Патент на изобретение №2272033

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕРАПРОСТА И ЕГО СОЛЕЙ

(57) Реферат:

Изобретение относится к способу получения берапроста формулы I

или его солей, в частности, его натриевой соли, а также промежуточным соединениям формулы V и IV:

где R¹ и R² имеют значения, указанные в описании. Технический результат – новый способ получения берапроста, позволяющий повысить выход целевого продукта и упростить процесс. 4 н. и 10 з.п. ф-лы.

Настоящее изобретение относится к новому способу получения берапроста формулы (I)

и его солей и к новым промежуточным продуктам общих формул (IV), (V) и (VI)

применяемым в новом синтезе, где R¹ представляет собой метильную или этильную группы, R² представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода.

Соли берапроста формулы (I), в частности, натриевая соль, являются производными простациклина для перорального применения, которые эффективно применяются для лечения хронического заболевания периферических сосудов, артериального тромбоза и легочной гипертензии. Активный фармацевтический ингредиент формулы (I) и его соли, применяемые в коммерческих фармацевтических композициях, представляют собой рацемические соединения, содержащие четыре стереоизомера.

Синтез соединения формулы (I) и его солей описан в опубликованной заявке на европейский патент № 084856A, в опубликованной заявке на японский патент № 59-134787A и в публикации Tetrahedron 55, стр. 2449-2474 (1999), а краткое описание синтеза приведено на схеме 1. На схеме 1 обозначение TBDMS представляет собой трет-бутилдиметилсилильную группу, Ac означает ацетильную группу, W-H-E-реакция означает реакцию Виттига-Хорнера-Эммонса. Из схемы 1 и известного уровня техники можно заметить, что путь синтеза в соответствии с уровнем техники в данной области довольно длинный, а получаемый при этом выход продукта невысокий.

Задачей настоящего изобретения является разработка более короткого синтеза целевого продукта с более высоким выходом. Неожиданно было обнаружено, что защита первичной гидроксильной группы чувствительной к кислоте защитной группой и защита вторичной гидроксильной группы чувствительной к основанию защитной группой необязательна, и соответственно последующее удаление защитной группы с первичной гидроксильной группы, если применять одну, специально выбранную защитную группу, которая в то же время делает возможным селективное окисление.

Удаление описанной выше защитной группы перед восстановлением оксо-группы в положении 15 и тщательный выбор восстановителя увеличивают стереоселективность восстановления и выход синтеза в целом.

Согласно настоящему изобретению, соединение общей формулы (VII)

где R² представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода, взаимодействует с соединением общей формулы (VIII),

где R¹ представляет собой метильную или этильную группу, X представляет собой атом хлора, брома или йода, CF₃SO₂-O-группу, азидо-, циано- или -О-С(СН₃)=СН-С(О)-СН₃-группу или другую группу, такую как аллильную группу или -С(OCH₃)=C(CH₃)-CH₃, 1-имидазолильную или трихлорацетильную группы, или -NH-Si(CH₃)₃, -Si(CH₃)₃, -S-Si-(CH₃)₃, -O-Si(CH₃)₃ группы, описанную в следующей литературе: Silylating Agents, Fluka Chemie AG, Second Edition, Edited by Dr.Gert van Look (1995) ISBN 3-905617-08-0; полученное соединение общей формулы (VI), где значения R^l и R² определены выше, окисляется до альдегида общей формулы (V), где значения R¹ и R² определены выше; полученный выше альдегид после выделения или без выделения взаимодействует с фосфонатом общей формулы (IX)

где R³ представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода; с последующим снятием защиты у полученного соединения общей формулы (IV), где значения R^l и R² определены выше, путем удаления защитной группы в положении 11 и последующим восстановлением полученного таким образом соединения общей формулы (III)

где значение R² определено выше, полученное соединение общей формулы (II)

где значение R² определено выше, подвергают гидролизу и выделяют кислоту формулы (I), которую при взаимодействии с основанием переводят в ее соль и соль выделяют, или полученную кислоту формулы (I) переводят в ее соль без предварительного выделения кислоты и полученную таким образом соль выделяют.

Во время осуществления описанного выше способа соединение общей формулы (VII)

взаимодействует с соединением общей формулы (VIII)

пригодным для введения триэтилсилильной или триметилсилильной группы, где R^l означает метильную или этильную группу, X представляет атом хлора, брома, йода, CF₃-SO₂-O-, азидо-, циано- или -О-С(СН₃)=СН-С(О)-СН₃-группу или другую группу, такую как аллильную группу или -С(OCH₃)=C(CH₃)-CH₃, 1-имидазолильную или трихлорацетильную группы, или -NH-Si(CH₃)₃, -Si(CH₃)₃, -S-Si-(CH₃)₃, -O-Si(CH₃)₃ группы, описанную в следующей литературе: Silylating Agents, Fluka Chemie AG, Second Edition, Edited by Dr.Gert Van Look (1995) ISBN 3-905617-08-0; предпочтительны триметилсилилгалогениды или триэтилсилилгалогениды, в частности, хлориды или специфические производные, перечисленные выше. Полученные дисилилированные диолы общей формулы (VI) можно окислить до альдегидов общей формулы (V) преимущественно смесью диметилсульфоксида, оксалилхлорида и триэтиламина.

Альдегиды общей формулы (V) взаимодействуют с фосфонатами общей формулы (IX) в условиях реакции Виттига-Хорнера-Эммонса (Chem. Rev. 89, стр. 863-927 (1989)) с образованием соединений общей формулы (IV).

После удаления триэтилсилильной или триметилсилильной защитной группы, предназначенной для защиты вторичной гидроксильной группы в соединениях общей формулы (IV), в кислой среде получают соединения енонольного типа общей формулы (III).

Стереоселективное восстановление соединений общей формулы (III) проводят, предпочтительно используя диизобутилалюминий-2,6-ди-трет-бутил-4-метилфеноксид, и получают соединения формулы (II), гидролиз которых в основной среде приводит к берапросту формулы (I). Соли соединения формулы (I) можно получить при взаимодействии указанного соединения с основаниями. Образование соли можно проводить после выделения берапроста формулы (I) или без его выделения.

Для получения натриевой соли берапроста в качестве основания наиболее предпочтительно применяют гидроксид натрия.

Соединения общей формулы (VII) и фосфонаты общей формулы (IX), применяемые в способе, соответствующем настоящему изобретению, можно получить так, как описано, например, в публикации Tetrahedron 55, стр. 2449-2474 (1999). Соединения общей формулы (VIII) относятся к коммерчески доступным соединениям.

Настоящее изобретение более подробно будет описано с помощью следующих примеров, не ограничивающих формулу изобретения.

Пример 1

Соединение общей формулы (VI), где R^l представляет этильную группу, а R² представляет метильную группу

1,84 г (6 ммоль) диола общей формулы (VII), где R² представляет метильную группу, растворяют в 10 мл пиридина. Раствор перемешивают и добавляют 2,35 мл (14 ммоль) триэтилсилилхлорида. Перемешивание продолжают в течение 30 минут и затем реакционную смесь выливают в смесь, состоящую из 50 мл воды и 20 мл гексана. Водную фазу экстрагируют гексаном (2×10 мл) и объединенный раствор в гексане промывают 30 мл 1 М водного раствора NaHSO₄, 30 мл воды, 30 мл 1 M раствора NaHCO₃, 2×30 мл воды, затем насыщенным раствором NaCl. Гексановый раствор сушат над Na₂SO₄ в течение одного часа и затем упаривают. Указанное в заголовке соединение получают в виде бесцветного маслянистого вещества. Выход: 3,08 г (96%).

R_f-ТСХ (гексан:этилацетат 3:1)=0,60, (TCX означает тонкослойную хроматографию). R_f-TCX (гексан:этилацетат 10:1)=0,32.

¹H ЯМР (400 мГц, C₆D₆), H (м.д.): 0,54кв., 0,63кв. [12H; J=7,9 Гц; Si(CH₂CH₃)₃]; 0,95т, 1,02т [18H; J=7,9 Гц; Si(CH₂CH₃)₃]; 2,05м, 2,06м [3H; 10-H, 3-H₂]; 2,16м, 2,22м, 2,25м [4H; 12-H, 2-H₂, 10-H]; 2,70м [2H; 4-H₂]; 3,32с [3H; OCH₃]; 3,51дд [1H; J=8,8, 7,0 Гц; 8-H]; 3,63м [2H; 13-H₂]; 4,01тд [1H; J=7,4, 5,8 Гц; 11-H]; 4,85ддд [1H; J=9,1, 7,2, 5,4 Гц; 9-H]; 6,85т [1H; J=7,3 Гц; 2′-H]; 6,93д [1H; J=7,3 Гц; 1′-H]; 7,19д [1H; J=7,3 Гц; 3′-H].

¹³C ЯМР (100 МГц, C₆D₆), C (м.д.): 5,5, 5,9 [Si(CH₂CH₃)₃]; 7,7, 7,8 Si(CH₂CH₃)₃]; 26,1 [C-3]; 30,5 [C-4]; 34,3 [C-2]; 43,6 [C-10]; 47,9 [C-8]; 51,5 [OCH₃]; 59,0 [C-12]; 63,0 [C-13]; 73,6 [C-11]; 85,9 [C-9]; 121,4 [C-2′]; 123,3 [C-3′]; 124,3 [C-5]; 129,6 [C-1′]; 132,0 [C-7]; 158,8 [C-6]; 173,9 [C-1].

Пример 2

Соединение общей формулы (V), где R¹ представляет этильную группу, R² представляет метильную группу

0,27 мл (3 ммоль) оксалилхлорида растворяют в 3 мл дихлорметана и охлаждают смесь до -60°C. К полученному раствору при -60°C по каплям добавляют 0,44 мл (6,2 ммоль) диметилсульфоксида, растворенного в 3 мл дихлорметана.

После перемешивания в течение 5 минут к смеси добавляют 1,07 г (2 ммоль) соединения общей формулы (VI), полученного по примеру 1, растворенного в 2 мл дихлорметана. Смеси дают нагреться до -35°C и перемешивают ее при указанной температуре в течение 30 минут. Реакционную смесь охлаждают до -60°C и добавляют 1,42 мл (10 ммоль) триэтиламина. Смесь перемешивают в течение 15 минут и при комнатной температуре добавляют 10 мл воды и 7 мл 10 М водного раствора NaHSO₄. Водную фазу дважды экстрагируют 5 мл дихлорметана. Объединенную органическую фазу промывают 10 мл 1 М водного раствора NaHCO₃, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄, упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества, которое после очистки или без очистки можно применять на стадии следующей реакции. Выход: 0,83 г (99%).

R_f-ТСХ (гексан:простой диизопропиловый эфир 1:1)=0,44,

R_f-ТСХ (гексан:этилацетат 3:1)=0,52

¹H ЯМР (400 МГц, C₆D₆), H (м.д.): 0,41кв. [6H; J=8,0 Гц; Si(CH₂CH₃)₃]; 0,84т [9H; J=8,0 Гц; Si(CH₂CH₃)₃]; 1,94м, 2,02м [3H; 10-H, 3-H₂]; 2,17м, 2,20т [3H; J=7,4 Гц; 10-H, 2-H₂]; 2,64м [2H; 4-H₂]; 2,73т [1H; J=6,0 Гц; 12-H]; 3,32с [3H; OCH₃]; 3,73дд [1H; J=8,7, 6,4 Гц; 8-H]; 4,04кв. [1H; J=6,0 Гц; 11-H]; 4,69м [1H; 9-H]; 6,75т [1H; J=7,4 Гц; 2′-H]; 6,88д, 6,91д [2H; J=7,4 Гц; 1′-H, 3′-H]; 9,46д [1H; J1 Гц; 13-H].

¹³C ЯМР (100 МГц, C₆D₆), C (м.д.): 5,6 [Si(CH₂CH₃)₃]; 7,5 Si(CH₂CH₃)₃]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,9 [C-8]; 51,6 [OCH₃]; 68,8 [C-12]; 73,9 [C-11]; 85,7 [C-9]; 121,6 [C-2′]; 123,2 [C-3′]; 124,3 [C-5]; 129,9 [C-1′]; 130,4 [C-7]; 158,7 [C-6]; 173,9 [C-1]; 200,6 [C-13].

Пример 3

Соединение общей формулы (IV), где R¹ представляет этильную группу, R² представляет метильную группу

92 мг Масляной дисперсии (60%) гидрида натрия (2,3 ммоль) суспендируют в 2 мл толуола, 0,51 мл (2,2 ммоль) фосфоната общей формулы (IX), где R³ представляет метильную группу, растворяют в 1 мл толуола и добавляют к смеси при 15°C в атмосфере азота. Смесь перемешивают в течение 20 минут при 15°C, и затем полученный раствор, содержащий натриевую соль фосфоната, добавляют по каплям к 0,83 г (2 ммоль) полученного по примеру 2 неочищенного альдегида общей формулы (V), растворенного в 2 мл толуола при -10°C. После перемешивания в течение двух часов к реакционной смеси добавляют 10 мл воды и 2 мл 1М водного раствора NaHSO₄ и перемешивают в течение двух минут. Водную фазу дважды экстрагируют 5 мл толуола, а объединенный раствор в толуоле экстрагируют 10 мл воды, 10 мл 1М водного раствора NaHCO₃, 10 мл воды и 10 мл насыщенного раствора NaCl.

Раствор сушат над Na₂SO₄, упаривают в вакууме, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества, которое можно применять на стадии следующей реакции без очистки. Выход: 1,2 г (>99%)

R_f-ТСХ (гексан:простой диизопропиловый эфир 1:1)=0,49

R_f-ТСХ (гексан:этилацетат 3:1)=0,54

¹H ЯМР (400 МГц, C₆D₆), H (м.д.): 0,47кв., 0,48кв. [6H; J=7,8 Гц; Si(CH₂CH₃)₃]; 0,90т, 0,91т [9H; J=7,8 Гц; Si(CH₂CH₃)₃]; 1,16д [3Н; J=6,9 Гц; 21-Н₃]; 1,54м [3Н; 20-Н₃]; 2,02м [2H, 3-H₂]; 2,21т [J=7,5 Гц; 2-H₂]; 2,67м [2H; 4-H₂]; 3,04м [1H; 8-H]; 3,32с [3H; OCH₃]; 3,59м [1H; 11-H]; 4,67м [1H; 9-H]; 6,08дд [1H; J=l5,3, 2,3 Гц; 14-H]; 6,78м [2H; 13-H, 2′-H]; 6,91м [2H; 1′-H, 3′-H].

¹³C ЯМР (100 МГц, C₆D₆), C (м.д.): 4,0 [C-20]; 5,7 [Si(CH₂CH₃)₃]; 7,6 Si(CH₂CH₃)₃]; 17,0 [C-21]; 23,2, 23,3 [C-17]; 26,0 [C-3]; 30,4 [C-4]; 34,2 [C-2]; 43,7 [C-10]; 45,2, 45,3 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,6 [OCH₃]; 59,6 [C-12]; 77,1 [C-11]; 77,8, 77,9, 78,0 [C-18, C-19]; 84,9 [C-9]; 121,6 [C-2′]; 122,8 [C-3′]; 124,5 [C-5]; 130,1 [C-1′]; 130,4 [C-7]; 130,7 [C-14]; 146,8, 146,9 [C-l3]; 158,6 [C-6]; 173,8 [C-1]; 200,5 [C-l5].

Пример 4

Соединение общей формулы (III), где R² представляет метильную группу

1,2 г (2 ммоль) неочищенного силиленона общей формулы (IV), полученного в примере 3, растворяют в 20 мл метанола и добавляют к нему 0,15 мл (1,8 ммоль) концентрированной соляной кислоты. Смесь перемешивают в течение 5 минут при 25°C и добавляют к ней 0,16 г (1,9 ммоль) твердого NaHCO₃. Полученную смесь перемешивают в течение 10 минут при 25°C и затем упаривают в вакууме. Остаток растворяют в толуоле, неорганические соли отфильтровывают, а фильтрат упаривают. Сырой продукт очищают колоночной хроматографией, получая при этом указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества. Выход: 0,46 г (56%)

R_f-ТСХ (простой диизопропиловый эфир:этилацетат:уксусная кислота 50:50:1,5)=0,50.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), H (м.д.): 1,21д [1H, J=7,0 Гц; 21-H₃]; 1,77т [3H; J=2,0 Гц; 20-H₃]; 1,94м [2H; 3-H₂]; 2,08ддд [1H, J=13,6, 8,4, 5,0 Гц; 10-H_b]; 2,27м [1H, 17-H_b]; 2,33т [2H, J=7,5, Гц; 2-H₂]; 2,46м [1H, 17-H_а]; 2,62м [2H, 4-H₂]; 2,68м [2H, 10-H_a, 12-H]; 2,90секст. [1H, J=7,0 Гц; 16-H]; 3,58т [1H, J=8,5; 8-H]; 3,65с [3H; OCH₃]; 4,11м [1H; 11-H]; 5,16ддд [1H; J=8,5, 7,2, 5,0 Гц; 9-H]; 6,34д [1H, J=15,6; 14-H]; 6,78м [1H; 2′-H]; 6,89дд [1H; J=15,6, 8,8 Гц; 13-H]; 6,94м, [2H; 1′-H, 3′-H].

¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃), C (м.д.): 3,5 [C-20]; 16,4 [C-21]; 22,3 [C-17]; 24,7 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,4 [C-3]; 41,8 [C-10]; 44,1 [C-16]; 50,3 [C-8]; 51,5 [OCH₃]; 58,6 [C-12]; 76,4 [C-11]; 76,6, 77,2 [C-18, C-19]; 84,6 [C-9]; 120,7 [C-2′]; 121,9 [C-3′]; 123,5 [C-5]; 129,1, 129,2 [C-14, C-1′]; 129,7 [C-7]; 146,0 [C-13]; 157,2 [C-6]; 174,1 [C-l]; 201,7 [C-15].

Пример 5

Соединение общей формулы (II), где R² означает метильную группу

5,14 г (22 ммоль) 2,6-ди-т-бутил-4-метилфенола растворяют в 50 мл дистиллированного толуола в атмосфере азота. К полученному раствору добавляют по каплям 1,55 г (11 ммоль) диизобутилалюминийгидрида, растворенного в 8 мл дистиллированного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение одного часа при 0°C, затем охлаждают до -78°C. К полученному реагенту диизобутилалюминий-2,6-ди-т-бутил-4-метилфеноксиду при -78°C медленно по каплям добавляют 0,45 г (1,1 ммоль) соединения общей формулы (III), полученного по примеру 4 и растворенного в 4 мл дистиллированного толуола. Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при -50°C, а затем гасят 27 мл 2М водного раствора соляной кислоты. После перемешивания в течение 30 минут фазы разделяют, водную фазу дважды промывают 15 мл толуола, объединенную органическую фазу промывают 20 мл насыщенного раствора NaCl, 15 мл 1М водного раствора NaHCO₃ и 2×20 мл насыщенного раствора NaCl. Органическую фазу сушат над Na₂SO₄ и упаривают в вакууме. Указанное в заголовке соединение получают после очистки остатка хроматографией в виде бесцветного маслянистого вещества.

Выход: 0,25 г (55%)

R_f-ТСХ (простой диизопропиловый эфир: этилацетат: уксусная кислота 50:50:1,5)=0,24

R_f-ТСХ (толуол:диоксан:уксусная кислота 20:10:1)=0,50

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), H (м.д.): 1,02т [3H; J=6,8 Гц; 21-H₃]; 1,79м [1H; 16-H]; 1,80т, 1,81т [3H; J=2,6 Гц 20-H₃]; 1,88-2,18м [6H; 3-H₂, 10-H_b, 17-H_b, OH]; 2,25м [1H; 17-H_а; 2,33м [1H; 2-H₂]; 2,48м [1H; 12-H]; 2,61м, [2H; 4-H₂]; 2,66м [1H; 10-H_а]; 3,46т, 3,47т [1H; J=8,2 Гц; 8-H]; 3,66с [3H; OCH₃]; 3,95м [1H; 11-H]; 4,07т, 4,21дд [1H; J=7,0, J=5,8, 4,9; 15-H]; 5,12м [1H; 9-H]; 5,63дд [1H; J=15,5, J=5,8, 7,0; 14-H]; 5,70дд, 5,71дд [1H; J=15,5, 8,4, J=15,5, 8,0; 13-H]; 6,77м [1H; 2′-H]; 6,97м [2H; 1′-H, 3′-H].

Пример 6

Берапрост формулы (I)

0,246 г (0,6 ммоль) соединения общей формулы (II), полученного в примере 5, растворяют в 1 мл метанола и к полученному раствору медленно по каплям добавляют 1 мл 1М водного раствора гидроксида натрия. После перемешивания в течение часа метанол отгоняют из реакционной смеси в вакууме. Водный остаток разбавляют 10 мл воды, экстрагируют простым метил-трет-бутиловым эфиром и объединенную органическую фазу промывают насыщенным раствором NaCl, сушат над Na₂SO₄ и упаривают. Остаток после упаривания кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан, получая при этом указанное в заголовке соединение в чистом виде в виде бесцветных кристаллов.

Выход: 0,21 г (87%)

R_f-ТСХ (толуол-диоксан-уксусная кислота 20:10:1)=0,41

Температура плавления: 98-112°C.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃), H (м.д.): 1,00д, 1,03д [3H; J=6,8 Гц; 21-H₃]; 1,79м [1H; 16-H]; 1,80т, 1,81т [3H, J=2,5, 2,4 Гц; 20-H₃]; 2,3-1,9м [5H, 3-H₂, 10H_b, 17-H₂]; 2,34т [1H; J=7,4 Гц; 2-H₂]; 2,43м [1H; 12-H]; 2,64м [3H; 10-H_a, 4-H₂]; 3,43т, 3,44т [1H, J=8,7, 8,5 Гц; 8-H]; 3,92м [1H; 11-H]; 4,07т, 4,17т [1H, J=7,3, 5,6 Гц; 15-H]; 4,3шир. [2H; OH]; 5,09м [1H, 9-H]; 5,58дд, 5,61дд [1H; J=15,3, 6,5 Гц; 14-H]; 5,67дд, 5,68дд [1H; J=15,3, 8,0 Гц; 13-H]; 6,77м [1H; 2′-H]; 6,95м [2H; 1′-H, 3′-H].

¹³C ЯМР (100 МГц, CDCl₃), C (м.д.): 3,5, 3,6 [C-20]; 14,7, 15,8 [C-21]; 22,3, 22,6 [C-17]; 24,6 [C-2]; 29,1 [C-4]; 33,1 [C-3]; 38,2, 38,3 [C-16]; 41,2 [C-10]; 50,4 [C-8]; 58,8 [C-12]; 75,8, 76,3, 76,4 [C-11, C-15]; 77,2, 77,4 [C-18, C-19]; 84,5, 84,6 [C-9]; 120,6 [C-2′]; 121,9 [C-3′]; 123,2 [C-5]; 129,0 [C-1′]; 129,7 [C-7]; 132,3, 133,0, 133,8, 134,0 [C-13, C-14]; 157,2 [C-6]; 178,3 [C-1].

Пример 7

Натриевая соль берапроста

(натриевая соль соединения формулы (I))

0,199 г берапроста растворяют в 2 мл метанола, к полученному раствору добавляют 0,5 мл 1М водного раствора гидроксида натрия и после перемешивания растворитель выпаривают в вакууме, получая при этом указанную в заголовке соль в виде бесцветных кристаллов.

Выход: 0,21 г (100%).

Температура плавления: >205°C.

¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d₆), H (м.д.): 0,90д, 0,92д [3H; J=6,7 Гц; 21-H₃]; 1,75-1,55м [7H; 10H_b, 16-H, 3-H₂, 20-H₃]; 1,89т [2H, J=7,6 Гц; 2-H₂]; 1,94м [1H; 17-H_b]; 2,16кв [1H, J=8,5 Гц; 12-H]; 2,25м [1H; 17-H_а]; 2,44т [2H; J=7,5 Гц; 4-H₂]; 2,50окт. [1H; 10-H_а]; 3,39т [1H, J=8,5 Гц; 8-H]; 3,72тд [1H; J=8,5, 6,1 Гц; 11-H]; 3,84т, 3,96т [1H, J=6,5, 6,0 Гц; 15-H]; 4,85шир. [2H, OH]; 5,01дт [1H, J=8,5, 6,6 Гц; 9-H]; 5,46дд, 5,47дд [1H; J=15,4, 6,5 Гц, J=15,4, 6,0 Гц; 14-H]; 5,65дд, 5,66дд [1H; J=15,4, 8,5 Гц; 13-H]; 6,71м [1H; 2′-H]; 6,92м [2H; 1′-H, 3′-H].

Во время проведения описанной выше процедуры тонкослойной хроматографии (ТСХ) применяли пластины MERCK Kieselgel 60 F₂₅₄, толщина слоя составляет 0,2 мм, длина пластин 5 см.

Схема 1

Формула изобретения

1. Способ получения соединения формулы (I)

и его солей, в частности, его натриевой соли, отличающийся тем, что соединение общей формулы (VII)

где R² представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атома углерода,

взаимодействует с соединением общей формулы (VIII)

где R¹ представляет собой метильную или этильную группу;

Х представляет атом хлора, брома или йода, CF₃SO₂-O-группу, азидо-, циано- или -O-С(СН₃)=СН-С(O)-СН₃-группу, аллильную группу или -С(ОСН₃)=С(СН₃)-СН₃, 1-имидазолильную или трихлорацетильную группы, или -NH-Si(СН₃)₃, -Si(СН₃)₃, -S-Si-(СН₃)₃, -O-Si(СН₃)₃ группы,

полученное соединение общей формулы (VI)

где значения R¹ и R² определены выше,

окисляется до альдегида общей формулы (V)

где значения R¹ и R² определены выше,

полученный выше альдегид после выделения или без выделения взаимодействует с фосфонатом общей формулы (IX)

где R³ представляет собой алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую 1-4 атомов углерода,

с последующим снятием защиты у полученного соединения общей формулы (IV)

где значения R¹ и R² определены выше,

путем удаления защитной группы в положении 11 и восстановлением полученного соединения общей формулы (III)

где значение R² определено выше,

далее полученное соединение общей формулы (II)

где значение R² определено выше,

подвергают гидролизу и выделяют кислоту формулы (I), которую при взаимодействии с основанием переводят в ее соль и соль выделяют, или полученную кислоту формулы (I) переводят в ее соль без предварительного выделения кислоты и полученную таким образом соль выделяют.

2. Способ по п.1, отличающийся тем, что применяется соединение общей формулы (VIII), где R¹ представляет этил, а Х представляет атом хлора, брома или йода, циано-, азидо-, CF₃-SO₂-O- или -O-С(СН₃)=СН-С(O)-СН₃-группу.

3. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (VI) окисляется до соединения общей формулы (V) смесью диметилсульфоксида, оксалилхлорида и триэтиламина.

4. Способ по п.1, отличающийся тем, что альдегид общей формулы (V) и фосфонат общей формулы (IX) взаимодействуют при условиях реакции Виттига-Хорнера-Эммонса.

5. Способ по п.1, отличающийся тем, что защитную группу гидроксильной группы в положении 11 в случае соединения общей формулы (IV) удаляют в кислой среде.

6. Способ по п.1, отличающийся тем, что восстановление соединения общей формулы (III) проводят диизобутилалюминий-2,б-ди-трет-бутил-4-метилфеноксидом.

7. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение общей формулы (II) подвергают гидролизу в основной среде.

8. Способ по п.1, отличающийся тем, что кислоту формулы (I) переводят в ее натриевую соль и полученную соль выделяют.

9. Соединения общей формулы (VI)

,

где R¹ представляет метильную или этильную группу;

R² представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода.

10. Соединение по п.9, где R¹ представляет собой этильную группу, а R² представляет собой метильную группу.

11. Соединения общей формулы (V)

,

где R¹ представляет метальную или этильную группу;

R² представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода.

12. Соединение по п.11, где R¹ представляет собой этильную группу, а R² представляет собой метильную группу.

13. Соединения общей формулы (IV)

,

где R¹ представляет метильную или этильную группу;

R² представляет алкильную группу с прямой или разветвленной цепью, содержащей 1-4 атомов углерода.

14. Соединение по п.13, где R¹ представляет собой этильную группу, а R² представляет собой метильную группу.

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра Зрт (HU)

Адрес для переписки:

129090, Москва, ул. Б. Спасская, 25, стр. 3, ООО “Юридическая фирма Городисский и Партнеры”

Извещение опубликовано: 10.10.2009 БИ: 28/2009