 0,1%,
– анилина не более 0,003%,
– величина цветопоглощения 10% раствора 5-АСК в 1 н. растворе соляной кислоты в интервале длин волн 380-700 нм не более 0,05.

В связи с высокими требованиями к качеству способы получения 5-АСК для фармацевтических целей предусматривают включение в технологический процесс операций очистки технической 5-АСК / 3.0279093 ЕПВ, МКИ⁴ A 61 J 1/00, A 51 K 31/60, A 61 K 47/00, опубл. 24.08.88; 3. WO 92/16206 (PCT), опубл. 1.10.92; Пат. 203319 ВНР, МКИ⁵ C 07 C 229/60, опубл. 30.04.90 /или реакционных растворов со стадии восстановления 5-ФАСК, содержащих соль 5-ФАСК / В.з. 4020056 ФРГ, МКИ⁵ C 07 C 229/64, 227/04, A 61 K 31/19, опубл. 02.01.92/.

Известные способы получения 5-АСК для фармацевтических целей, основанные на очистке технической 5-АСК, используют техническую 5-АСК, полученную каталитическим гидрированием и характеризующуюся высокой степенью чистоты, что максимально упрощает процесс очистки: кислые водные растворы технической 5-АСК при нагревании (60-80^oC) при pH 2,0 обрабатывают углем /3.0279093 ЕПВ, МКИ⁴ A 61 J 1/00, опубл. 24.08.88, 3.WO 92/16206 (РСТ), опубл. 1.10.92/ или углем в присутствии комплексона, например, трилона Б/ Пат. 203319 ВНР, МКИ⁵ C 07 C 229/60, опубл. 30.04.90/ и целевой продукт выделяют обработкой очищенного раствора щелочным агентом до pH 3,6.

Выход очищенной 5-АСК составляет 90-95% в расчете на техническую 5-АСК.

Согласно хоз. пат. 255941 ГДР техническую 5-АСК, полученную каталитическим гидрированием 5-ФАСК, переводят в гидрохлорид 5-АСК в водном растворе, содержащем избыток соляной кислоты. Труднорастворимый в этих условиях гидрохлорид 5-АСК отфильтровывают и нейтрализуют до свободной 5-АСК. Способ обеспечивает получение чисто белой 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей.

Описание самого процесса очистки, выход и показатели качества 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей, в хоз. пат. 255941 ГДР не приведены.

Общими недостатками перечисленных способов получения 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей, являются:
– ограничение области применения способов очистки переработкой технической 5-АСК, полученной каталитическим гидрированием и отличающейся высокой степенью чистоты,
– ограниченная доступность и высокая стоимость технической 5-АСК, полученной каталитическим гидрированием, что обусловлено необходимостью организации водородной станции, использованием специального оборудования и дорогостоящих катализаторов; потеря целевого продукта в процессе очистки в пределах 5-10% от веса технической 5-АСК.

Известен способ получения очень чистой 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей, отличающийся тем, что весь процесс – от синтеза исходной 5-ФАСК (азосочетанием фенилдиазонийхлорида и салициловой кислоты) и до получения целевого продукта – ведут без выделения промежуточных продуктов: 5-ФАСК и технической 5-АСК /В.з. 4020056 ФРГ/.

Восстановление по данному способу проводят обработкой щелочного реакционного раствора натриевой соли 5-ФАСК гидросульфидами или полисульфидами щелочных металлов или аммония под давлением (2-4 бара) при нагревании (130^oC) с последующей отгонкой анилина и 4-стадийной очисткой реакционного раствора от серосодержащих примесей.

Способ по в.з. 4020056 ФРГ обеспечивает получение 5-АСК высокого качества:
– содержание основного вещества более 98,0%;
– 3-аминосалициловой кислоты менее 0,1%;
– салициловой кислоты не более 0,3%,
– п-аминофенола менее 0,1%;
– анилина менее 10 ppm (0,001%).

Величина, цветопоглощения 10%-ного раствора 5-АСК в 1 н. растворе соляной кислоты при 380-700 нм не приведена.

Выход очень чистой 5-АСК составляет 86-90% в расчете на салициловую кислоту.

Недостатками способа являются тяжелые условия труда, связанные с использованием гидросульфидов или полисульфидов щелочных металлов (или аммония), выделением сероводорода и двуокиси серы при осуществлении процессов, очистки от серосодержащих примесей, необходимость полной герметизации оборудования, длительность и трудоемкость процесса очистки.

Наиболее близким к заявляемому по технической сущности является широко используемый и легко осуществляемый в промышленных условиях способ получения технической 5-АСК восстановлением 5-ФАСК гидросульфитом натрия: водно-щелочной раствор 5-ФАСК обрабатывают гидросульфитом натрия, который вводят порциями при 80-85^oC, удаляют анилин отгонкой с водяным паром, реакционный раствор отфильтровывают от нерастворимых примесей и выделяют техническую 5-АСК при 70-80^oC подкислением сначала соляной кислотой до нейтральной среды) затем уксусной кислотой до pH 4,0-5,0 / Лабораторный практикум по синтезу промежуточных продуктов и красителей. Под ред. А.В.Ельцова. – Л.: Химия, 1985, с. 254 (прототип)/. Показатели качества технической 5-АСК в способе-прототипе отсутствуют.

Экспериментальное воспроизведение способа-прототипа позволило получить техническую 5-АСК с содержанием основного вещества 95,0%, методом ТСХ обнаружено наличие примесей (таблица, пример 1).

Близкие данные по качеству технической 5-АСК, полученной при воспроизведении способа-прототипа, подтверждены и другими авторами /3. 0270815 ЕПВ /.

Недостатками способа-прототипа являются:
– загрязнение технической 5-АСК примесями, что делает ее малопригодной для фармацевтического производства;
– вредные условия труда за счет загазованности анилином и двуокисью серы, выделяющимися из открытых аппаратов в момент загрузки гидросульфита натрия при температуре восстановления (80-85^oC).

Задача изобретения – разработка способа получения 5-АСК, обеспечивающего высокое качество продукта, простого в исполнении и пригодного для промышленного использования.

Поставленная задача решается заявляемым способом, в соответствии с которым к водно-щелочному раствору 5-ФАСК прибавляют в один прием гидросульфит натрия при температуре 20-40^oC, реакционную массу нагревают до 80-85^oC и проводят восстановление при этой температуре, по окончании восстановления реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, отделяют анилин в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества (НПАВ), а водный слой очищают от остаточных примесей в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества (НПАВ) при температуре 60-70^oC и pH 5,8-6,2 экстракцией бензолом, затем углем и выделяют целевой продукт подкислением уксусной кислотой до pH 4,0-5,0.

В качестве НПАВ используют неонолы АФ 9-10 или АФ 9-12 в количестве 0,4-0,8% от 5-ФАСК.

Выход 5-АСК, приемлемой для фармацевтических целей, составляет по заявляемому способу 84,7-36,1% в расчете на 5-ФАСК.

Предлагаемый способ позволяет получить без выделения технического продукта 5-АСК, приемлемую для фармацевтических целей, со следующими показателями качества:
– содержание основного вещества 98,5-99,5%;
– салициловой кислоты не более 0,1%;
– 3-аминосалициловая кислота – отсутствует;
– п-аминофенол – отсутствует;
– анилина – не более 0,001%;
– величина цветопоглощения 10%-ного раствора 5-АСК в 1 н. растворе соляной кислоты в интервале длин волн 380-700 нм 0,04-0,05.

На отсутствие в 5-АСК, полученной по заявляемому способу, серосодержащих примесей указывает отсутствие запаха сероводорода и двуокиси серы при подкислении водного щелочного раствора 5-АСК соляной кислотой /Фармакопея США XXI, изд., с. 47 (4-аминосалициловая кислота)/.

Изобретение основано на выявленных экспериментальным путем неизвестных ранее свойствах: 1) подавлении побочных реакций при восстановлении 5-ФАСК при загрузке в один прием гидросульфита натрия при температуре ниже температуры восстановления 5-ФАСК (20- 40^oC) и последующем осуществлении процесса восстановления при 80-85^oC; 2) способности неонолов АФ 9-10 и АФ 9-12 обеспечивать эффективное отделение примесей вместе с анилином от водного раствора 5-АСК в щелочной среде и остаточных примесей вместе с бензолом при pH 5,8-6,2.

Ниже приведены примеры конкретного исполнения, иллюстрирующие сущность изобретения.

Пример 1 (сравнительный, прототип)
а) Получение соли диазония
К раствору гидрохлорида анилина, полученному смешением 5,6 мл анилина, 15 мл воды, 15 мл 27,5%-ной соляной кислоты и охлажденному до 2^oC, прибавляют по каплям 12 мл 30%-ного раствора нитрита натрия со скоростью, обеспечивающей поддержание температуры в реакционном растворе не выше 2^oC.

б) Получение натриевой соли 5-фенилазосалициловой кислоты
Параллельно получают раствор салицилата натрия путем растворения 8,4 г салициловой кислоты в смеси 18 мл воды, 0,6 г безводного карбоната натрия и 10 мл 40%-ного раствора гидроокиси натрия.

К раствору салицилата натрия, охлажденному до 2-3^oC, с помощью ледяной бани, прибавляют по каплям раствор соли диазония при постоянном внешнем охлаждении ледяной баней, поддерживая температуру 4-6^oC в течение прибавления раствора салицилата натрия и последующей 4-часовой выдержки при перемешивании.

Затем осадок натриевой соли 5-фенилазосалициловой кислоты отфильтровывают на бюхнеровской воронке под вакуумом, отжимают от маточного раствора, промывают 20 мл насыщенного раствора хлористого натрия и направляют на стадию восстановления.

в) Получение технической 5-АСК
Полученную пасту натриевой соли 5-фенилазосалициловой кислоты растворяют при нагревании в 24 мл 40%-ного раствора гидроокиси натрия, при 80-85^oC загружают небольшими порциями 24 г гидросульфита натрия в течение 20 мин. После обесцвечивания, наблюдаемого через 15 мин выдержки при 85^oC, реакционный раствор выдерживают еще 20 мин и переносят в колбу (на 500 мл) установки для отгонки с водяным паром. Анилин отгоняют в виде азеотропа анилин-вода до полного отсутствия масляных капель анилина в отгоне. Горячий раствор натриевой соли 5-АСК фильтруют под вакуумом через бюхнеровскую воронку, заправленную бумажными фильтрами, в колбу-выделитель с мешалкой и термометром. Фильтрат нагревают до 70-75^oC и при этой температуре сливают из капельной воронки по каплям 98%-ную уксусную кислоту до pH 4,0 (pH-метр). Суспензию оставляют на самоохлаждение до утра, затем осадок отфильтровывают на бюхнеровской воронке под вакуумом, пасту отжимают от маточного раствора, промывают 20 мл воды и сушат при 70-75^oC до постоянного веса.

Показатели качества и выход технической 5-АСК отражены в таблице.

Пример 2. Получение 5-аминосалициловой кислоты, приемлемой для фармацевтических целей
В 3-горлую колбу вместимостью 500 мл, снабженную мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают 35,0 г пасты (24,2 г в 100% исчислении, 0,1 моль) 5-фенилазосалициловой кислоты, 240 мл воды и 50 мл 40%-ного раствора гидроокиси натрия, нагревают до 20^oC и перемешивают до полного растворения.

К полученному раствору загружают в один прием 51,2 г 84%-ного гидросульфита натрия (43,0 г в 100% исчислении, 0,24 моль) и медленно, в течение 30-40 мин. нагревают до 80-85^oC. После обесцвечивания раствора дают выдержку при 80-85^oC 20-30 мин, затем нагрев отключают, реакционный раствор охлаждают с помощью водяной бани до комнатной температуры, приливают 2 мл 10%-ного раствора неонола АФ 9-10 (0,8% от веса 5-ФАСК) и перемешивают в течение 15 мин, затем реакционную массу переносят на делительную воронку и дают отстой в течение 2 часов.

После разделения слоев водный щелочной раствор отфильтровывают от нерастворимых примесей и к фильтрату приливают 34 мл 98%-ной уксусной кислоты до pH 6,00 (по pH-метру). Образовавшуюся суспензию серовато-белого цвета разбавляют 200 мл воды и нагревают до полного растворения (66^oC).

К полученному раствору бледно-желтого цвета приливают 2 мл 10%-ного раствора неонола АФ 9-10 (0,8% от веса 5-ФАСК) и 30 мл бензола, перемешивают в течение 15 мин при 65-70^oC и переносят в обогреваемую делительную воронку. После отстоя в течение 1 часа при 65-70^oC слои разделяют. Затем проводят вторую экстракцию 30 мл бензола.

К водному раствору после отделения бензольного слоя прибавляют 3,0 г активного угля и дают выдержку при перемешивании в течение 15 мин при 65-70^oC, затем фильтруют под вакуумом через обогреваемую бюхнеровскую воронку, заправленную 4 бумажными фильтрами.

К фильтрату, нагретому до 60-65^oC, приливают 20 мл 98%-ной уксусной кислоты до pH 5,0 (pH-метр). После наступления массовой кристаллизации перемешивание и нагрев отключают. Суспензию оставляют в покое в защищенном от света месте на 10-12 часов при комнатной температуре. Затем осадок отфильтровывают, отжимают от маточного раствора под вакуумом, промывают 100 мл дистиллированной воды комнатной температуры и 100 мл горячей дистиллированной воды (до отсутствия в промывной воде хлоридов и сульфатов). Затем пасту 5-АСК промывают 15 мл этилового спирта и снова отжимают под вакуумом.

Пасту 5-АСК сушат при 50-60^oC до постоянного веса.

Получают 13,27 г 5-АСК с содержанием 99,3% основного вещества, что составляет 86,1% от теории в расчете на 5-фенилазосалициловую кислоту. Показатели качества полученной 5-АСК отражены в таблице.

Примеры 3-6 осуществляют аналогично примеру 2. Измененные параметры процесса, показатели качества и выход 5-АСК отражены в таблице.

Таким образом, заявляемое техническое решение обеспечивает получение 5-АСК высокого качества, простым в исполнении и пригодным для промышленного использования способом, исключающим стадию выделения технического продукта, использование специального оборудования; расширяет ассортимент восстановителей, пригодных для достижения цели; обеспечивает улучшение условий труда за счет предотвращения загазованности в момент загрузки восстановителя.

Формула изобретения

1. Способ получения 5-аминосалициловой кислоты восстановлением 5-фенилазосалициловой кислоты гидросульфитом натрия в водно-щелочной среде при температуре 80 – 85^oC, отделением анилина и примесей и выделением целевого продукта подкислением реакционной смеси уксусной кислотой до pH 4,0 – 5,0 при повышенной температуре, отличающийся тем, что гидросульфит натрия прибавляют к водно-щелочному раствору 5-фенилазосалициловой кислоты в один прием при температуре 20 – 40^oC и по окончании восстановления реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, отделяют анилин в присутствии неионогенного поверхностно-активного вещества (НПАВ), а водный слой очищают в присутствии НПАВ при температуре 60 – 70^oC и pH 5,8 – 6,2 экстракцией бензолом, затем углем и выделяют целевой продукт.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве НПАВ используют неонол АФ 9-10 или неонол 9-12 в количестве 0,4 – 0,8% от веса исходной 5-фенилазосалициловой кислоты.

РИСУНКИ

PC4A – Регистрация договора об уступке патента Российской Федерации на изобретение

(73) Патентообладатель:

Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт

(73) Патентообладатель:

ООО “Новокузнецкий научно-исследовательский химико-фармацевтический институт”

Дата и номер государственной регистрации перехода исключительного права: 01.12.2004 № 20512

Извещение опубликовано: 20.02.2005 БИ: 05/2005