Патент на изобретение №2270002

(54) СТАБИЛЬНАЯ ПРИ ХРАНЕНИИ ТРЕТИНОИН- И 4-ГИДРОКСИАНИЗОЛСОДЕРЖАЩАЯ ЛОКАЛЬНАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Локальный раствор для лечения солнечных лентигинов и гиперпигментированных поражений, имеющий длительную стабильность при хранении, содержащий: (а) от примерно 0,5 – до примерно 5% мас./об. 4-гидроксианизола; (b) от примерно 0,002 – до примерно 0,05% мас./об. третиноина; (с) от примерно 2 – до примерно 10% об./об. жидкого низкомолекулярного полиэтиленгликоля; (d) от примерно 0,001 – до примерно 1,5% мас./об. антиоксиданта или смеси антиоксидантов, причем антиоксидант или смесь антиоксидантов выбраны так, что обеспечиваются, по меньшей мере, две функции из кислородного поглощения, свободнорадикального обрыва цепи и восстановления; (е) от примерно 0,001 – до примерно 0,1% мас./об. хелатирующего агента; (f) от примерно 50 – до примерно 88% об./об. низшего алканола; и (g) воду – до 100%. Указанный раствор имеет рН от примерно 2,5 до примерно 5 и содержание воды, по меньшей мере, 12% об./об. Изобретение позволяет повысить стабильность раствора. 12 з.п. ф-лы.

Предпосылки создания изобретения.

В настоящее время не существует адекватного дерматологического лечения гиперпигментарных нарушений, таких как солнечная лентигинная, мелазменная и послевоспалительная гиперпигментация. Рынок депигментации в настоящее время обслуживается предельно эффективной лекарственной прописью и продаваемыми без рецепта (“ОТС”) продуктами.

Главным активным веществом ОТС-продуктов является гидрохинон. Он используется на уровне 1,5% или 2%.

Рецептура эффективных гидрохиноновых дерматологических продуктов содержит 3% или 4% гидрохинона. Такие продукты вызывают раздражение кожи и могут вызвать необратимую депигментацию. Таким образом, существует потребность в безопасном и эффективном лечении гиперпигментарных нарушений.

В патенте США №5194247 (Nair et al.) рассматривается не содержащая кортикостероидов синергическая композиция для депигментации кожи, содержащая 0,1-5% масс. 4-гидроксианизола (“4-НА”) и 0,001-1% масс., по меньшей мере, одного ретиноида, выбранного из всехтранс-ретиноевой кислоты, (N-ацетил-4-аминофенил)ретиноата и 11-цис-,13-цис-12-гидроксиметил(ретиноевая кислота)--лактона.

В патенте США №5470567 (Nair et al.) рассматривается не содержащая кортикостероидов синергическая композиция для депигментации кожи. Композиция содержит 0,1-2% масс. 4-НА и ретиноид. Ретиноидом является 0,001-0,1% масс. всехтранс-ретиноевая кислота; 0,001-0,01% масс. (N-ацетил-4-амино-фенил)ретиноата или 0,001-0,1% масс. 11-цис, 13-цис-12-гидроксиметил(ретиноевая кислота)--лактона.

Таким образом, в известном уровне техники отмечается использование 4-НА и всехтранс-ретиноевой кислоты в лечении гиперпигментарных нарушений. Всехтранс-ретиноевая кислота также известна как кислота витамин А и как третиноин. Она в дальнейшем называется здесь как “третиноин”.

В патенте США №5470567 описывается испытание раствора 1% 4-НА и 0,01% третиноина в 98,99% ПЭГ-8/этанол (5:95) (смотри колонку 6, строки 36-43). Обычно испытывают свежеприготовленный раствор. Патенты не описывают и даже не предполагают, что такой раствор будет обеспечивать длительную стабильность при хранении третиноина и 4-НА, содержащихся в нем.

Учитывая, что используемым этанолом является фармакопейный этанол США (содержащий 5% воды), композиция по указанному патенту, содержащая 98,99% смеси 5:95 ПЭГ-8 и этанола, соответственно, содержит 4,7% воды, количество, недостаточное для солюбилизации других ингредиентов рецептуры, что является необходимым, как установлено авторами изобретения, для обеспечения длительной стабильности растворов, содержащих 4-НА и третиноин.

Необходимо отметить, что в патентах США №№5470567 и 5194247 не принимается во внимание, что 4-НА в присутствии эмульгаторов разрушает третиноин, содержащийся в эмульсионных рецептурах, или, что раствор 4-НА и третиноина, содержащий, по меньшей мере, 12%, предпочтительно, по меньшей мере, 15%, более предпочтительно, по меньшей мере, 20% воды, как в настоящем изобретении, будет обеспечивать длительную стабильность компонентов 4-НА и третиноина.

В патенте США №6008254 (Kligman et al.) рассматривается способ лечения кожных расстройств третиноином с высокой стабильностью. В патенте раскрывается композиция, в которой третиноин находится в растворителе-носителе. В патенте указывается, что третиноин является по существу нерастворимым в водных носителях, и поэтому органические растворители-носители являются предпочтительными. Патент указывает, что предпочтительный носитель содержит от примерно 20 до 80% масс. этанола или изопропанола с добавлением до баланса жидкого гликоля, предпочтительно полиэтиленгликоля. В примерах указан 0,25% масс. раствор третиноина в 50:50 смеси 95% этанол:полиэтиленгликоль 400.

Краткое описание изобретения.

Целью настоящего изобретения является создание композиции, содержащей раствор третиноина и 4-НА, обладающих физической и химической стабильностью в течение длительного периода времени (т.е. длительную стабильность при хранении), как определено далее, и оптимальную проницаемость через кожу, причем указанная композиция используется в локальном лечении солнечных лентигинов и относительно гиперпигментированных поражений.

Известно, что третиноин является очень нестабильным лекарственным средством. Он может подвергаться термическому, окислительному и световому разрушению. Из-за его нестабильности Фармакопея Соединенных Штатов Америки допускает до 35% избытка для коммерческих рецептур 0,05% раствора третиноина, продаваемых в Соединенных Штатах Америки. Фармакопея Великобритании допускает 20% избыток раствора третиноина, и коммерческие третиноиновые продукты в Европе являются доступными в 0,025, 0,05, 0,1 и 0,2% концентрациях.

По сравнению с третиноином 4-НА является более стабильным, однако он может подвергаться окислительному разложению до гидрохинона и других продуктов разложения.

Окислительная и фотохимическая реакции являются, главным образом, одноэлектронными реакциями. Следовые количества внешних агентов могут значительно катализировать указанные реакции. Загрязнение следами ионов металлов может катализировать окислительные реакции на много порядков по величине. Даже присутствие ничтожно малых количеств светочувствительных агентов в наполнителях может заставить восприимчивую молекулу, такую как третиноин, подвергнуться заметным фотохимическим реакциям.

Реакции окислительного разложения являются свободнорадикальными реакциями. Характерно то, что многие свободнорадикальные реакции включают запаздывание по времени или запаздывание по фазе, соответствующее постепенному нарастанию свободных радикалов через начальную стадию. Если радикалы, полученные из инициатора, идут в цикл распространения, общая потеря лекарственного средства, подобного третиноину, будет соответствовать тогда распаду первого порядка по отношению к лекарственному средству. Если имеет место разветвление цепи, как в случае лекарственных средств, содержащих сопряженные двойные связи, общая потеря лекарственного средства будет намного порядков больше и лекарственное средство будет иметь очень короткий срок годности при хранении.

Кинетика окислительного разложения включает запаздывание по времени. Поскольку растворимость кислорода в растворителях, таких как вода и спирт, является температурозависимой, интерпретация влияния температуры на окислительные реакции является непрогнозируемой.

Из-за сложностей, связанных с кинетикой окислительного разложения, возникают трудности в оценке срока годности при хранении третиноина на основании данных ускоренной стабильности.

Известно, что третиноин подвергается антиокислению. Образуются различные продукты разложения, например эпоксиды, диоксетан и продукты расщепления двойной связи. Процесс окисления может также привести в результате к изомеризации (Motto M.G. et al., J.Chromat., 48, 1989, pages 255-262).

Вообще, известно, что ретиноиды изомеризуются химическими способами, при нагревании и, наиболее важно, под действием света.

Теоретически, каждая из двойных связей в ретиноевой кислоте может подвергнуться изомеризации с получением моно-, цис- и мультицис-изомеров, с получением в результате возможных всего шестнадцати изомеров с двойными связями. Восемь дополнительных изомеров являются возможными благодаря циклизации 7-цис-изомера ретиноевой кислоты. Таким образом, общее количество возможных фотоизомеров составляет двадцать четыре.

Химическая стабильность 0,05% третиноина в жидких и гелевых рецептурах описана в литературе (смотри British Pharmacopeia, II, 1993, page 1137).

Срок годности при хранении третиноина в пропиленгликоль-спиртовом растворе при 25^оС составляет 6, 7 месяцев. В водном третиноиновом геле с лауромакрогелем (торговой марки Brig 35s) в качестве солюбилизирующего агента срок годности при хранении составляет двенадцать дней. Срок годности при хранении третиноина в водных гелях с и без продукта Cremophor RH40 в качестве солюбилизирующего агента составляет 3 месяца и 10 месяцев соответственно. Стабильность третиноина является низкой в солюбилизированных рецептурах и зависит от типов солюбилизирующих агентов и других наполнителей, используемых в рецептурах (Brisaert M.G. et al., Pharma.Acta.Helv., 70, 1995, pages 161-166).

При попытке разработать фармацевтически лучшую дерматологическую композицию, содержащую третиноин и 4-НА и имеющую длительную стабильность при хранении (как определено далее), авторы настоящего изобретения ввели третиноин и 4-НА в композиции кремов. Кремы, содержащие эмульсию масло-в-воде, разрушаются. Наиболее вероятно, это происходит из-за компонента 4-НА, т.к. он растворяется как в масляной фазе, так и в водной фазе. Введение других эмульгаторов и загустителей решает проблему физической нестабильности эмульсии; однако третиноин оказывается очень нестабильным в таких рецептурах.

Описание предпочтительного варианта изобретения.

Композиция с длительной стабильностью при хранении настоящего изобретения содержит:

(а) 0,5-5% (мас./об.), предпочтительно 1-3% (мас./об.), более предпочтительно примерно 2% (мас./об) 4-НА;

(b) 0,002-0,05% (мас./об.), предпочтительно 0,005-0,02% (мас./об.), более предпочтительно 0,01% (мас./об.) третиноина;

(с) 2-10% (об./об.), предпочтительно 3-5% (об./об.), более предпочтительно примерно 4% (об./об.) низкомолекулярного жидкого полиэтиленгликоля, наиболее предпочтительно ПЭГ-8;

(d) 0,001-1,5 (мас./об.), предпочтительно 0,003-1,25% (мас./об.), более предпочтительно примерно 1% (мас./об.) антиоксиданта или смеси антиоксидантов, выбранных из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (“ВНА”), бутилированного гидрокситолоуола (“ВНТ”), аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, лецитина, норгидрогваяретовой кислоты, пропилгаллата, -токоферола, бисульфита натрия, цистеина, метабисульфита натрия, тиоглицерина, тиогликолевой кислоты и тиомерсаля, предпочтительно ВНТ, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата и их смесей; причем антиоксидант или смесь антиоксидантов выбраны так, чтобы обеспечить, по меньшей мере, две из функций поглощения кислорода, обрыва цепи и восстановления;

(е) 0,001-0,1% (мас./об.), предпочтительно 0,002-0,05% (мас./об.), более предпочтительно 0,003-0,02% (мас./об.), наиболее предпочтительно примерно 0,015% (мас./об.) хелатирующего агента, выбранного из группы, состоящей из лимонной кислоты, динатрийэтилендиаминтетрауксусной кислоты (“динатрий EDTA”), фосфорной кислоты, винной кислоты, сорбита, фенилаланина и их смесей, предпочтительно лимонной кислоты, динатрий EDTA и их смесей;

(f) 50-88% (об./об.), предпочтительно 60-85% (об./об.), более предпочтительно 65-80% (об./об.), наиболее предпочтительно 75-80% (об./об.), низшего алканола, предпочтительно изопропанола, этанола или их смеси, наиболее предпочтительно этилового спирта (Фармакопея США);

(g) подкислитель в количестве, достаточном для регулирования рН композиции от примерно 2,5 до 5, предпочтительно примерно до 3 – примерно до 4,5, более предпочтительно примерно до 4; и

(h) воду – сколько понадобится до 100%.

Содержание воды в композиции настоящего изобретения является критическим. Вода является необходимой для растворения хелатирующего агента (агентов), присутствующего в композиции. Вода также действует как увлажнитель. Предпочтительной является деионизованная или очищенная вода.

Количество воды, присутствующее в композиции, должно быть достаточным для растворения хелатирующего агента (агентов), присутствующего в композиции. Композиция предпочтительно содержит, по меньшей мере, 12% воды, более предпочтительно, по меньшей мере, 15% воды, наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 20% воды.

Хелатирующий агент является неотъемлемым компонентом композиции изобретения, т.к. он необходим для стабильности третиноинового компонента.

Любая фармацевтически приемлемая кислота может быть использована в качестве подкислителя, например хлористо-водородная кислота, фосфорная кислота и лимонная кислота. Лимонная кислота и фосфорная кислота являются предпочтительными, т.к. они также действуют как хелатирующие агенты. Таким образом, когда лимонная кислота, фосфорная кислота или смесь лимонной кислоты и фосфорной кислоты используется в качестве хелатирующего агента в композиции изобретения, необходимость в подкислителе может быть устранена.

Антиоксидант является другим важным компонентом композиции изобретения. Термин “антиоксидант” понимается специалистами в данной области техники как охватывающий функции восстановления, свободнорадикального обрыва цепи и поглощения кислорода. С учетом этого, антиоксидант, используемый в композиции настоящего изобретения, выбран из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола (“ВНА”), бутилированного гидрокситолуола (“ВНТ”), аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, лецитина, норгидрогваяретовой кислоты, пропилгаллата, -токоферола, бисульфита натрия, цистеина, метабисульфита натрия, тиоглицерина, тиогликолевой кислоты и тиомерсаля.

Следует понимать, что выбор антиоксиданта из вышеуказанной группы должен удовлетворять требованию обеспечения, по меньшей мере, двух функций из поглощения кислорода, свободнорадикального обрыва цепи и восстановления. Предпочтительно, двумя функциями, которые обеспечиваются, являются поглощение кислорода и свободнорадикальный обрыв цепи. Таким образом, ВНТ, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат и их смеси являются предпочтительными антиоксидантами.

Следующий пример предусмотрен для иллюстрации изобретения, но не для его ограничения.

Пример 1.

Композицию получают следующим образом:

Динатрий EDTA добавляют к воде и быстро перемешивают до растворения.

Лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, аскорбилпальмитат, ВНТ и третиноин добавляют к этиловому спирту при перемешивании до растворения всех твердых веществ.

4-НА медленно добавляют к раствору этилового спирта при перемешивании.

Когда 4-НА растворится в растворе этилового спирта, медленно добавляют раствор натрий EDTA/вода, и продолжают перемешивание до растворения всех твердых веществ.

В процессе получения положение, глубина и скорость смешения мешалки регулируются для минимизации насыщения воздухом раствора.

Способ наиболее желательно осуществлять под желтым светом и в атмосфере азота.

Регрессионный анализ данных при комнатной температуре для раствора в соответствии с настоящим изобретением, имеющего среднее содержание третиноина 25% и минимальную эффективность 90%, показывает 95% доверительный предел, который находится в пределах технических требований через, по меньшей мере, 24 месяца. Экстраполяция данных регрессионного анализа при комнатной температуре с 25% избытком третиноина также показывает, что 20% избыток третиноина является достаточным для качества, по меньшей мере, в течение 24-месячного периода расходования с нижним пределом 90%. Таким образом, для раствора примера 1 рекомендуется 20% избыток.

Также рекомендуется 2,5% избыток 4-НА.

Желательно также использовать 2% избыток этилового спирта для восполнения потери в процессе получения и наполнения.

Поскольку окисление третиноина может быть по существу предотвращено путем исключения кислорода из композиции изобретения, следующие меры должны быть приняты для защиты третиноина в процессе получения, наполнения и хранения композиции изобретения.

В процессе получения скорость смешения должна быть оптимизирована для минимизации насыщения воздухом.

Кислородные поглотители, такие как аскорбиновая кислота и аскорбилпальмитат, должны быть введены в композицию. Восстановитель должен быть также введен в композицию для восстановления любого третиноина, который окисляется в процессе получения. Аскорбиновая кислота является предпочтительной, т.к. она действует как поглотитель кислорода и как восстановитель.

Ионизируемые молекулы более легко разлагаются в результате окисления в ионизированную форму, чем в неионизированную форму. Кроме того, их окислительное разложение может быть минимизировано снижением рН композиции. Поэтому для снижения рН композиции желательно, чтобы в рецептуру вводился подкислитель. Лимонная кислота является предпочтительным подкислителем, т.к. она также действует как и хелатирующий агент.

Наиболее желательно, чтобы, по меньшей мере, один хелатирующий агент был введен в композицию изобретения. Хелатирующий агент хелатирует с металлическими загрязнениями, которые могут выделяться из наполнителей, упаковки и в процессе получения и заполнения. Динатрийэтилендиаминтетрауксусная кислота и лимонная кислота являются предпочтительными хелатирующими агентами. Лимонная кислота является особенно предпочтительной, т.к. она также снижает рН композиции.

Желательно также, чтобы композиция изобретения содержала свободнорадикальный агент обрыва цепи, такой как бутилированный гидрокситолуол (“ВНТ”), для защиты третиноина и 4-НА в течение срока годности продукта.

Поскольку третиноин является чувствительным к фоторазложению, операции получения и заполнения предпочтительно проводят в желтом свете.

Композиция настоящего изобретения содержит высокую концентрацию этилового спирта. 4-НА в твердом состоянии может создать статический заряд при введении в спиртовой раствор. Чтобы избежать возможности взрыва в процессе получения, инертный газ, такой как азот или аргон, предпочтительно используют для создания воздушной подушки в емкости для смешения.

Для обеспечения того, чтобы третиноин в композиции изобретения сохранял 90% этикеточной эффективности в течение, по меньшей мере, двух лет, желательно использовать избыток 20-25% третиноина.

Установлено, что композиция настоящего изобретения является несовместимой с такими пластиками, как сополимер акрилонитрила, бутадиена и стирола (“ABS”).

Замкнутая система контейнера, используемая для упаковки композиции данного изобретения, влияет на фоторазложение третиноина. Исследования светостойкости, выполненные в свете высокой интенсивности с различными конфигурациями упаковки, показывают, что голубая непрозрачная бутыль из полиэтилена высокой плотности, обеспеченная полипропиленовой крышкой, которая является предпочтительно голубой, и которая хранится в картонной коробке, предпочтительно в коробке из тонкого бумажного картона, обеспечивает лучшую защиту третиноина от фоторазложения в процессе хранения.

Наиболее желательно, чтобы бутыль была снабжена аппликатором, предпочтительно аппликатором из ПВХ-пенопласта типа “оленья нога”. Предпочтительно аппликатор закрепляют на полиоксиметиленовом стержне, что обеспечивает нанесение композиции изобретения как на малые, так и на большие солнечные лентигинные поражения с минимальным нанесением на нормальную окружающую кожу. Указанная конструкция упаковки предусматривает безопасную подачу лекарства. Целью применения композиции данного изобретения является лечение депигментации гиперпигментированного поражения до уровня, равного пигментации нормальной окружающей кожи. Нанесение композиции изобретения на нормальную кожу может дать “гало”-эффект. Использование аппликатора, такого как аппликатор из ПВХ пенопласта типа “оленья нога”, поддерживает количество продукта, контактирующего с нормальной кожей, на минимуме с избежанием по существу нежелательного “гало”-эффекта.

Предпочтительно отверстие бутыли из полиэтилена высокой плотности снабжено обтирочным устройством, предпочтительно выполненным из полиэтилена низкой плотности. Обтирочное устройство служит для обтирания избытка раствора со стержня и кончика аппликатора.

Как отмечено ранее, настоящая композиция отличается от раствора-аналога из патентов США №№5194247 и 5470567 (Nair et al.) тем, что последний четко получают непосредственно перед использованием, но он не предназначается для длительного хранения и не обеспечивает длительную стабильность при хранении третиноинового компонента.

Концентрация воды является критической для длительной стабильности третиноина в композиции настоящего изобретения. 4-НА- и третиноинсодержащая композиция изобретения должна иметь, по меньшей мере, 12% (об./об.) воды, предпочтительно, по меньшей мере, 15% (об./об.), более предпочтительно, по меньшей мере, 20% (об./об.) воды.

Должно быть отмечено, что, как использовано здесь и в формуле изобретения, “длительная стабильность при хранении” означает, что при хранении при повышенной температуре 40^оС в течение двенадцати недель концентрация третиноина в композиции составляет, по меньшей мере, 85%, предпочтительно, по меньшей мере, 90% начальной концентрации, и при хранении при комнатной температуре (25^оС) в течение двух лет концентрация третиноина в композиции составляет, по меньшей мере, 90% начальной концентрации.

Необходимо также отметить, что, если не указано иное, все процентные содержания даны в расчете на общий объем композиции.

Формула изобретения

1. Локальный раствор для лечения солнечных лентигинов и гиперпигментированных поражений, имеющий длительную стабильность при хранении, содержащий

(a) от примерно 0,5 до примерно 5% мас./об. 4-гидроксианизола;

(b) от примерно 0,002 до примерно 0,05% мас./об. третиноина;

(c) от примерно 2 до примерно 10% об./об. жидкого низкомолекулярного полиэтиленгликоля;

(d) от примерно 0,001 до примерно 1,5% мас./об. антиоксиданта или смеси антиоксидантов, причем антиоксидант или смесь антиоксидантов выбраны так, что обеспечиваются, по меньшей мере, две функции из кислородного поглощения – свободнорадикальный обрыв цепи и восстановление;

(e) от примерно 0,001 до примерно 0,1% мас./об. хелатирующего агента;

(f) от примерно 50 до примерно 88% об./об. низшего алканола;

и (g) воду – до 100%,

причем указанный раствор имеет рН от примерно 2,5 до примерно 5 и содержание воды по меньшей мере 12% об./об.

2. Раствор по п.1, в котором 4-гидроксианизол присутствует в количестве от примерно 1 до примерно 3% мас./об., третиноин присутствует в количестве от примерно 0,005 до примерно 0,02% мас./об., жидкий низкомолекулярный полиэтиленгликоль присутствует в количестве от примерно 3 до примерно 5% об./об., антиоксидант присутствует в количестве от примерно 0,003 до примерно 1,25% мас./об., хелатирующий агент присутствует в количестве от примерно 0,002 до примерно 0,05% мас./об. и низший алканол присутствует в количестве от примерно 60 до примерно 85% об./об.

3. Раствор по п.1, в котором 4-гидроксианизол присутствует в количестве примерно 2% мас./об., третиноин присутствует в количестве примерно 0,01% мас./об., жидкий низкомолекулярный полиэтиленгликоль присутствует в количестве примерно 4% об./об., антиоксидант присутствует в количестве примерно 1% мас./об., хелатирующий агент присутствует в количестве от примерно 0,003 до примерно 0,02% мас./об. и низший алканол присутствует в количестве от примерно 65 до примерно 80% об./об.

4. Раствор по п.1, в котором антиоксидант или смесь антиоксидантов выбраны из группы, состоящей из бутилированного гидроксианизола, бутилированного гидрокситолуола (ВНТ), аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, лецитина, норгидрогваяретовой кислоты, пропилгаллата, -токоферола, бисульфита натрия, цистеина, метабисульфита натрия, тиоглицерина, тиогликолевой кислоты и тиомерсаля.

5. Раствор по п.4, в котором хелатирующий агент выбран из группы, состоящей из лимонной кислоты, динатрий EDTA, фосфорной кислоты, винной кислоты, сорбита, фенилаланина и их смесей.

6. Раствор по п.1, в котором содержание воды составляет по меньшей мере 15% об./об.

7. Раствор по п.1, в котором содержание воды составляет по меньшей мере 20% об./об.

8. Раствор по п.1, в котором рН составляет от примерно 3 до примерно 4, 5.

9. Раствор по п.1, в котором рН составляет примерно 4.

10. Раствор по п.1, в котором обеспеченными двумя функциями являются кислородное поглощение и свободнорадикальный обрыв цепи.

11. Раствор по п.4, в котором полиэтиленгликолем является ПЭГ-8, антиоксидантом или смесью антиоксидантов является ВНТ, аскорбиновая кислота, аскорбилпальмитат или их смесь, низшим алканолом является этанол, изопропиловый спирт или их смесь и хелатирующим агентом является лимонная кислота, динатрий EDTA или их смесь.

12. Раствор по п.5, дополнительно включающий количество подкислителя, достаточное для регулирования рН раствора до указанного рН примерно 2,5 – примерно 5.

13. Раствор по п.5, содержащий 2% мас./об. 4-гидроксианизола, 0,01% мас./об. третиноина, 77,8% об./об. этилового спирта Фармакопеи США, 3,9% об./об. ПЭГ-8, 0,088% мас./об. бутилированного гидрокситолуола, 0,044% мас./об. аскорбиновой кислоты, 0,0088% мас./об. лимонной кислоты, 0,0044% мас./об. аскорбилпальмитата, 0,0044% мас./об. динатрий EDTA и 18,5% воды.

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 04.08.2006

Извещение опубликовано: 20.12.2007 БИ: 35/2007