Патент на изобретение №2270692

(54) ПРОЛОНГИРОВАННЫЙ РАСТВОР ИНТЕРФЕРОНА

(57) Реферат:

Изобретение относится к фармацевтике и касается лекарственной формы, содержащей интерферон человеческий рекомбинантный альфа 2. Изобретение заключается в том, что предложенный пролонгированный раствор содержит интерферон человеческий рекомбинантный альфа 2, лимонную кислоту, борную кислоту, натрия тетраборат, унитиол, альбумин сывороточный человеческий, натрия хлорид, натрия карбоксиметилцеллюлозу и воду очищенную. Изобретение обеспечивает полученные средства, обладающие большим спектром терапевтического применения, большей специфической противовирусной активностью и антимикробной активностью. Препарат не вызывает побочных реакций, прост в применении. 1 табл.

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается лекарственных форм, содержащих человеческий рекомбинантный интерферон альфа 2.

Человеческий рекомбинантный интерферон альфа 2 обладает противовирусными, иммуномодулирующими и антипролиферативными свойствами. Кроме того, интерферон обладает антимикробной активностью за счет стимулирования фагоцитов. Благодаря своим уникальным свойствам препараты интерферона нашли широкое применение в клинической практике.

В настоящий момент в России выпускаются несколько лекарственных форм человеческого рекомбинантного интерферона альфа 2, разрешенные для применения в практике здравоохранения. Это инъекционные формы, содержащие 500000 ME, 1000000 ME, 3000000 ME и 5000000 ME в ампуле, торговые названия которых соответственно Реаферон, Реаферон ЕС и Интераль. Выпускается лекарственная форма для перорального применения, содержащая 500000 ME во флаконе, торговое название которой Реаферон – Липинт (см. регистр лекарственных средств «Энциклопедия лекарств», № 10, 2003 г.).

Также выпускаются лекарственные формы для наружного применения, мази, содержащие 10000 ME, 20000 ME и 40000 ME в 1 г мази, выпускаемые соответственно под торговыми названиями Инфагель, Интерген и Виферон. Выпускается лекарственная форма для интраназального применения, содержащая 10000 ME в 1 мл, выпускаемая под торговой маркой Гриппферон. В настоящий момент нашли широкое применение в медицинской практике свечи с интерфероном, содержащие 150000 ME, 500000 ME, 1000000 ME и 3000000 ME в одном суппозитории, выпускаемые под торговой маркой Виферон (рег. № 96/432, регистр лекарственных средств «Энциклопедия лекарств», № 10, 2003 г.).

Первоначально лекарственные формы интерферона представляли собой монопрепараты, содержащие только интерферон и вспомогательные вещества. В дальнейшем были разработаны комплексные препараты, в составе которых были компоненты, которые повышали эффективность интерферона и, кроме того, снижали побочные эффекты. Например, препараты интерферона, выпускаемые под торговой маркой Виферон (свечи и мазь), содержат в своем составе кроме человеческого рекомбинантного интерферона альфа 2 антиоксиданты токоферола ацетат (витамин Е) и аскорбиновую кислоту (витамин С), которые существенно повышают активность интерферона.

Однако все указанные выше лекарственные препараты не обладают антимикробными и фунгистатическими свойствами, поэтому они недостаточно активны при лечении смешанных вирусно-бактериальных инфекций.

Наиболее близким к предложенному лекарственному средству по своему принципу действия является препарат Гриппферон, который содержит кроме интерферона полимер-стабилизатор противовирусной активности поливинилпирролидон или полиэтиленоксид и антиоксидант трилон Б (см. регистр лекарственных средств «Энциклопедия лекарств», № 10, 2003 г.).

Однако указанный препарат, так же как и указанные выше лекарственные препараты, не обладает антимикробной и фунгистатической активностью, что является существенным при лечении смешанных вирусно-бактериальных инфекций.

Предложенное же лекарственное средство обладает как противовирусной и иммуномодулирующей активностью, обусловленной входящим в его состав интерфероном, так и антимикробной и фунгистатической активностью, что существенно повысит эффективность интерферонотерапии в случае смешанной вирусно-бактериальной инфекции.

Таким образом, в основу создания предложенного лекарственного препарата положены следующие основные задачи (технический результат):

– расширить спектр терапевтического применения за счет присутствия комплекса веществ, обладающих разными действиями при тех нозологических формах, где применение аналогичного монопрепарата интерферона мало- или неэффективно;

– достигнуть повышения уровня специфической противовирусной активности препарата за счет введения в состав антиоксидантов;

– избежать возможных побочных эффектов интерферона за счет присутствия антиоксидантов.

Поставленные задачи решаются тем, что предложен пролонгированный раствор интерферона (в виде прозрачного вязкого раствора), содержащий человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2, комплекс антиоксидантов и вещества, обладающие антимикробными свойствами, следующего состава, на 10 мл раствора:

Обычно в фармацевтической практике для лекарственных препаратов данного класса в качестве очищенной воды используется деионизованная вода с сопротивлением 15-20 МОм (вода очищенная ФС 42-2619-97).

Препарат готовят следующим образом. В заранее подготовленный стерильный концентрат раствора полимера последовательно вводят стерильные растворы действующих веществ, перемешивают и разливают в асептических условиях в стерильные флаконы, укупоривают резиновыми пробками и алюминиевыми колпачками. Полученный препарат представляет собой однородный прозрачный вязкий раствор, рН 6,2-7,2, плотность (1008±5) кг/м³. При введении препарат равномерно распределяется по поверхности слизистой оболочки, образуя тонкую пленку, которая оказывает дополнительное защитное действие и через 1,5-2 часа удаляется. При повторном нанесении благодаря строению полимера остатки препарата не мешают всасыванию действующих веществ.

Эффективность применения предложенного вещества может быть доказана на основании следующих фактов.

Во-первых, предложенное лекарственное средство обладает эффектом «пролонгации».

Пролонгация – это повышение вязкости раствора для увеличения времени контакта препарата со слизистыми участками тела пациента и осуществление тем самым снижения кратности применения средней разовой дозы лекарства. Указанный эффект давно применяется в фармацевтической промышленности и описан в книге Кондратьевой Т.С. «Технология лекарственных форм» М., 1991 г.

По данным литературы для повышения вязкости лекарственных форм обычно используются следующие полимеры:

– производные целлюлозы (карбоксиметилцеллюлоза, метиоксипропилцеллюлоза и другие). Производные целлюлозы нашли широкое применение в фармацевтической промышленности как пролонгаторы действия лекарственных веществ, а также как гидрофильные основы для мазей и гелей;

– поливиниловый спирт;

– полюгдюкин или полиакриламид;

– полиэтиленгликоль.

В случае заявленного изобретения предложенная лекарственная форма содержит полимер карбоксиметилцеллюлозу, наличие которого повышает вязкость раствора и позволяет интерферону длительно контактировать со слизистой носоглотки или матки и роговицей глаза, покрывая ее тонкой пленкой. При этом разовые концентрации снижены (40000 ME, при конечной концентрации в готовой лекарственной форме 40000 МЕ/мл), снижена также кратность введения 3 раза в сутки (при терапии офтальмогерпеса и аденовирусных конъюнктивитов интерферон вводят до 8 раз в сутки).

Как было указано выше, в основу предложенного препарата положена комбинация интерферона, комплекса антиоксидантов и веществ, обладающих антимикробным действием. Антиоксиданты стабилизируют мембраны клеток и препятствуют их повреждению в результате воздействия патогенов (вирусы и микроорганизмы, а также токсины) и ионизирующей радиации через процесс перекисного окисления липидов мембран. В состав раствора входят антиоксиданты – лимонная кислота и унитиол, позволяющие препятствовать развитию процесса перекисного окисления на разных стадиях. Так, например, лимонная кислота связывает ионы металлов с переменной валентностью, а унитиол обезвреживает радикалы гидроксила, являющиеся инициаторами процесса перекисного окисления. В лабораторных опытах показано синергетическое действие данного комплекса антиоксидантов и интерферона, позволяющее усилить специфическую противовирусную активность интерферона в несколько раз.

Кроме антиоксидантов препарат содержит комплекс веществ, обладающих антимикробными свойствами, – борную кислоту и тетраборат натрия. Данные вещества препятствуют микробному загрязнению препарата в процессе использования и, кроме того, оказывают местное антимикробное и фунгистатическое действие. По данным регистра лекарственных средств “Энциклопедия лекарственных средств” – М.: 2004 г., борная кислота обладает фунгистатическим, антибактериальным, противопаразитарным действием, абсорбируется через слизистую и поврежденную кожу. Раствор борной кислоты 0,5-4% задерживает рост и развитие бактерий, обладает противогрибковым (фунгистатическим) действием. В предложенной в заявке лекарственной форме содержание борной кислоты около 0,8%, следовательно, достаточно для проявления терапевтического эффекта. Натрия тетраборат по данным указанной выше “Энциклопедии лекарств” относится к антисептикам и дезинфицирующим препаратам, эффективен в отношении грибов рода кандида, так как удаляет мицелий из крипт эпителия и нарушает процессы прикрепления гриба к слизистым. В качестве средств местной терапии используют 0,5-4% водный раствор и 20% раствор в глицерине. В лекарственной форме содержание натрия тетрабората около 0,5%, следовательно, его также достаточно для проявления терапевтического эффекта. Таким образом, совместное присутствие интерферона, антиоксидантов, антимикробных и фунгистатических веществ позволяет получить приведенный выше технический результат.

Для наглядного пояснения сущности предложенного изобретения далее приведены результаты клинического исследования заявленного пролонгированного раствора.

В специально проведенных исследованиях подбирались количества действующих веществ, позволившие достичь наилучшего терапевтического эффекта. Эффективность заявленного пролонгированного раствора была исследована на 40 больных с различными заболеваниями: 10 больных с конъюнктивитами, 12 больных с эндометритом, 10 больных с острыми респираторными инфекциями вирусной этиологии и 7 больных с гайморитом.

В случае конъюнктивита раствор вводили в глаза 4-5 раз в день в течение 5 дней. Больным в контрольной группе проводили общепринятую терапию.

В случае ОРВИ раствор вводили интраназально в каждый носовой проход по 3 капли 3-4 раза в день. Контрольную группу составляли больные, которым проводили терапию препаратом Гриппферон по той же схеме.

В случае эндометрита раствор вводили в полость матки с помощью зонда в количестве 3-5 мл 2 раза день в течение 5 дней. В контрольной группе проводилась системная терапия заболевания антимикробными средствами.

При гайморитах раствор вводили в гайморовы пазухи после удаления слизи в количестве 3 мл в каждую полость на фоне традиционной антимикробной терапии. В контрольной группе дополнительная терапия местными средствами не проводилась.

Безвредность и реактогенность препарата определяли по отклонениям в общем состоянии больных (анализ крови, мочи, температура, общее самочувствие) и по местным изменениям слизистых, а также изменениям результатов ультразвукового обследования. Терапевтический эффект оценивали по сокращению сроков или уменьшению клинических проявлений заболевания. Результаты исследования представлены в таблице.

Из данных таблицы следует, что заявленный раствор обладает большей активностью, чем аналогичный препарат Гриппферон в случае терапии ОРВИ. Кроме того, заявленный препарат обладает более широким спектром активности по сравнению с лекарственными формами интерферона для местного применения.

Так, например, предложено использовать препарат для местного применения при патологиях, где ранее препараты интерферона не использовались (эндометрит и гайморит).

Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами.

Пример 1. Больная Т., 28 лет, эндометрит.

Был назначен раствор следующего состава:

Препарат вводили в полость матки. На 5 сутки по данным ультразвукового исследования размеры матки сократились до нормального, структура эндометрия близка к однородной. Никаких побочных явлений препарат не вызывал.

Пример 2. Больной К., 14 лет. ОРВИ. Был назначен раствор того же состава, что и в примере 1.

Препарат вводили в нос по 2-3 капли 3-4 раза в день, после введения слегка массировали пальцами крылья носа для равномерного распределения. Через 5 дней симптомы заболевания исчезли. Никаких побочных явлений препарат не вызывал.

Пример 3. Больной С, 26 лет. Гайморит. Была назначена антимикробная терапия, после удаления слизи было назначено введение в гайморовы пазухи препарата пролонгированный раствор, того же состава, что и в примере 1.

Препарат вводили с помощью катетера в гайморовы пазухи после удаления слизи. Через 8 дней симптомы заболевания исчезли. Никаких побочных явлений препарат не вызывал.

Таким образом, на основании клинических исследований был сделан вывод, что препарат безвреден, хорошо переносится больными, высокоэффективен по сравнению с препаратами общепринятой терапии. По сравнению с препаратом Гриппферон пролонгированный раствор интерферона имеет более высокую эффективность и более широкий спектр действия, поскольку входящие в его состав антиоксиданты повышают противовирусную и антимикробную активность интерферона.

В состав препарата входят компоненты, обладающие антимикробными и фунгистатическими свойствами, значительно усиливающие антимикробное действие самого интерферона.

Кроме того, заявленный препарат обладает более широким спектром активности по сравнению с лекарственными формами интерферона для местного применения. Так, например, в проведенных авторами исследованиях предложено использовать препарат для местного применения при патологиях, где ранее препараты интерферона не использовались (эндометрит и гайморит).

Проведенные исследования позволяют рекомендовать заявленный раствор для широкого использования в медицинской практике. Особые свойства препарата позволяют использовать его в тех областях, где ранее препараты интерферона (лекарственные формы для местного применения) были мало или неэффективны, например, в гинекологии и отоларингологии.

Полученное лекарственное средство можно использовать как глазные капли, применять интраназально, интравагинально, интрауретрально, вводить в гайморовы пазухи, орошать слизистую оболочку респираторного тракта.

Высокий терапевтический эффект препарата позволяет отказаться от проведения длительных курсов антибактериальной терапии или сократить продолжительность курса при терапии таких распространенных заболеваний, как эндометриты у женщин и гаймориты у детей и взрослых.

Формула изобретения

Пролонгированный раствор интерферона, содержащий интерферон человеческий рекомбинантный альфа-2, полимер и антиоксидант, отличающийся тем, что он дополнительно содержит антимикробные вещества – борную кислоту, тетраборат натрия, а также альбумин сывороточный человеческий, натрия хлорид, воду, а в качестве антиоксиданта – лимонную кислоту, унитиол, полимера – натрий карбоксиметилцеллюлозу или гидроксиэтилцеллюлозу при следующем соотношении компонентов, г на 10 мл раствора:

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 05.11.2006

Извещение опубликовано: 27.07.2007 БИ: 21/2007

NF4A Восстановление действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение

Дата, с которой действие патента восстановлено: 10.12.2007

Извещение опубликовано: 10.12.2007 БИ: 34/2007