Патент на изобретение №2271352
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
(54) 3-(4-НИТРОБЕНЗОИЛМЕТИЛЕН)-1H,4H-ГЕКСАГИДРО-2-ХИНОКСАЛОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ
(57) Реферат:
Изобретение относится к области органической химии и медицины и касается нового соединения 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалона формулы I, обладающего противовоспалительной активностью. Соединения обладает пониженной токсичностью. 2 табл.
Изобретение относится к новым биологически активным веществам ряда хиноксалонов, а именно к 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалону формулы: обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предполагать возможность использовать его в медицине в качестве препарата, оказывающего выраженное противовоспалительное действие. Из уровня техники известен следующий аналог по структуре [1] – 3-тиобензоилметилен-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-2-он формулы: который взят за прототип и не обладает противовоспалительным действием. Эталоном сравнения является натриевая соль 2-[(2,6-дихлорфенил)-амино]-фенилуксусной кислоты (ортофен) [2] формулы: который применяется в медицинской практике и является аналогом по действию. Сущность изобретения – поиск в ряду хиноксалонов соединения с выраженной противовоспалительной активностью. Это достигается синтезом 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалона, обладающего противовоспалительным действием. Заявляемое соединение получают взаимодействием метилового эфира 4-нитробензоил-пировиноградной кислоты, (±)-транс-1,2-диаминоциклогексана в присутствии бензальдегида в 1,4-диоксане при кратковременном нагревании с последующим выделением целевого продукта известными методами по схеме: Пример получения заявляемого соединения. Пример 1. 3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон. К раствору 1.20 г (0,01 моль) 1,2-диаминоциклогексана в 10 мл 1,4-диоксана при комнатной температуре добавляют раствор 2.51 г (0,01 моль) метилового эфира 4-нитробензоилпировиноградной кислоты 10 мл 1,4-диоксана в присутствии 1,06 г (0,01 моль) бензальдегида и оставляют при той же температуре на 2-3 ч, выпавший осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из этилового спирта. Выход 1,7 г (54%). Т.пл.: 248-250°С. Найдено, %: С 60.94; Н 5.44; N 13.36. C16H17N3O4. Вычислено, %: С 60.99; Н 5.37; N 13.29. Заявляемое соединение представляет собой окрашенное кристаллическое вещество, растворимое в этаноле, диметилформамиде, малорастворимое в воде. ИК-спектр (UR-20, вазелиновое масло, ПМР-спектр (Bruker DRX500, DMSO-D6, TMS, Острую суточную токсичность заявляемого соединения определяли на 54 беспородных белых мышах обоего пола массой 18-22 г по экспресс-методу Прозоровского В.Б. (1992). Соединение вводили внутрибрюшинно в 2% крахмальной слизи. Установлено, что LD50 обследованного соединения составляет при внутрибрюшинном введении 1460 мг/кг, а при пероральном – 3688 мг/кг (таблица 1).
Противовоспалительная активность изучена в опытах на 18 беспородных белых крысах обоего пола массой 220-260 г. Острое воспаление моделировали путем субплантарного введения в заднюю правую лапу крысы 0.1 мл 1% раствора каррагенина. О противовоспалительной активности судили по выраженной воспалительной реакции через 3 и 5 часов после моделирования патологического процесса. Исследуемое вещество вводили перорально в виде взвеси в 2% крахмальной слизи за 1 час до воспаления. Контрольным животным вводили эквиобъемные количества крахмальной слизи. Препарат-эталон (ортофен) вводили перорально в дозе 10 мг/кг в 2% крахмальной слизи. Результаты исследования представлены в таблице 2.
Как указано в таблице, 4-нитробензоилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон проявил выраженный противовоспалительный эффект на 3 и 5 часе наблюдения, о чем свидетельствует торможение каррагенинового отека через 3 и 5 часов после моделирования воспаления. Из данных таблицы видно, что заявляемое соединение по противовоспалительному действию находится на уровне ортофена. Таким образом, 4-нитробензолилметилен-1Н,4Н-гексагидро-2-хиноксалон обладает выраженной биологической активностью, которая проявляется низкой токсичностью и противовоспалительным действием. Поскольку по безопасности оно превосходит препарат-эталон, а противовоспалительная активность идентична ортофену, что указывает на большую биологическую активность заявляемого соединения. Вышесказанное свидетельствует о перспективности использования заявляемого соединения для создания лекарственных средств, обладающих противовоспалительным действием. ЛИТЕРАТУРА 1. Т.Н.Янборисов, Н.Н.Касимова, О.А.Янборисова, И.А.Жикина, Г.Н.Новоселов, Ю.С.Андрейчиков, А.В.Милютин., Хим.-фарм. журн., 2, 31-32 (1996). 2. Машковский М.Д., Лекарственные средства, ч.1, М., Медицина, 1986, стр.198.
Формула изобретения
3-(4-нитробензоилметилен)-1Н,4H-гексагидро-2-хиноксалон формулы проявляющий противовоспалительную активность.
MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе
Дата прекращения действия патента: 04.03.2007
Извещение опубликовано: 27.06.2008 БИ: 18/2008
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
, см-1): 1620 (СО), 1691 (CON), 3085 (N(4)H), 3186 (N(1)H).
, м.д.): 1.29 (2Н, м, С(6)Н2), 1.34 (2Н, м, С(7)Н2), 1.72 (2Н, м, С(5)Н2), 1.91 (1Н, м, C(10)H), 2.07 (1H, м, С(9)Н), 3.30 (2Н, м, С(8)Н2), 6.55 (1Н, с, СН=), 8.10 (2Н, д, С(о)Н), 8.28 (2Н, д, C(м)H), 8.80 (1Н, с, N(4)H), 10.72 (1H, с, N(1)H).