Патент на изобретение №2155187

(54) ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА, ИХ ТАУТОМЕРЫ, СМЕСИ ИХ ИЗОМЕРОВ ИЛИ ОТДЕЛЬНЫЕ ИЗОМЕРЫ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ С АНТИОПУХОЛЕВОЙ ИЛИ ИНГИБИРУЮЩЕЙ ПРОТЕИН-ТИРОЗИНКИНАЗУ АКТИВНОСТЬЮ И СПОСОБ ТОРМОЖЕНИЯ ЗАВИСЯЩЕГО ОТ ПРОТЕИН-ТИРОЗИНКИНАЗЫ ЗАБОЛЕВАНИЯ ИЛИ БОРЬБЫ С АБЕРРАНТНЫМ РОСТОМ КЛЕТОК МЛЕКОПИТАЮЩЕГО ИЛИ ЧЕЛОВЕКА.

(57) Реферат:

(57) Описываются новые производные индола общей формулы (I) и их таутомеры, где R₁ – водород, галоген, низший алкил, гидроксил, нитро, трифторметил, группы ОСОR и ОR, в которых R означает низший алкил, при этом остаток R₁ может заменять одну метиновую группу кольца аза-атомом, R₂ – группы (СН₂)_nСООН, (СН₂)_nСONH₂, (СН₂)_n СООR, (СН₂)_n СОNНR, (СН₂)_nCONRR, (СН₂)_nCONHCH₂Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COPhCOOH, COPhCOOR, (СН₂)_n CONHPh или (СН₂)_n CONHPhR, в которых R имеет вышеуказанное значение, Ph означает фенил, n = 1-4, группы СОY и SO₂Y, в которых Y означает фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, карбоксилом или группой ОСОR, где R имеет вышеуказанное значение, R₃ – водород, низший алкил, бензил, R₄ -группы SH, S_oX, S_oQ и Se_oQ’ в которых о = 1,2 или 3, Х -водород, низший алкил, бензил, Q – дальнейший 2-тиоиндолил общей формулы (I), Q – дальнейший 2-селеноиндолил общей формулы (I) при условии, что если R₄ означает группу Se_oQ’, то R₂ означает группы – COOR₅, где R₅ означает водород или низший алкил, – CONHR₆, где R₆ означает низший алкил или (СН₂)₂ N-низший диалкил, или группу -CH₂CH(R₂‘)C(O)NHCH₂Ph, где R₂‘, означает амино, а Ph – фенил, при этом следующие соединения исключены из притязаний: 2-(2-тиоксо-3-индолинил)-уксусная кислота, 2-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)-уксусная кислота, метил 2-(2-тиоксо-3-индолинил)ацетата, этил 2-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)ацетата, дисульфид бис[метилиндолинил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты – (2)], трисульфид бис [метилиндолил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис [1-метилиндолил-3-уксусной кислоты -(2)], сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-2-тиоксо-1Н-индол-3-уксусной кислоты и сложный метиловый эфир 2-(метилтио)-1H-индол-3-уксусной кислоты, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли. Соединение формулы (1) обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности, они пригодны в качестве ингибитора протеин-тирозинкиназы и антиопухолевого средства. Описываются также фармацевтическая композиция на основе соединений формулы (I) способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека. 3 c. и 1 з. п. ф-лы, 3 табл.

Изобретение относится к новым химическим соединениям, обладающим ценными биологическими свойствами, в частности к производным индола общей формулы (I)

и их таутомерам,
где R₁ – водород, галоген, низший алкил, гидроксил, нитро, трифторметил, группы OCOR и OR, в которых R означает низший алкил, при этом остаток R₁ может заменять одну метиновую группу кольца аза-атомом;
R₂ – группы (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)_nCONHR, (CH₂)_nCONRR, (CH₂)_nCONHCH₂Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH₂)_nCONHPh или (CH₂)_nCONHPhR, в которых R имеет вышеуказанное значение, Ph означает фенил, а n – число 1 – 4, группы COY и SO₂Y, в которых Y означает фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, карбоксилом или группой OCOR, где R имеет вышеуказанное значение;
R₃ – водород, низший алкил, бензил;
R₄ – группы SH, S₀X, S₀Q и Se₀Q’, в которых о означает число 1, 2 или 3, X – водород, низший алкил, бензил, Q – дальнейший 2-тиоиндолил общей формулы (I), Q’ – дальнейший 2-селеноиндолил общей формулы (I) при условии, что если R₄ означает группу Se₀Q’, то R₂ означает группы -COOR₅, где R₅ означает водород или низший алкил, -CONHR₆, где R₆ означает низший алкил или (CH₂)₂N-низший диалкил, или группу -CH₂CH(R’₂), C(O)NHCH₂Ph, где R’₂ означает амино, а Ph – фенил,
при этом следующие соединения исключены из притязаний: 2-(2-тиоксо-3-индолинил)уксусная кислота, 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)уксусная кислота, сложный метиловый эфир 2-(2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, сложный этиловый эфир 2-(1-метил-2-тиоксо-3- индолинил)ацетата, дисульфид бис[метилиндолинил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)] , трисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)], дисульфид бис[1-метилиндолил-3- уксусной кислоты-(2)] , сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-2- тиоксо-1H-индол-3-уксусной кислоты и сложный метиловый эфир 2- (метилтио)-1H-индол-3-уксусной кислоты,
смеси их изомеров или отдельным изомерам и их фармацевтически приемлемым солям.

Предпочтительные соединения, подпадающие под вышеприведенную формулу (I), приводятся в п. 2 формулы изобретения.

Таутомеры соединений формулы (I) имеют общие формулы (Ia) и (Ib)


Таутомернные формы формул (Ia) и (Ib) содержат тионовые или селеновые соединения в их рацемических и оптически активных изомерных формах. Получаемые в ()-форме тионовые и селеновые соединения можно переводить в их энантомерные оптически активные (-)- и (+)-изомеры путем известных методов, например путем фракционной кристаллизации солей оптически активных кислот, разделения изомеров путем хиральной хроматографии или путем хирального каталитического восстановления предшественников.

Новые производные индола формулы (I) и их таутомерные формы формул (Ia) и (Ib) относятся к категории среднетоксичных веществ.

Новые производные индола формулы (I), их таутомерные формы формулы (Ia) и (Ib), смеси их изомеров и отдельные изомеры или фармацевтически приемлемые соли обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности, они пригодны в качестве ингибитора протеин-тирозинкиназы и антиопухолевого средства. Поэтому другим объектом изобретения является фармацевтическая композиция с антиопухолевой, ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного вещества производное индола общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

Дальнейшим объектом изобретения является способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека путем введения млекопитающему или человеку в качестве активного вещества по меньшей мере одного соединения общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в эффективном количестве.

Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) образуются путем взаимодействия соединений с органическими и неорганическими кислотами и/или органическими или неорганическими основаниями. В качестве пригодных для солеобразования кислот можно назвать, например, хлористоводородную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, лимонную кислоту, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, сукциновую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, метансульфокислоту, 2-оксиэтансульфокислоту и т.п. В качестве пригодных для солеобразования оснований можно назвать, например, карбонат и гидроокись натрия и калия, аммиак, триэтиламин, триэтаноламин и т.п.

Соединения общей формулы (I) и их таутомерные формы формул (Ia) и (Ib) можно получать способами, представленными на реакционных схемах 1-8 (см. в конце описания).

На схеме 1 R₁ – R₃ имеют указанные выше для формулы (I) значения. Путем окисления 3-замещенных индолов общей формулы (II) в среде диметилсульфоксида и соляной кислоты получают 3-замещенные индолин-2-оны общей формулы (III) с большим выходом, которые обрабатывают серосодержащим соединением (предпочтительно пентасульфидом фосфора в присутствии бикарбоната или карбоната натрия) с получением 3-замещенных 2-индолинэтионов общей формулы (Ia). Эти соединения путем обработки слабыми окислителями, например хлоридом железа(III), можно переводить в соответствующие дисульфиды формулы (V), или на воздухе они подвергаются спонтанному окислению до соединений общей формулы (IV).

На схеме 2 R₁ – R₃ имеют указанные для формулы (I) значения. Путем обработки 3-замещенных индолов формулы (II) хлоридом серы(II) получают смесь димерных сульфидов формулы (V), в которых n’ означает число 1 – 3. Их можно разделять путем хроматографии или с использованием слабого восстановительного агента, предпочтительно борана натрия, подвергать восстановлению до 2-индолинэтионов формулы (Ia).

На схеме 3 R₁ -R₃ имеют указанные для формулы (I) значения, a R’ означает группы (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCOOX, (CH₂)_nCONHX,
в которых n” означает число 0-4, а X имеет указанные выше для формулы (I) значения. Путем обработки 2-индолинонов формулы (VI) сложными диэфирами получают соединения формулы (VII) с небольшим выходом, которые можно подвергать гидрированию в кислых условиях до 3-замещенных индолин-2-онов формулы (III). Последние можно переводить в целевые соединения путем обработки согласно схеме 1.

На схеме 4 R₁ – R₄, R и X имеют указанные выше для формулы (I) значения, причем, однако, X не может означать водород. Замещенные на кольце оксиндолы можно получать путем обработки несущих соответствующие заместители производных орто-толуидина литиевым реагентом, используя двуокись углерода в качестве защитной группы на атоме азота, как и в качестве электрофила. 2- Индолиноны формулы (VI) обрабатывают серосодержащим соединением, предпочтительно пентасульфидом фосфора, в присутствии бикарбоната или карбоната натрия с получением 2-индолинэтионов формулы (VIII). Последние подвергают депротонированию, обычно используя гидрид натрия в среде тетрагидрофурана, и обрабатывают изоцианатом с получением 3-замещенных 2-индолэтионов формулы (Ia), где R₂ означает CONHX. Данные соединения показанным на схеме 1 образом можно переводить в соответствующие дисульфиды формулы (IV). 3-Замещенные 2-индолинэтионы формулы (Ia) можно также подвергать взаимодействию с агентами алкилирования, обычно алкилгалогенидами, с получением соединений формулы (IX), где R₄ означает X. Путем реакции соединения формулы (IV) с соединением формулы XSH получают смешанные дисульфиды формулы (X), где R₄ означает SSX.

На схеме 5 R₁ и R₃ имеют указанные выше для формулы (I) значения. Путем депротонирования замещенных 2-индолинэтионов общей формулы (VIII), обычно с использованием гидрида натрия в среде тетрагидрофурана, и последующей обработки ацилазидом получают 3-ацилзамещенные 2-индолинэтионы формулы (XI), в которой R₅ означает фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом или карбоксиалкилом. Соединения формулы (XI) с помощью слабого окислителя, обычно йода или перекиси водорода, переводят в дисульфиды формулы (XII).

На схеме 6 R₁ и R₂ имеют указанные выше для формулы (I) значения, а R₆ и R₇ одинаковы или различны и означают водород, низший алкил или фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом или карбоксиалкилом. 2-Хлор-1-метилиндол-3-карбонилхлорид, полученный или из индолин-2-она и карбонилхлорида, или из 2-хлор- 1-метилиндол-3-карбоновой кислоты формулы (XIII) и тионилхлорида, в среде инертного растворителя, предпочтительно 1,2-дихлорэтана или дихлорметана, и, в случае необходимости, основания, подвергают взаимодействию с аминами формулы HNR₆R₇ или их солями для получения амидов формулы (XIV). Данное соединение нагревают вместе с тиометилом лития в среде поляного апротонного растворителя, предпочтительно диметилацетамида, в инертных условиях для получения в качестве промежуточных соединений тиолкарбоксамидов, которые подвергают окислению, предпочтительно используя перекись водорода, с получением целевых дисульфидов формулы (IV).

На схеме 7 R₁, R₂, R₃ и R имеют указанные выше для формулы (I) значения. Путем взаимодействия хлорангидрида кислоты формулы (XV) с аминами получают амиды формулы (XVI), в которой R₈ означает водород, низший алкил или фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом или карбоксиалкилом. Соединения формулы (XVI) путем обработки литиевым реагентом и добавления метилсульфида с последующим гидролизом основанием, предпочтительно карбонатом калия, можно переводить в 2-тиоиндолы формулы (XVII). 2-Тиоиндолы формулы (XVII) путем деалкилирования, предпочтительно с использованием тиометоксида лития, и обработки слабым окислителем, предпочтительно йодом или перекисью водорода, можно переводить в желаемые дисульфиды формулы (IV). Соединения формулы (XVII) можно также подвергать алкилированию с использованием алкилгалогенида, имеющего, например, формулу R₉Cl, где R₉ означает низший алкил или бензил, и основания, предпочтительно карбоната калия.

На схеме 8 R₁ имеет указанные выше для формулы (I) значения, R₆ и R₇ имеют указанные выше в связи со схемой 6 значения, R’₃, означает водород или низший алкил, а X’ – любой галоген, предпочтительно бром или хлор. Замещенные 2-гало-3-индолкарбоновые кислоты формулы (XX), получаемые путем окисления соответствующих замещенных 3-карбоксиальдегидов, подвергают взаимодействию с аминами формулы HNR₆R₇ или их солями в среде инертного растворителя, предпочтительно 1,2-дихлорэтана или дихлорметана, и в случае необходимости с основанием для получения амидов формулы (XXI). Эти соединения подвергают взаимодействию с соединением формулы MeSeLi в среде полярного апротонного растворителя, предпочтительно диметилацетамида, для получения селенкарбоксамидов в качестве промежуточных соединений, которые подвергают окислению перекисью водорода или боранатом натрия с получением целевых диселенидов формулы (XXII). Альтернативно промежуточные соединения формулы (XXI), в которой R’₃ означает водород, можно подвергать взаимодействию с галоидалкиламидом или его солью, где Q означает хлор, бром или йод, предпочтительно хлор, и R₈ и R₉ имеют указанные выше для R₃ значения, n – число 1 – 4, в среде поляного растворителя, предпочтительно ацетона, в присутствии безводного карбоната металла, предпочтительно карбоната цезия, для получения соединения формулы (XXIII) в качестве промежуточного соединения, которое описанным выше для промежуточных соединений формулы (XXI) методом переводят в диселенид формулы (XXII). Кроме того, промежуточную кислоту формулы (XX) можно переводить в сложный трет-бутиловый эфир замещенной 2-гало-3-индолкарбоновой кислоты формулы (XXIV), который описанным выше для промежуточного соединения формулы (XXI) образом можно далее подвергать взаимодействию с соединением формулы MeSeLi с получением целевого диселенида формулы (XXII), в которой R₂ означает COО-трет-бутил.

Как уже указывалось выше, основные соединения согласно изобретению могут образовать кислотные соли, а кислотные соединения могут образовать основные соли.

Все соли охватываются изобретением, и их можно получать известными методами, например путем простого приведения в контакт кислотных и основных веществ, обычно в стехиометрическом соотношении, в водной, безводной или частично водной среде, в зависимости от конкретного случая. В зависимости от конкретного случая соли выделяют путем фильтрации, путем осаждения с последующей фильтрацией, путем упаривания растворителя или, в случае водных растворов, путем лиофилизации.

Предлагаемые соединения можно переводить в форму, пригодную для их использования для терапии зависящих от протеин-тирозинкиназы заболеваний у млекопитающих или человека. К зависящим от протеин-тирозинкиназы заболеваниям относятся нарушения роста клеток (гиперпролиферация), вызываемые и/или поддерживаемые аберрантной активностью протеин-тирозинкиназы. Поэтому ингибиторы протеин-тирозинкиназы могут иметь благоприятное терапевтическое действие в борьбе против аберрантного роста клеток, например, рака разного рода, атеросклероза, роста опухолей/метастазов, диабетической ретинопатии, вирусных заболеваний, например заражения СПИД, и т.п.

Зависящие от протеин-тирозинкиназы заболевания далее включают сердечно-сосудистые заболевания, связанные с аберрантной активностью протеин-тирозинкиназы. Поэтому ингибиторы протеин-тирозинкиназы могут иметь благоприятное действие при терапии таких сердечно-сосудистых заболеваний, например, рестеноза. При этом рестеноз является лишь одним примером зависящего от протеин-тирозинкиназы сердечно-сосудистого заболевания; специалисту известны другие зависящие от протеин-тирозинкиназы сердечно-сосудистые заболевания.

Предлагаемые соединения дают или орально или парентерально, или путем местной аппликации, например как глазные капли, в дозах примерно от 0,1 мг до 10 мг на кг 1 веса тела пациента в сутки в виде или одной дозы, или нескольких отдельных доз. В определенных случаях может быть целесообразным дать дозы вне указанного размера.

Предлагаемые соединения можно дать в виде разных препаратов, при этом соответствующее соединение может иметься в комбинации с разными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в виде таблеток, капсул, пастилок, драже, порошков, аэрозолей, соков, сиропов, инъекционных растворов, глазных капель и т.д. К носителям относятся твердые разбавители и наполнители, стерильные водные жидкости и разные нетоксичные органические растворители.

Для оральной дачи пригодны, например, таблетки, содержащие разные наполнители, как, например, цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с разными разрыхлителями, как, например, крахмалом, в частности картофельным крахмалом или тапиокой, альгиновой кислотой, и разными комплексными силикатами, а также связывающими агентами, как, например, поливинилпирролидоном, сукрозой, желатином и акацией. Далее таблетки могут содержать смазки, как, например, стеарат магния, лаурилсульфат натрия или тальк. Подобные твердые композиции также можно заключать в капсулах из мягкого или твердого желатина. Другими предпочтительными веществами в этой связи являются лактоза и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Для получения водных суспензий и/или соков активное вещество можно комбинировать с разными подслащивающими, вкусовыми и/или придающими определенный цвет веществами, эмульгирующими и/или суспендирующими агентами и разбавителями, как, например, водой, этанолом, пропиленгликолем, глицерином и разными их комбинациями.

Для парентеральной дачи можно использовать растворы в сезамовом или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих растворимых в воде вышеуказанных солей щелочных или щелочноземельных металлов. Такой водный раствор целесообразно в случае необходимости содержит буфер, и первый жидкий разбавитель целесообразно переводят в изотоническую среду, добавляя достаточное количество соли или глюкозы. Водные растворы пригодны для внутривенной, внутримышечной, подкожной и внутрибрюшинной инъекции. Все используемые в этой связи стерильные водные среды можно получать известными методами.

Для местной аппликации пригодны разбавленные стерильные водные растворы, имеющие концентрацию обычно примерно 0,1-5%, это в принципе подобные вышеописанным растворам, которыми наполняют емкости, пригодные для дачи каплями в глаза.

В фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, весовое соотношение носителя и активного вещества обычно составляет порядка 1:4 – 4:1, предпочтительно 1:2 – 2:1. Однако в конкретном случае соотношение зависит от растворимости активного вещества, желаемой дозы и конкретного способа дачи.

В нижеследующей таблице 1 в качестве примеров приведены физические свойства 105 соединений общей формулы (I), которые можно получать вышеописанными способами. В таблице 1 использованы следующие сокращения:
Me метил
Et этил
Ph фенил
Ac ацетил
p пара
t-Bu трет – бутил
Получение производных индола вышеприведенной формулы (I) поясняется следующими примерами.

Пример 1. Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 1.

Получение соединений 15, 17, 52, 54.

16,6 мл концентрированной соляной кислоты при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 минут каплями добавляют к раствору 2,0 г 4-(3-индолил)-бутановой кислоты [соединение формулы (II), где R₁, и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₃COOH] в 7,0 мл диметилсульфоксида. После реакции в течение 15 минут смесь разбавляют 80 мл воды и четыре раза экстрагируют этилацетатом, каждый раз используя 100 мл. В результате удаления растворителя получают сырую 4-(2-оксо-3- индолинил)бутановую кислоту [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₃COOH] в качестве зелено-коричневого твердого вещества; выход: 2,07 г, 96% теории; точка плавления (из воды): 169 – 171^oC.

10 мл ацетилхлорида при перемешивании каплями добавляют к охлаждаемому льдом раствору 2,05 г полученной на предыдущей стадии сырой кислоты [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₃COOH] в 50 мл сухого метанола и полученную смесь размешивают при температуре 20^oC в течение 18 часов. Растворитель удаляют и в результате повторного упаривания из метанола получают коричневое масло, которое растворяют в 100 мл хлороформа и дважды промывают водой, каждый раз используя 100 мл. В результате удаления растворителя получают сырой сложный метиловый эфир 4-(2-оксо-3-индолинил)бутановой кислоты [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₃COOMe, причем Me означает метил] в качестве масла; выход: 2,20 г. Чистое соединение в качестве желтоватого масла получают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:2 в качестве желтоватого масла.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,82 (1H, с, NH), 7,24 (1H, д, J=7,7 Гц, ArH), 7,21 (1H, т, J=7,8 Гц, ArH), 7,03 (1H, тд, J=7,6, 0,8 Гц, ArH), 6,91 (1H, д, J= 7,7 Гц, ArH), 3,65 (3H, с, COOCH₃), 3,49 (1H, т, J=6,0 Гц, H-3), 2,34 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CO), 2,00, 1,72 (4H, 2хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 180,23 (с, CONH), 173,57 (с, ), 141,54, 129,24 (2хс, Ar), 127,97, 124,11, 122,37, 109,80 (4хд, Ar), 51,53 (кв, ), 45,74 (д, C3), 33,83, 29,79, 21,18 (3хт, ).

C₁₃H₁₅NO₃H₂O
Рассчитано, %: C 64,5; H 6,7; N 5,6.

Найдено, %: C 64,4; H 6,5; N 5,7.

Раствор 0,48 г получаемого на предыдущей стадии сырого сложного эфира [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₃)₃COOMe] в 10 мл сухого диоксана обрабатывают 0,26 г пентасульфида фосфора в присутствии 0,36 г бикарбоната натрия, после чего получаемую смесь размешивают в атмосфере азота при температуре 95^oC в течение часа. Полученный раствор сгущают при пониженном давлении, остаток разбавляют 100 мл дихлорметана и фильтруют. Фильтрат промывают водой, растворитель удаляют и остаток (0,55 г) подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана с получением сырого сложного метилового эфира 4-(2-тиоксо-3-индолинил)бутановой кислоты [соединение формулы (Ia), в которой R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₃COOMe] (соединение N 17); выход: 0,18 г, 35% теории; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 109 – 110^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,59 (1H, с, NH), 7,31 (1H, д, J=7,4 Гц, ArH), 7,27 (1H, тд, J=7,7, 0,9 Гц, ArH), 7,14 (1H, тд, J=7,5, 0,9 Гц, ArH), 7,02 (1H, д, J= 7,7 Гц, ArH), 3,85 (1H, т, J=5,5 Гц, H-3), 3,64 (3H, с, COOCH₃), 2,32 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CO), 2,26, 2,15, 1,67, 1,46 (4H, 4хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 207,80 (с, CSNH), 173,69 (c, ), 143,27, 133,85 (2хс, ArH), 128,19, 124,17, 124,02, 110,12 (4хд, ArH), 57,36 (д, C-3), 51,61 (кв, ), 33,92, 32,76, 20,41 (3хт, ).

C₁₃H₁₅NO₂S
Рассчитано, %: C 62,6; H 6,1; N 5,6; S 12,9.

Найдено, %: C 62,8; H 5,9; N 5,7; S 12,9.

Раствор 0,39 г соединения N 17 в метаноле оставляют стоять на воздухе в течение 13 дней, после чего удаляют растворитель. Остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана, в результате чего получают бис[метилиндолил-3-бутаноат-(2)] -дисульфид [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₃COOMe] (соединение N 54); выход: 0,31 г, 80% теории; точка плавления (из смеси метанола и разбавленной соляной кислоты): 91 – 93^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,19 (1H, с, NH), 7,57 (1H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,28 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,24 (1H, ддд, J=8,2, 7,1, 1,1 Гц, ArH), 7,12 (1H, ддд, J=8,0, 6,9, 1,4 Гц, ArH), 3,56 (3H, с, COOCH₃), 2,67, 2,18 (2х2H, 2хт, J=7,4 Гц, ), 1,85 (2H, квин, J=7,4 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 174,02 (с, ), 137,29, 127,49, 125,99 (3хс, ArH), 124,21 (д, ArH), 123,70 (с, ArH), 119,95, 119,88, 111,08 (3хд, ArH), 51,42 (кв, ), 33,45, 25,67, 23,95 (3хт, ).

C₂₆H₂₈N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 62,9; H 5,7; N 5,7; S 12,9,
Найдено, %: C 62,6; H 6,0; N 5,5; S 13,1.

Смесь 0,26 г соединения N 17 в 10 мл метанола и 0,55 г карбоната калия в 3 мл воды размешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. Затем добавляют 100 мг борана натрия, смесь размешивают в течение 25 минут, затем разбавляют 100 мл воды и дважды экстрагируют дихлорметаном, каждый раз используя 100 мл. Водную фракцию добавлением разбавленной соляной кислоты подкисляют до значения pH 3 и трижды экстрагируют этилацетатом, каждый раз используя 100 мл. Экстракт сгущают при пониженном давлении и остаток выкристаллизовывают из смеси дихлорметана и петролейного эфира с получением 4-(2-гиоксо-3-индолинил)бутановой кислоты [соединение формулы (Ia), в которой R₁ и R₃ означают водород, a R₂ -(CH₂)₃COOH] (соединение N 15); выход: 30 мг, 12% теории; точка плавления: 132-134^oC.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,34 (1H, д, J=7,4 Гц, ArH), 7,26 (1H, тд, J=7,7, 1,1 Гц, ArH), 7,12 (1H, тд, J=7,5, 0,8 Гц, ArH), 7,00 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 2,25 (2H, т, J=7,5 Гц, ), 2,24, 2,10, 1,55, 1,33 (4H, 4хм, 3-CH₂CH).

C₁₂H₁₃NO₂S
Рассчитано, %: C 61,3; H 5,6; N 6,0; S 13,6.

Найдено, %: C 61,1; H 6,2; N 6,1; S 13,5.

Путем подобного гидролиза соединения N 54, осуществляемого при температуре 30^oC в течение 6 часов, затем при температуре 20^oC в течение одного дня получают дисульфид бис[индолил-3-бутановой кислоты-(2)] [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₃COOH] (соединение N 52); выход: 30 мг, 20% теории; точка плавления (из водного метанола): 141 – 143,5^oC.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,48 (1H, дт, J=8,0, 0,8 Гц, ArH), 7,32 (1H, дт, J= 8,2, 0,7 Гц, ArH), 7,16 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 1,1 Гц, ArH), 7,00 (1H, ддд, J= 8,0, 7,1, 0,8 Гц, ArH), 2,42 (2H, т, J=7,6 Гц, CH₂CO), 1,93 (2H, т, J=7,3 Гц, 3-CH₂), 1,58 (2H, квин, J=7,5 Гц, ).

¹³C ЯМР (CD₃OD): 177,52 (с, COOH), 139,31, 128,69, 126,69, 124,84 (4хс, ArH), 124,67, 120,48, 120,27, 112,34 (4хд, ArH), 34,39, 27,24, 24,82 (3хт, ).

C₂₄H₂₄N₂O₄S₂H₂O
Рассчитано, %: C 60,4; H 5,2; N 5,9; S 13,4.

Найдено, %: C 60,4; H 5,4; N 5,9; S 13,6.

Получение соединений NN 7, 9, 35 и 38.

Путем аналогичной обработки 0,93 г сложного метилового эфира 3-(3-индолинил)- пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, а R₂ – (CH₂)₂COOH] в среде димитолсульфоксида и соляной кислоты с последующей этерификацией с использованием диазометана и хроматографии на силикагеле получают сложный метиловый эфир 3-(2-оксо-3-индолил)пропионовой кислоты в качестве желтого масла [соединение формулы (III), где R₁) и R₃ означают водород, а R₂ – (CH₂)₂COOMe]; выход: 0,89 г, 89% теории; (согласно Julian P. L. , Printy H.C., J. Am. Chem. Soc. 1953 г., 75, стр. 5301-5305, точка плавления составляет 79-80^oC.).

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,75 (1H, с, NH), 7,22 (2H, м, ArH), 7,03 (1H, ддд, J= 7,8, 7,1, 1,1 Гц, ArH), 6,91 (1H, дд, J=7,3, 1,3 Гц, ArH), 3,63 (3H, с, OCH₃), 3,54 (1х2H, т, J=5,8 Гц, H-3), 2,61 – 2,20 (4H, м, 3-CH₂CH₂).

C₁₂H₁₃NO₃
Рассчитано: М+ 219,0895.

Найдено: М+ 219,0898 (МС в результате электронной ионизации).

Путем вышеописанной обработки 0,89 г данного сложного эфира [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₂COOMe] пентасульфидом фосфора и последующей хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 3:1 получают 0,44 г масла. В результате кристаллизации из метанола получают 2,2′-дитиобис[3-(3-индолил)метилпропионат] [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₂COOMe] (соединение N 38); выход: 61 мг, 6% теории; точка плавления: 162,5 – 164^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,21 (1H, с, NH), 7,55 (1H, дд, J=8,0, 0,7 Гц, ArH), 7,25 (2H, м ArH), 7,12 (1H, ддд, J=8,0, 5,4, 2,6 Гц, ArH), 3,56 (3H, с, OCH₃), 2,98, 2,47 (2х2H 2хт, J=7,9 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 173,38 (с, COOCH₃), 137,25, 127,21, 125,80 (3хс, Ar), 124,30 (д, Ar), 122,79 (с, Ar), 120,10, 119,57, 111,21 (3хд, Ar), 51,56 (кв, OCH₃), 34,97 (т, CH₂CO), 20,27 (т, 3-CH₂).

C₂₄H₂₄N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 61,5; H 5,2; N 6,0; S 13,7.

Найдено, %: C 61,4; H 5,3; N 6,1; S 13,7.

В результате кристаллизации остатка маточного раствора из смеси бензола и петролейного эфира получают сложный метиловый эфир 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ -(CH₂)₂COOMe] (соединение N 9); выход: 0,24 г, 25% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 96-98^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 9,83 (1H, с, NH), 7,29 (2H, м, ArH), 7,16 (1H, тд, J= 7,5, 0,9 Гц, ArH), 6,99 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 3,91 (1H, т, J=5,4 Гц, H-3), 3,60 (3H, с, OCH₃), 2,52 (2H, м, 3-CH₂), 2,42, 2,11 (2х1H, 2хм, CH₂CO).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 207,26 (с, CSNH), 173,37 (с, COOCH₃), 143,24, 133,08 (2хс, Ar), 128,43, 124,35, 124,09, 110,01 (4хд, Ar), 56,45 (д, C-3), 51,68 (кв, OCH₃), 29,33, 28,19 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₁₂H₁₃NO₂S
Рассчитано, %: C 61,3; H 5,6; N 6,0; S 13,6.

Найдено, %: C 61,4; H 5,5; N 6,0; S 13,7.

Путем вышеописанного гидролиза соединения N 9 смесью метанола и воды в присутствии карбоната калия и последующей хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана, простого изопропилового эфира и петролейного эфира получают 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропионовую кислоту [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₂COOH] (соединение N 7); выход: 25 мг, 22% теории; точка плавления: 170 – 173^oC.

¹H ЯМР (CD₃COCD₃): 11,48 (1H, с, NH), 7,43 (1H, д, J=7,4 Гц, ArH), 7,30 (1H, т, J= 7,7Гц, ArH), 7,15 (1H, т, J=7,4 Гц, ArH), 7,11 (1H, д, J= 7,8Гц, ArH), 3,90 (1H, т, J=5,3 Гц, H-3), 2,49 (1H, м, CH₂CH₂CO), 2,37 (2H, м, CH₂CH₂CO), 2,11 (1H, м, CH₂CH₂CO).

¹³C ЯМР (CD₃COCD₃): 208,48 (с, CSNH), 174,14 (с, COOH), 145,18, 134,55 (2хс, Ar), 129,05, 125,08, 124,30, 110,87 (4хд, Ar), 57,18 (д, C-3), 29,86, 29,25 (2хт, ).

C₁₁H₁₁NO₂S
Рассчитано, %: C 59,71; H 5,01; N 6,33.

Найдено, %: C 59,49; H 4,97; N 6,15.

Путем окисления воздухом соединения N 7 в метаноле при температуре 20^oC в течение 12 дней и последующего растворения водой получают дисульфид бис[индолил-3-пропионовой кислоты-(2)] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₂COOH] (соединение N 35); выход: 30 мг, 30% теории; точка плавления (из водного метанола): 118 – 120,5^oC.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,47 (1H, дт, J=8,0, 0,8 Гц, ArH), 7,30 (1H, дт, J= 8,1, 0,8 Гц, ArH), 7,15 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 1,0 Гц, ArH), 7,00 (1H, ддд, J=8,0, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 2,74, 2,2 (2х2H, 2хт, J=8,0 Гц, ).

¹³C ЯМР (CD₃OD): 176,95 (с, COOH), 139,26, 128,26, 126,65 (3хс, Ar), 124,69 (д, Ar), 123,66 (с, Ar), 120,36, 120,20, 112,41 (3хд, Ar), 36,29, 21,22 (2хт, ).

C₂₂H₂₀N₂O₄S₂H₂O
Рассчитано, %: C 57,6; H 4,8; N 6,1; S 14,0.

Найдено, %: C 57,6; H 5,0; N 6,1; S 13,9.

Получение соединений NN 3 и 27.

Путем взаимодействия 0,13 г сложного метилового эфира 2-(2-оксо-3-индолинил)уксусной кислоты [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, а R₂– (CH₂)₃COOMe] с пентасульфидом фосфора получают сложный метиловый эфир 2-(2-тиоксо-3-индолинил)уксусной кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ -(CH₂)₃COOMe] (соединение N 3); выход: 50 мг, 36% теории; точка плавления (из метанола): 150 – 152^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,36 (1H, с, NH), 7,29 (1H, д, J=7,6 Гц, ArH), 7,27 (1H, т, J=7,8 Гц, ArH), 7,11 (1H, т, J=7,6 Гц, ArH), 7,00 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 4,14 (1H, дд, J=8,4, 4,2 Гц, H-3), 3,72 (3H, с, COOCH₃), 3,35 (1H, дд, J=17,0, 4,2 Гц, CH₂CO), 2,88 (1H, дд, J=17,0, 8,5 Гц, CH₂CO).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 206,59 (с, CSNH), 171,53 (с, ), 143,10, 133,53 (2хс, ArH), 128,45, 124,20, 124,12, 110,07 (4хд, ArH), 53,53 (д, C3), 52,02 (кв, ), 37,94 (т, CH₂).

C₁₁H₁₁NO₂S
Рассчитано, %: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5.

Найдено, %: C 59,9; H 5,3; N 6,4; S 14,4.

Путем обработки воздухом раствора 0,10 г соединения N 3 в 30 мл смеси бензола и петролейного эфира в соотношении 1:1 в течение 2 дней получают дисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₃COOMe] (соединение N 27); количественный выход; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 160 – 162^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,69 (1H, с, NH), 7,52 (1H, дд, J=8,2, 0,6 Гц, ArH), 7,21 (1H, ддд, J= 8,2, 6,6, 1,1 Гц, ArH), 7,12 (2H, м, ArH), 3,83 (2H, с, CH₂CO), 3,71 (3H, с, COOCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 172,54 (с, ), 137,20, 127,19, 127,03 (3хс, ArH), 124,26, 120,31, 119,45 (3хд, ArH), 116,23 (с, ArH), 111,41 (д, ArH), 52,25 (кв, OCH₃), 30,51 (т, ).

C₂₂H₂₀N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 60,0; H 4,6; N 6,4; S 14,6.

Найдено, %: C 60,0; H 4,8; N 6,3; S 14,4.

Дополнительное количество соединения N 27 получают также из маточных растворов в реакции с пентасульфидом фосфора.

Получение соединений NN 8, 11, 36 и 39.

Раствор 0,44 г 18-краун-6, 2,20 г т-бутоксида калия и 3,24 г сложного метилового эфира 3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₂COOMe] в 20 мл сухого бензола перемешивают при температуре 20^oC в течение 15 минут, затем охлаждают льдом. Добавляют раствор 3,42 г метилйодида в 10 мл бензола, после чего колбу плотно закрывают и полученную смесь размешивают при температуре 20^oC в течение одного дня. Для удаления солей полученный раствор фильтруют, промывают дихлорметаном и объединенные фильтраты промывают водой, после чего удаляют растворители. В результате хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и петролейного эфира в соотношении 1: 1 получают сложный метиловый эфир 3-(1-метил-3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₂COOMe] в качестве бесцветного масла; выход: 1,90 г, 52% теории; согласно Snyder H.R. и Eliel Е. L., J. Am. Chem. Soc., 1949 г., 71, стр. 663 – 669, точка кипения при 0,25 бар составляет 180 – 190^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,58 (1H, дт, J=7,7, 0,9 Гц, ArH), 7,28 (1H, дт, J= 7,9, 1,3 Гц, ArH), 7,21 (1H, ддд, J=8,1, 6,7, 1,3 Гц, ArH), 7,10 (1H, ддд, J= 7,9, 6,5, 1,5 Гц, ArH), 6,86 (1H, с, H-2), 3,73, 3,67 (2x3H, 2xc, NCH₃, OCH₃), 3,09, 2,70 (2x2H, 2хт, J=7,6 Гц, 3-CH₂CH₂).

C₁₃H₁₅NO₂
Рассчитано: М+217,1103.

Найдено: М+ 217,1101 (МС в результате электронной ионизации).

Путем вышеописанного окисления 1,85 г сложного эфира [соединение формулы (II), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₂COOMe] с течение трех часов с использованием смеси диметилсульфоксида и соляной кислоты получают сырую 3-(1-метил-2-оксо-3-индолинил)пропионовую кислоту [соединение формулы (III), где R₁ означает водород, R₂ – метил, а R₃ – (CH₂)₂COOH] в качестве бесцветного масла; выход: 2,08 г.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,31 (2H, м, ArH), 7,09 (1H, тд, J=8,0, 1,0 Гц, ArH), 6,98 (1H, д, J= 7,6 Гц, ArH), 3,56 (1H, т, J=6,1 Гц, H-3), 3,20 (3H, с, NCH₃), 2,41 – 2,15 (4H, м, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CD₃OD): 179,64 (с, COOH), 176,55 (с, CONCH₃), 145,52, 129,73 (2xc, Ar), 129,39, 125,00, 123,93, 109,64 (4хд, Ar), 45,79 (д, C-3), 31,01, 26,91 (2хт, 3-CH₂CH₂), 26,44 (кв, NCH₃).

C₁₂H₁₃NO₃
Рассчитано: M+ 219,0895.

Найдено: M+ 219,0897 (МC в результате электронной ионизации).

Полученное соединение вышеописанным образом подвергают этерификации с использованием диазометана, после чего продукт подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1: 2. Получают сложный метиловый эфир 3-(1-метил-2-оксо-3-индолинил)пропионовой кислоты [соединение формулы (III), где R₁ означает водород, R₂ – метил, a R₃-(CH₂)₂COOMe] в качестве бесцветного масла; выход: 1,40 г, 70% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,27 (2H, м, ArH), 7,06 (1H, тд, J=7,5, 0,8 Гц, ArH), 6,83 (1H, д, J=7,7 Гц, ArH), 3,62 (3H, с, OCH₃), 3,50 (1H, т, J=6,0 Гц, H-3), 3,20 (3H, с, NCH₃), 2,52 – 2,18 (4H, м, CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 177,23 (с, CONCH₃), 173,38 (с, COOCH₃), 144,36 (с, Ar), 128,20 (д, Ar), 128,11 (с, Ar), 123,92, 122,48, 108,06 (3хд, Ar), 51,64 (кв, OCH₃), 44,36 (д, C- 3), 30,12 (т-CH₂OCO), 26,14 (кв, NCH₃), 25,64 (т, 3-CH₂.

C₁₃H₁₅NO₃
Рассчитано: М+ 233,1052.

Найдено: М+ 233,1055 (МС в результате электронной ионизации).

Путем вышеописанной обработки 1,38 г данного сложного эфира [соединение формулы (III), где R₁ означает водород, R₂ – метил, a R₃ – (CH₂)₂COOMe] пентасульфидом фосфора с последующей хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и петролейного эфира в соотношении 3: 2 получают сложный метиловый эфир 3-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₂COOMe] (соединение N 11); выход: 1,40 г, 95% теории; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 71 – 73^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,35 (2H, м, ArH), 7,19 (1H, тд, J=7,5, 0,9 Гц, ArH), 7,00 (1H, д, J= 7,7 Гц, ArH), 3,92 (1H, т, J=5,4, H-3), 3,63, 3,58 (2x3H, 2xc, NCH₃, OCH₃), 2,53 (2H, м, 3-CH₂), 2,34, 2,03 (2х1H, 2хм, CH₂CO).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 204,77 (с, CSNCH₃), 173,32 (с, COOCH₃), 145,89, 132, 37 (2xc, Ar), 128,40, 124,31, 123,99, 109,51 (4хд, Ar), 56,26 (д, C-3), 51,61 (кв, OCH₃), 31,35 (кв, NCH₃), 29,31, 28,46 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₁₃H₁₅NO₂S
Рассчитано, %: C 62,6; H 6,1; N 5,6; S 12,9.

Найдено, %: C 62,7; H 6,3; N 5,7; S 13,0.

Путем окисления 0,70 г соединения N 11 в присутствии хлорида железа (III) в смеси этилацетата и дихлорметана с последующей хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана получают 2,2′-дитиобис[3-(1-метил-3-индолил)-метилпропионат] [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ – метил, а R₃ – (CH₂)₂COOMe] (соединение N 39); выход: 0,38 г, 54% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и метанола): 139 -141,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,49 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,27 (1H, ддд, J=8,3, 6,1, 0,9 Гц, ArH), 7,25 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,09 (1H, ддд, J=8,0, 6,1, 1,9 Гц, ArH), 3,59, 3,53 (2x3H, 2xc, NCH₃, OCH₃), 2,76, 2,21 (2х2H, 2хт, J= 7,8 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 173,17 (с, CCOCH₃, 138,49, 127,00, 126,09 (3хс, Ar), 124,14 (д, Ar), 123,77 (с, Ar), 119,68, 119,65, 109,87 (3хд, Ar), 51,39 (кв, OCH₃), 35,09 (т, CH₂CO), 29,86 (кв, NCH₃), 20,50 (т, 3-CH₂.

C₂₆H₂₈N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 62,9; H 5,7; N 5,7; S 12,9.

Найдено, %: C 62,6; H 5,6; N 5,5; S 13,0.

Раствор 0,53 г соединения N 11 в 10 мл этанола и 3 мл 2 н. водной гидроокиси натрия размешивают при температуре 20^oC в течение 80 минут. Полученную смесь разбавляют добавлением 100 мл воды и экстрагируют 100 мл дихлорметана. Водную фракцию добавлением разбавленной соляной кислоты доводят до значения pH 2 и трижды экстрагируют этилацетатом, каждый раз используя 120 мл. Этилацетатные экстракты промывают 150 мл воды и растворитель удаляют при пониженном давлении с получением 0,48 г желтого масла, которое повторно растворяют в 7 мл метанола и 1 мл 2 н. водной гидроокиси натрия, и при температуре 20^oC в течение 5 минут обрабатывают 150 мг борана натрия. После этого к смеси добавляют воду и перерабатывают описанным образом с получением 0,46 г коричневатого масла. В результате кристаллизации из смеси дихлорметана и петролейного эфира получают 3-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)пропионовую кислоту [соединение, где R₁ означает водород, R₂ – метил, a R₃ – (CH₂)₂COOH] (соединение N 8); выход: 0,32 г, 60% теории; точка плавления: 126 – 128,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,35 (2H, м, ArH), 7,18 (1H, тд, J=7,5, 0,9 Гц, ArH), 7,00 (1H, д, J= 7,8 Гц, ArH), 3,93 (1H, т, J=5,3 Гц, H-3), 3,63 (3H, с, NCH₃), 2,51 (2H, м, 3-CH₂), 2,38 (1H, ддд, J=16,1, 9,3, 6,7 Гц, CHCO), 2,06 (1H, ддд, J=16,0, 9,8, 6,1 Гц, CHCO).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 204,61 (с, CSNCH₃), 178,41 (COOH), 145,88, 132,24 (2xc, Ar), 128,50, 124,38, 123,96, 109,57 (4хд, Ar), 56,05 (д, C-3), 31,37 (кв, NCH₃), 29,16, 28,16 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₁₂H₁₃NO₂S0,25H₂O
Рассчитано, %: C 60,1; H 5,6; N 5,8; S 13,4.

Найдено, %: C 60,0; H 5,6; N 5,9; S 13,4.

Путем гидролиза 0,37 г соединения N 39 в этаноле и 2 н. водной гидроокиси натрия при температуре 20^oC в течение 3 часов и последующей переработки получают 0,30 г желтого масла. В результате кристаллизации из уксусной кислоты получают 2,2′- дитиобис[3-(1-метил-3-индолил)пропионовую кислоту] [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₂COOH] (соединение N 36); выход: 73 мг, 20% теории; точка плавления: 158,5 – 160^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 7,59 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,39 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,27 (1H, ддд, J=8,2, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 7,07 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 0,8 Гц, ArH), 3,60 (3H, с, NCH₃), 2,79, 2,31 (2х2H, 2хт, J=7,9 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР ((CD₃)₂CO): 173,75 (с, COOH), 139,61, 127,54, 127,06 (3хс, Ar), 125,08 (д, Ar), 125,02 (с, ArH), 120,55, 120,53, 110,03 (3хд, Ar), 35,56 (т, CH₂CO), 30,13 (кв, NCH₃), 21,32 (т, 3-CH₂).

C₂₄H₂₄N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 61,5; H 5,2; N 6,0; S 13,7.

Найдено, %: C 61,5; H 5,2; N 6,1; S 13,6.

Путем хроматографии маточных растворов на силикагеле с последующей обработкой бораном натрия вышеописанным образом и кристаллизацией получаемых продуктов из смеси дихлорметана и петролейного эфира также получают 3-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)пропионовую кислоту (соединение N 8); выход: 0,12 г, 32% теории.

Получение соединений NN 16, 18, 53 и 55.

В результате N-алкилирования 2,14 г сложного метилового эфира 4-(3-индолил)бутановой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – (CH₂)₃COOMe] с использованием 0,26 г 18-краун-6, трет-бутоксида калия и метилйодида вышеописанным образом получают сложный метиловый эфир 4-(1-метил-3-индолил)бутановой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ означает водород, R₂ – (CH₂)₃COOMe, R₃-метил] в качестве коричневого масла, которое непосредственно используют для следующей реакции; выход: 0,92 г, 40% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,58 (1H, дт, J=7,9, 0,9 Гц, ArH), 7,28 (1H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,21 (1H, ддд, J=8,1, 7,0, 1,1 Гц, ArH), 7,09 (1H, ддд, J=8,0, 7,0, 1,0 Гц, ArH), 6,84 (1H, с, ArH), 3,74 (3H, с, NCH₃), 3,66 (3H, с, COOCH₃), 2,79, 2,38 (2х2H, 2хт, J=7,4 Гц,
), 2,03 (2H, квин, J=7,4 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 174,21 (с, ), 137,08, 127,84 (2хс, ArH), 126,34, 121,50, 118,98, 118,62 (4хд, ArH), 114,07 (с, ArH), 109,13 (д, ArH), 51,44 (кв, ), 33,68 (т, ), 32,55 (кв, NCH₃), 25,58, 24,41 (2хт, 3-CH₂CH₂).

Найдено: М+ 231,1259 (МС в результате электронной ионизации).

4-(3-Индолил)бутановую кислоту (выход: 1,04 г, 52% теории) получают путем растворения отфильтрованных осадков с вышеописанной реакции в воде с последующим подкислением; точка плавления: 124 – 126^oC.

Путем взаимодействия сложного эфира [соединение формулы (II), где R₁ означает водород, R₂ – (CH₂)₃COOMe, R₃ – метил] со смесью диметилсульфоксида и соляной кислоты получают сырую 4-(1-метил-2- оксо-3-индолинил)бутановую кислоту [соединение формулы (III), где R₁ означает водород, R₂ – (CH₂)₃COOMe, R₃ – метил] в качестве коричневого масла; выход: 0,84 г, 91% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,28 (1H, тд, J=7,7, 0,9 Гц, ArH), 7,25 (1H, д, J=7,7 Гц, ArH), 7,06 (1H, тд, J=7,5, 0,9 Гц, ArH), 6,83 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 3,47 (1H, т, J= 5,9 Гц, H-3), 3,21 (3H, с, NCH₃), 2,37 (2H, т, J=7,4 Гц, CH₂CO), 2,00, 1,69 (2х2H, 2хм, 3-CH₂CH₂).

К охлаждаемому льдом раствору 0,84 г получаемой на предыдущей стадии сырой оксокислоты [соединение формулы (III), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₃,COOMe] в 10 мл простого эфира при перемешивании каплями добавляют эфирный раствор 1,2 г диазометана (полученного из N-нитрозометилмочевины). По истечении 30 минут при температуре 20^oC растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1: 2, в результате чего получают сложный метиловый эфир 4-(1-метил-2-оксо-3-индолинил)- бутановой кислоты [соединение формулы (III), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₃COOMe]; выход: 0,64 г, 72% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): 69-71^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,28 (1H, т, J=7,8 Гц, ArH), 7,26 (1H, д, J=7,6 Гц, ArH), 7,05 (1H, тд, J=7,6, 0,7 Гц, ArH), 6,82 (1H, д, J=7,7 Гц, ArH), 3,64 (3H, с, COOCH₃), 3,44 (1H, т, J=6,0 Гц, H-3), 3,20 (3H, с, NCH₃), 2,33 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CO), 1,98, 1,68 (2х2H, 2хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 177,52 (c, ), 173,59 (c, ), 144,38, 128,71 (2xc, ArH), 128,00, 123,84, 122,40, 108,02 (4хд, ArH), 51,54 (кв, ), 45,26 (д, C-3), 33,89, 29,98 (2хт, ), 26,15 (кв, NCH₃), 21,30 (т, ).

C₁₄H₁₇О₃
Рассчитано, %: C 68,0; H 6,9; N 5,7.

Найдено, %: C 67,9; H 6,7; N 5,7.

0,90 г полученного на предыдущей стадии сложного оксоэфира [соединение формулы (III), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₃COOMe] вышеописанным образом обрабатывают пентасульфидом фосфора с последующей переработкой и хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и петролейного эфира в соотношении 3:2. Получают сложный метиловый эфир 4-(1-метил-2-тиоксо-3-индолил)бутановой кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₃COOMe] (соединение N 18); выход: 1,07 г, 79% теории; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 103 – 106^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,34 (2H, м, ArH), 7,19 (1H, тд, J=8,0, 0,9 Гц, ArH), 7,00 (дд, J=8,0,2,3).

C₁₄H₁₇NO₂S
Рассчитано, %: C 63,9; H 6,5; N 5,3; S 12,2.

Найдено, %: C 64,0; H 6,4; N 5,3; S 12,3.

Раствор 0,47 г соединения N 18 в 7 мл этилацетата размешивают вместе с 0,43 г хлорида железа(III) при температуре 20^oC в течение часа, затем перерабатывают и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана. Получают дисульфид бис[1-метилиндолил-3- метилбутаноата-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₃COOMe] (соединение N 55); выход: 0,40 г, 85% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и метанола): 112 -113^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,28 (1H, ддд, J=8,2, 6,0, 1,0 Гц, ArH), 7,25 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,09 (1H, ддд, J=8,0, 6,0, 1,9 Гц, ArH), 3,59, 3,55 (2x3H, 2хс, NCH₃, COOCH₃), 2,42, 2,07 (2х2H, 2хт, J=7,4Гц, ), 1,68 (2H, квин, J=7,4 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 173,82 (c, ), 138,47, 127,23, 126,43, 124,74 (4хс, ArH), 124,05, 119,90, 119,49, 109,72 (4хд, ArH), 51,35 (кв, ), 33,40 (т, ), 29,82 (кв, NCH₃), 25,83, 24,17 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₂₈H₃₂N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 64,1; H 6,1; N 5,3; S 12,2.

Найдено, %: C 63,9; H 6,4; N 5,3; S 12,1.

Путем гидролиза соединения N 18 смесью воды и гидроокиси в среде этанола, последующей обработки бораном натрия и кристаллизации из смеси дихлорметана и петролейного эфира получают 4-(1-метил-2-тиоксо-3-индолил)бутановую кислоту [соединение формулы (Ia), где R₁ означает водород, R₃ – метил, a R₂ – (CH₂)₃COOH] (соединение N 16); выход: 0,18 г, 44% теории; точка плавления: 144-146,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,34 (2H, м, ArH), 7,18 (1H, т, J=7,6 Гц, ArH), 7,00 (1H, д, J= 7,7Гц, ArH), 3,85 (1H, т, J=5,5 Гц, H-3), 3,63 (3H, с, NCH₃), 2,34, 2,07 (2H, т, J=7,6 Гц, CH₂CO), 2,28, 2,18, 1,59, 1,40 (4х1H, 4хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 205,31 (с, CSNCH₃), 178,62 (с, COOH), 145,81, 133,06 (2хс, Ar), 128,20, 124,30, 123,86, 109,54 (4хд, Ar), 57,14 (д, C-3), 33,77, 33,01 (2хт, 3-CH₂CH₂CH₂), 31,42 (кв, NCH₃), 20,11 (т, 3-CH₂CH₂).

C₁₃H₁₅NO₂OSH₂O
Рассчитано, %: C 61,6; H 6,7; N 5,5; S 12,7.

Найдено, %: C 61,9; H 6,3; N 5,6; S 12,8.

После гидролиза 0,40 г соединения N 55 получают 0,37 г желтого масла, которое подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:2, содержащей 1% уксусной кислоты, в результате чего получают 0,25 г масла. Путем последующей кристаллизации из ацетона получают 2,2′-дитиобис[4-(1-метил-3-индолил)бутановую кислоту] [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₃ – метил, а R₂ – (CH₂)₃COOH] (соединение N 53); выход: 0,17 г, 42% теории; точка плавления: 106,5 – 109,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,51 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,27 (2H, м, ArH), 7,08 (1H, ддд, J= 8,0, 6,0, 2,0 Гц, ArH), 3,55 (3H, с, NCH₃), 2,44, 2,12 (2х2H, 2хт, J=7,4 Гц, 3-CH₂CH₂CH₂CO), 1,68 (2H, квин, J=7,4 Гц, 3-CH₂CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 179,32 (с, COOH), 138,49, 127,49, 126,43, 124,56 (4хс, Ar), 124,14, 119,86, 119,62, 109,79 (4хд, Ar), 33,37 (т, CH₂CO), 29,86 (кв, NCH₃), 25,59, 24,13 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₂₆H₂₈N₂O₄S₂2CH₃COOH
Рассчитано, %: C 58,4; H 5,9; N 4,5; S 10,4.

Найдено, %: C 58,4; H 5,9; N 4,5; S 10,6.

Альтернативный способ получения соединения N 88.

Путем обработки 1-метил-2-индолинтиона [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₂ означают водород, R₃ – метил] изоцианатом, полученным из 4-(карбометокси)фенилуксусной кислоты, получают 2,2′-дитиобис[1-метилиндолил-3-N-(4′- карбометокси)бензилкарбоксамид] (соединение N 88) [соединение формулы (IV), в которой R₁ означает водород, R₂ – CONHCH₂Ph{4-COOMe}, R₃ – метил]; выход: 38% теории; точка плавления 178 – 180^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 8,18 (1H, шир, CONH), 7,88 (1H, д, J=8,1 Гц, H-4), 7,82 (2H, д, J=7,9 Гц, C-2′,6′), 7,55 (1H, д, J=8,3 Гц, H-7), 7,35 (1H, дд, J= 8,3, 7,7 Гц, H-6), 7,28 (2H, д, J=7,9 Гц, C-3′,5′), 7,20 (1H, дд, J=8,1, 7,7 Гц, H-5), 4,06 (2H, д, J=5,1 Гц, ), 3,83 (3H, с, COOCH₃), 3,61 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 165,98 163,17 (CONH), 145,10 (с), 137,61 (с), 129,06 (д), 129,00 (с), 127,85 (с), 126,95 (д), 125,37 (с), 124,31 (д), 121,22 (д), 121,09 (д), 117,89 (с), 110,78 (д), 51,89 41,90 (CH₂Ar), 29,94 (N-CH₃).

C₃₈H₃₄N₄O₆S₂0,5H₂O
Рассчитано, %: C 63,8; H 4,9; N 7,8; S 8,9.

Найдено, %: C 63,7; H 4,8; N 7,8; S 9,1.

Альтернативный способ получения соединения N 93.

Путем реакции 1-метил-2-индолинтиона [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₂ означают водород, R₃ – метил] с ацилазидом, полученным из 2-фуровой кислоты, получают 3-(2-фуроил)-1-метил-2-индолинтион [соединение формулы (Ia), где R₁ означает водород, R₂ – CO(2-фурил), R₃ – метил]; выход: 85% теории; точка плавления: 113,5^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 5,90 (1H, шир, SH), 8,28 (1H, д, J=1,6 Гц, H-5′), 7,97 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 7,56 (1H, д, J=3,6 Гц, H-3′), 7,46 (1H, д, J= 8,0 Гц, H-7), 7,37 (1H, дд, J=8,0, 7,4 Гц, H-6), 7,21 (1H, дд, J=8,0, 7,4 Гц, H-5), 6,94 (1H, дд, J=3,6, 1,6 Гц, H-4′), 3,72 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 180,09 (CS), 160,65 (CO), 147,95 (д), 147,27 (с), 140,92 (с), 126,05 (д), 123,26 (с), 123,12 (д), 121,04 (д), 119,19 (д), 113,22 (д), 110,11 (д), 109,64 (с), 29,79 (N-CH₃).

C₁₄H₁₁NO₂S
Рассчитано, %: C 65,3; H 4,4; N 5,7; S 12,7.

Найдено, %: C 65,4; H 4,3; N 5,4; S 12,5.

В результате реакции данного соединения с йодом получают 2,2′-дитиобис[3-(2-фуроил)-1-метилиндол] (соединение N 93) [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ – CO(2-фурил), R₃ – метил]; выход: 85% теории; точка плавления: 175 – 176,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,47 (1H, д, J=8,1 Гц, H-4), 7,33 (1H, дд, J=1,6, 0,7 Гц, H-5′), 7,23 (1H, дд, J=8,1, 7,8 Гц, H-6), 7,21 (1H, д, J=8,1 Гц, H-7), 7,09 (1H, дд, J=8,1, 7,9 Гц, H-5), 6,63 (1H, дд, J=3,6, 0,7 Гц, H-3′), 6,23 (1H, дд, J=3,6, 1,6 Гц, H-4′), 3,73 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 177,09 (CO), 152,55 (с), 145,91 (д), 138,18, 131,32, 125,80 (3хс), 124,72 (д), 123,60 (с), 121,73, 121,12, 119,16, 111,91, 110,06 (5хд), 30,54 (NCH₃).

C₂₈H₂₀N₂O₄S₂0,5H₂O
Рассчитано, %: C 64,4; H 4,1; N 5,4; S 12,3.

Найдено, %: C 64,7; H 4,1; N 5,6; S 12,4.

Альтернативный способ получения соединения N 94.

Путем обработки 1-метил-2-индолинтиона [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₂ означают водород, R₃ – метил)] изоцианатом, полученным из тиофен-2-карбоновой кислоты, получают 2,2′-дитиобис[N-(2-тиенил)-1-метилиндол-3-карбоксамид] (соединение N 94) [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂– CONHфурил, R₃ – метил]; выход: 21% теории; точка плавления: 183^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 11,26 (1H, с, CONH), 7,93 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 7,62 (1H, д, J=8,3 Гц, H-7), 7,34 (1H, дд, J=8,3, 7,4 Гц, H-6), 7,24 (1H, дд, J=8,0, 7,4 Гц, H-5), 7,05 (1H, дд, J=5,3, 3,6 Гц, H-4′), 6,94 (1H, д, J= 5,3 Гц, H-5′), 6,41 (1H, д, J=3,6 Гц, H-3′), 3,95 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР: 160,10 (CONH), 139,86 (с), 137,81 (с), 136,86 (с), 125,19 (с), 123,96 (д), 123,69 (д), 121,28 (д), 120,54 (д), 116,85 (д), 114,73 (с), 111,20 (д), 110,77 (д), 30,54 (N-CH₃).

C₂₈H₂₂N₄O₂S₄H₂O
Рассчитано, %: C 57,6; H 4,0; N 9,6.

Найдено, %: C 57,6; H 4,1; N 10,0.

Пример 2. Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 2.

Получение соединений NN 1, 29, 30, 31.

Раствор 0,50 мл очищенного хлорида серы(II) в 20 мл тетрагидрофурана каплями добавляют к размешиваемому, охлаждаемому льдом раствору 2,20 г 3-индолилуксусной кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, a R₂ – CH₂COOH] в 30 мл сухого тетрагидрофурана. По истечении 30 минут при температуре 20^oC растворитель удаляют и остаток кристаллизуют из водной уксусной кислоты с получением 1,00 г желтого твердого вещества. Последний повторно выкристаллизовывают из водного метанола с последующей дальнейшей кристаллизацией из смеси этилацетата и бензола, в результате чего получают трисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CH₂COOH, n = 3] (соединение N 30) в качестве желтого порошка; выход: 80 мг, 3% теории; точка плавления: 199 – 202^oC.

¹H ЯМР (CD₃COCD₃): 10,18 (1H, с, NH), 7,59 (1H, м, ArH), 7,06 (2H, м, ArH), 6,82 (1H, м, ArH), 3,99 (2H, с, CH₂CO).

¹³C ЯМР (CD₃COCD₃): 173,30 (с, COOH), 138,82, 128,26, 127,03 (3хс, ArH), 124,76, 120,60, 120,33 (3хд, ArH), 116,97 (с, ArH), 112,16 (д, ArH), 30,89 (т, ).

C₂₀H₁₆N₂O₄S₃
Рассчитано, %: C 54,1; H 3,6; N 6,3; S 21,6.

Найдено, %: C 54,1; H 3,8; N 6,0; S 21,2.

Путем перегонки маточных растворов вышеописанной кристаллизации из водного метанола и повторной кристаллизации из дихлорметана получают дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CH₂COOH, n = 2] (соединение N 29) в качестве желтого твердого вещества; выход: 0,19 г, 7% теории; точка плавления: 196 – 199^oC.

¹H ЯМР (CD₃COCD₃): 10,62 (1H, с, NH), 7,58 (1H, дд, J=8,1, 0,6 Гц, ArH), 7,42 (1H, дт, J=8,2, 0,8 Гц, ArH), 7,23 (1H, ддд, J=8,2, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 7,09 (1H, ддд, J=8,0, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 3,55 (2H, с, CH₂CO).

¹³C ЯМР (CD₃COCD₃): 172,67 (с, COOH), 138,78, 128,33, 127,86 (3хс, ArH), 124,79, 120,72, 120,56 (3хд, ArH), 117,78 (с, ArH), 112,41 (д, ArH), 30,67 (т, ).

C₂₀H₁₆N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 58,2; H 3,9; N 6,8; S 15,5.

Найдено, %: C 57,6; H 4,4; N 6,6; S 15,3.

В результате метилизации сырого соединения N 30 вышеописанным методом с использованием диазометана и последующей хроматографии на силикагеле получают трисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CH₂COOMe, n = 3] (соединение N 31); выход: 0,16 г, 47% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 130 – 132^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,76 (1H, с, NH), 7,40 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 6,99 (1H, ддд, J=8,0, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 6,88 (1H, ддд, J=8,2, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 6,41 (1H, д, J=8,2 Гц, ArH), 3,93 (2H, с, CH₂CO), 3,78 (3H, с, COOCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 172,93 (с, ), 137,66, 127,02, 125,80 (3хс, ArH), 124,29, 120,06, 118,46 (3хд, ArH), 114,61 (с, ArH), 111,15 (д, ArH), 52,40 (кв, ), 30,30 (т, ).

C₂₂H₂₀N₂O₄S₃
Рассчитано, %: C 55,9; H 4,2; N 5,9; S 20,3.

Найдено, %: C 55,6; H 4,4; N 5,8; S 19,9.

Путем восстановления соединения N 29 с использованием борана натрия в присутствии карбоната калия и метанола получают 2-(2- тиоксо-3-индолинил)уксусную кислоту [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, а R₂ – CH₂COOH] (соединение N 1); выход: 58 мг, 34% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): 166 – 168^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 11,51 (1H, с, NH), 7,39 (1H, д, J=7,9Гц, ArH), 7,29 (1H, тд, J= 7,7, 0,8 Гц, ArH), 7,11 (2H, м, ArH), 4,02 (1H, дд, J=3,9, 8,4 Гц, H-3), 3,36 (1H, дд, J=17,2, 3,9 Гц, 3-CH), 2,83 (1H, дд, J=17,2, 8,4 Гц, 3-CH).

Получение соединений NN 4 и 28.

1,18 г сложного метилового эфира 2-(1-метил-3-индолил)уксусной кислоты [соединение формулы (II), где R₁ означает водород, R₂ – CH₂COOMe, a R₃ – метил] вышеописанным методом обрабатывают 0,25 мл хлорида серы(II) и получаемый продукт подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве первого элюента смеси дихлорметана и петролейного эфира в соотношении 2: 1, а второго элюента – дихлорметана, в результате чего получают желтое масло, из которого путем кристаллизации из смеси этилацетата и петролейного эфира получают 2,2′-монотиобис[2-(1-метил-3-индолил)метилацетат] [соединение формулы (V), где R₁, означает водород, R₂ – CH₂COOMe, R₃ – метил, n = 1]; выход: 0,17 г, 13% теории; точка плавления: 155 – 156^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,22 (2H, м, ArH), 7,11 (1H, ддд, J=8,0, 4,9, 3,0 Гц, ArH), 3,96 (2H, с, 3-CH₂), 3,61 (3H, с, OCH₃), 3,48 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 171,54 (с, COOCH₃), 137,80, 126,80, 126,24 (3хс, Ar), 123,03, 119,92, 118,96 (3хд, Ar), 112,95 (с, Ar), 109,37 (д, Ar), 51,85 (кв, OCH₃), 31,04 (т, 3-CH₂), 30,38 (кв, NCH₃).

C₂₄H₂₄N₂O₄S
Рассчитано, %: C 66,1; H 5,5; N 6,4; S 7,3.

Найдено, %: C 65,9; H 5,6; N 6,4; S 7,4.

Путем дальнейшей кристаллизации фракций маточного раствора из смеси бензола и петролейного эфира получают 0,16 г (13% теории) 2,2′-дитиобис[2-(1-метил-3-индолил)метилацетата] [соединение формулы (V), где R₁ означает водород, R₂ – CH₂COOMe, R₃ – метил, n = 2] (соединение N 28); точка плавления: 130 – 132,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,51 (1H, дт, J=8,0, 0,8 Гц, ArH), 7,29 (2H, м, ArH), 7,12 (1H, ддд, J=8,0, 6,0, 2,0 Гц, ArH), 3,57 (3H, с, OCH₃), 3,48 (3H, с, NCH₃), 3,33 (2H, с, 3-CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 171,44 (с, COOCH₃), 138,42, 128,13, 126,38 (3хс, Ar), 124,37, 120,13, 120,08 (3хд, Ar), 117,48 (с, Ar), 109,94 (д, Ar), 51,79 (кв, OCH₃), 30,57 (кв, NCH₃), 29,96 (т, 3-CH₂).

C₂₄H₂₄N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 61,5; H 5,1; N 6,0; S 13,7.

Найдено, %: C 61,4; H 5,2; N 6,0; S 13,8.

Остальной маточный раствор последовательно обрабатывают бораном натрия и хлоридом железа(III) с получением еще 0,36 г (26% теории) соединения N 28.

Путем восстановления соединения N 28 бораном натрия получают сложный метиловый эфир 2-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)уксусной кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ означает водород, R₂ – CH₂COOMe, R₃ – метил] (соединение N 4); выход: 61% теории; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 68 – 70^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,34 (2H, м ArH), 7,16 (1H, тд, J=7,5, 0,9 Гц, ArH), 7,01 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 4,15 (1H, дд, J=8,7, 4,1 Гц, H-3), 3,71 (3H, с, OCH₃), 3,65 (3H, с, NCH₃), 3,40 (1H, дд, J=17,0, 4,1 Гц, 3-CH), 2,83 (1H, дд, J=17,0, 8,7 Гц, 3-CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 204,24 (с, CSNCH₃), 171,68 (с, COOCH₃), 145,74, 132,95 (2xc, Ar), 128,47, 124,40, 123,96, 109,54 (4хд, Ar), 53,41 (д, C-3), 51,96 (кв, OCH₃), 38,46 (т, 3-CH₂), 31,57 (кв, NCH₃).

C₁₂H₁₃NO₂S
Рассчитано, %: C 61,3; H 5,6; N 6,0; S 13,6.

Найдено, %: C 61,5; H 5,8; N 6,2; S 13,9.

Получение соединений NN 2 и 32.

Путем обработки 1-метил-3-индолилуксусной кислоты [соединение формулы (II), где R₁ означает водород, R₂ – CH₂COOH, R₃ – метил] хлоридом серы(II) с последующей хроматографией на силикагеле получают дисульфид бис[1-метилиндолил-3-уксусной кислоты-(2)] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CH₂COOH, n = 2] (соединение N 32); выход: 0,10 г, 8% теории; точка плавления (из смеси ацетона и петролейного эфира): 190 – 192,5^oC.

¹H ЯМР (CD₃COCD₃): 7,56 (1H, дт, J=8,1, 0,9 Гц, ArH), 7,44 (1H, д, J= 8,3 Гц, ArH), 7,31 (1H, ддд, J=8,2, 7,0, 1,2 Гц, ArH), 7,11 (1H, ддд, J=8,0, 7,0, 0,9 Гц, ArH), 3,65 (3H, с, NCH₃), 3,23 (2H, с, CH₂CO).

¹³C ЯМР (CD₃COCD₃): 172,21 (с, COOH), 139,52, 128,56, 127,45 (3хс, ArH), 125,21, 120,91, 120,74 (3хд, ArH), 119,38 (с, ArH), 111,04 (д, ArH), 30,81 (т, ), 30,31 (кв, NCH₃).

C₂₂H₂₀N₂O₂S₂
Рассчитано, % 5: C 60,0; H 4,6; N 6,4; S 14,5.

Найдено, %: C 59,4; H 4,9; N 6,4; S 15,0.

Путем восстановления соединения N 32 бораном натрия в присутствии карбоната калия в среде метанола получают 2-(1-метил- 2-тиоксо-3-индолинил)уксусную кислоту [соединение формулы (Ia), где R₁ означает водород, R₂ – CH₂COOH, R₃ – метил] (соединение N 2); выход: 62 мг, 60% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 150 – 153^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,37 (2H, м, ArH), 7,18 (1H, т, J=7,5 Гц, ArH), 7,02 (1H, д, J= 7,8 Гц, ArH), 4,14 (1H, д, J=8,6, 3,9 Гц, H-3), 3,65 (3H, с, NCH₃), 3,48 (1H, дд, J=17,5, 4,0 Гц, 3-CH), 2,86 (1H, дд, J=17,5, 8,7 Гц, 3-CH).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 203,88 (с, CSNCH₃), 176,31 (с, COOH), 145,67, 132,64 (2хс, Ar), 128,57, 124,52, 124,00, 109,59 (4хд, Ar), 53,07 (д, C-3), 38,33 (т, 3-CH₂, 31,59 (кв, NCH₃).

Получение соединений NN 6 и 34.

1,48 г N-бензил-3-индолилацетамида [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CH₂CONHCH₂Ph, при этом Ph означает фенил] вышеописанным методом обрабатывают хлоридом серы(II) и полученную смесь при температуре 20^oC в течение 30 минут обрабатывают примерно 0,7 г борана натрия в 10 мл этанола, после чего разбавляют 100 мл воды, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют дважды в дихлорметане, каждый раз используя 100 мл, и раз в 100 мл этилацетата. Объединенные экстракты упаривают и часть получаемого продукта выкристаллизовывают из смеси этилацетата и петролейного эфира с получением сложного N-бензилового эфира (2-тиоксо-3-индолинил)ацетамида [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CH₂CONHCH₂Ph] (соединение N 6); выход: 0,12 г, 7% теории; точка плавления: 193 – 195^oC.

¹H ЯМР (CD₃SOCD₃): 2,64 (1H, с, NH), 8,50 (1H, т, J=5,9 Гц, ), 7,32 (2H, т, J=7,3 Гц, ArH), 7,25 (3H, м, ArH), 7,11 (1H, д, J=7,3 Гц, ArH), 7,00 (1H, т, J=8,0 Гц, ArH), 6,53 (1H, м, ArH), 4,34, 4,28 (2х1H, 2хдд, J= 15,3, 5,9 Гц, ), 4,04 (1H, дд, J=9,5, 4,2 Гц, H-3), 3,10 (1H, дд, J= 15,3, 4,2 Гц, CH₂CO), 2,47 (1H, дд, J=15,3, 9,5 Гц, CH₂CO).

¹³C ЯМР (CD₃SOCD₃): 206,62 (с, CSNH), 169,41 (с, CONH), 143,97, 139,24, 134,36 (3хс, ArH), 128,22 (2хд, ArH), 127,95 (д, ArH), 127,36 (2хд, ArH), 126,77, 123,91, 123,09, 110,10 (4хд, ArH), 53,94 (д, C-3), 42,27 (т, NHCH₂), 39,19 (т, ).

C₁₇H₁₀N₂OS
Рассчитано, %: C 68,9; H 5,4; N 9,5; S 10,8.

Найдено, %: C 68,8; H 5,8; N 9,5; S 10,7.

Остаток, содержащей целевой продукт реакционной смеси (1,60 г), вышеописанным методом обрабатывают хлоридом железа(III) с последующей хроматографией на силикагеле с получением 1,40 г желтого масла. Путем кристаллизации сперва из смеси этилацетата и петролейного эфира, а затем из этилацетата получают 2,2′-дитиобис[N-бензил-2-(3- индолил)ацетамид] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CH₂CONHCH₂Ph] (соединение N 34); выход: 0,36 г, 22% теории; точка плавления: 200,5 – 203,5^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 11,57 (1H, с, CSNH), 8,45 (1H, т, J=5,9 Гц, NHCH₂, 7,53 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,30 (1H, д, J=8,2Гц, ArH), 7,29-7,14 (6H, м, ArH), 7,01 (1H, т, J=7,5 Гц, ArH), 4194 (2H, д, J=5,9 Гц, NHCH₂), 3,44 (2H, с, 3-CH₂).

¹³C ЯМР ((CD₃)₂SO): 170,08 (9с, CONH), 139,36, 137,42 (2хс, Ar), 128,12, 127,13 (4хд, Ar), 127,12, 126,82 (2хс, Ar), 126,63, 123,41, 119,67, 119,09 (4хд, Ar), 116,83 (с, Ar), 111,43 (д, Ar), 42,25 (т, NHCH₂), 31,73 (т, 3-CH₂).

C₃₄H₃₀N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 62,6; H 6,1; N 5,6; S 12,9.

Найдено, %: C 62,7; H 6,3; N 5,7; S 13,0.

Получение соединений NN 13 и 46.

Путем этерификации 1,50 г 3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOH] диазометаном получают сложный метиловый эфир 3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₂ означают водород, R₃ – (CH₂)₂COOMe] в качестве коричневатого масла; выход: 1,62 г, 100%. Продукт при температуре 140^oC в течение 4 часов перемешивают с 5 мл бензиламина и в результате переработки и хроматографии на силикагеле получают сложный N-бензиловый эфир 3-(3-индолил)пропанамида [соединение формулы (II), где R₁ и R₂ означают водород, R₂ – (CH₂)CONHCH₂Ph]; выход: 1,81 г, 88% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): 125 – 126,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,05 (1H, с, NH), 7,59 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 7,34 (1H, д, J= 7,9 Гц, ArH), 7,24 (3H, м, ArH), 7,18 (1H, дд, J=7,9, 7,2 Гц, ArH), 7,10 (1H, дд, J=7,9, 7,2 Гц, ArH), 7,07 (2H, м, ArH), 6,93 (1H, д, J= 1,9 Гц, H-2), 5,64 (1H, т, J=5,7 Гц, NHCH₂), 4,35 (2H, д, J=5,7 Гц, 2 H, NHCH₂), 3,13, 2,59 (2х2H, 2хт, J=7,3 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 172,54 (с, CONH), 138,20, 136,35 (2хс, Ar), 128,58, 127,66 (4хд, Ar), 127,35 (д, Ar), 127,08 (с, Ar), 122,04, 121,88, 119,35, 118,68 (4хд, Ar), 113,79 (с, Ar), 111,21 (д, Ar), 43,51 (т, NHCH₂), 37,42 (т, CH₂CO), 21,38 (т, 3-CH₂).

C₁₈H₁₈N₂O
Рассчитано, %: C 77,7; H 6,6; N 10,1.

Найдено, %: C 77,4; H 6,5; N 10,3.

1,74 г полученного на предыдущей стадии амида [соединение формулы (II), где R₁ и R₂ означают водород, R₃ – (CH₂)₂CONHCH₂Ph] обрабатывают дихлоридом серы(II) и полученную реакционную смесь последовательно обрабатывают бораном натрия и хлоридом железа(III) с последующей хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 2: 1. Получают 2,2′-монотиобис[N-бензил-3-(3-индолил)пропанамид] [соединение формулы (V), где R₁ и R₂ означают водород, R₃ – (CH₂)₂CONHCH₂Ph, n = 1]; выход: 0,10 г, 6% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 218 – 219^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 11,01 (1H, с, CSNH), 8,38 (1H, т, J=5,7 Гц, NHCH₂), 7,56 (1H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,26-7,03 (7H, 2хм, ArH), 6,97 (1H, т, J=7,5 Гц, ArH), 4,26 (2H, д, J=5,5 Гц, NHCH₂), 3,22, 2,55 (2х2H, 2хт, J=7,6 Гц, 3-CH₂CH₂).

C₃₆H₃₄N₄O₂SH₂O
Рассчитано, %: C 72,6; H 5,9; N 9,4, S 5,4.

Найдено, %: C 72,7; H 5,9; N 9,6; S 5,7.

Путем дальнейшей хроматографии с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:1 получают 1,10 г желтого масла, из которого путем выкристаллизации из смеси бензола, дихлорметана и петролейного эфира получают 2,2′-дитиобис[N-бензил-3-(3-индолил)пропанамида] [соединение формулы (V), где R₁ и R₂ означают водород, R₃ – (CH₂)₂CONHCH₂Ph, n = 2] (соединение N 46); выход: 0,73 г, 38% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 141 – 144^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,47 (1H, с, CSNH), 7,51 (1H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,27-7,20 (4H, м, ArH), 7,13 (1H, ддд, J=8,2, 7,1, 1,1 Гц, ArH), 7,00 (3H, м, ArH), 5,01 (1H, т, J=5,7 Гц, NHCH₂), 4,16 (2H, д, т, J=5,7 Гц, NHCH₂), 2,88, 1,87 (2х2H, 2хт, J=7,7Гц, 3- CH₂CH₂).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 171,93 (с, CONH), 138,30, 137,27 (2xc, Ar), 128,51, 127,78 (4хд, Ar), 127,30 (д, Ar), 127,07, 125,66 (2xc, Ar), 124,43 (д, Ar), 123,93 (с, Ar), 120,18, 119,94, 111,23, (3хд, Ar), 43,39 (т, NHCH₂), 37,09 (т, CH₂CO), 20,56 (т, 3-CH₂).

C₃₆H₃₄N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 69,9; H 5,5; N 9,1; S 10,3.

Найдено, %: C 69,7; H 5,6; N 9,1; S 10,5.

В результате восстановления соединения N 46 бораном натрия получают сложный N-бензиловый эфир 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропанамида [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHCH₂Ph] (соединение N 13); количественный выход; точка плавления (из дихлорметана): 149,5 – 151^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 11,46 (1H, с, CSNH), 7,45 (1H, т, J=6,0 Гц, NHCH₂), 7,42 (1H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,32-7,16 (6H, м, ArH), 7,13 (1H, тд, J=7,5, 0,9 Гц, ArH), 7,09 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 4,37, 4,33 (2х1H, 2хдд, J=15,0, 6,0 Гц, NHCH₂), 3,87 (1H, т, J=5,4 Гц, H-3), 2,56, 2,34, 2,04, (4H, 3хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР ((CD₃)₂CO): 208,79 (с, CSNH), 172,23 (с, CONH), 145,20, 140,69, 134,88 (3xc, Ar), 129,14 (д, 2е, Ar), 128,93 (д, Ar), 128,33 (д, 2е, Ar), 127,62, 125,27, 124,22, 110,78 (4хд, Ar), 57,57 (д, C-3), 43,46 (т, NHCH₂, 31,87, 30,09 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₁₈H₁₈N₂OS
Рассчитано, %: C 67,7; H 6,0; N 8,8; S 10,0.

Найдено, %: C 67,3; H 5,9; N 8,9; S 10,5.

Получение соединения N 56.

1,10 г 3-(3-индолил)бутановой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₃COOH] подвергают этерификации с использованием избытка эфирного диазометана, причем получают сложный метиловый эфир 4-(3-индолил)бутановой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₃COOMe]; выход: 1,17 г, 100% теории; точка плавления: 73 – 75^oC. Размешивают вместе с 5 мл бензиламина при температуре 150^oC в течение 4 часов, затем подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и дихлорметана в соотношении 1: 4, в результате чего получают сложный N-бензиловый эфир 4-(3-индолил)бутанамида [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₃CONHCH₂Ph] ; выход: 1,43 г, 90% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 123-124^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,05 (1H, шир с, NH), 7,58 (1H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,37-7,23 (6H, м, ArH), 7,18 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 1,0 Гц, ArH), 7,10 (1H, ддд, J=8,0, 7,0, 0,9 Гц, ArH), 6,95 (1H, д, J=1,7 Гц, H-2), 5,68 (1H, шир т, J= 5,7 Гц, ), 4,42 (1H, д, J=5,7 Гц, ), 2,82 (2H, т, J=7,3 Гц, 3-CH₂), 2,27 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CO), 2,09 (2H, пентет, J=7,3 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 172,79 (с, CONH), 138,35, 136,33 (2xc, Ar), 128,69, 127,84 (2д, 2х2C, Ar), 127,49 (д, Ar), 127,46 (с, Ar), 121,91, 121,50, 119,83, 118,3 (4хд, Ar), 115,57 (c, Ar), 111,10 (д, Ar), 43,58 (т, NCH₂), 36,15 (т, ), 26,06, 24,48 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₁₉H₂₀N₂O
Рассчитано, %: C 78,1; H 6,9; N 9,6.

Найдено, %: C 77,8; H 6,8; N 9,7.

1,38 г полученного на предыдущей стадии амида обрабатывают дихлоридом серы(II) и полученную в результате переработки реакционную смесь обрабатывают бораном натрия. Полученное масло подвергают окислению при температуре 20^oC в течение 20 минут с использованием 0,50 мл 35%-ной перекиси водорода в 10 мл метанола. Разбавляют водой, экстрагируют в дихлорметане и отгоняют, в результате чего получают масло, которое подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 3:5. Получают 2,2′-тиобис[N-бензил-4-(3-индолил)бутанамид] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₃CONHCH₂Ph, n = 1] ; выход: 0,14 г, 10% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 105,5 – 108^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,25 (1H, с, NH), 7,49 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,35-7,25 (6H, м, ArH), 7,11 (1H, ддд, J=8,2, 7,0, 1,2 Гц, ArH), 7,01 (1H, ддд, J=7,9, 7,0, 0,9 Гц, ArH), 5,75 (1H, т, J=5,6 Гц, ), 4,38 (2H, д, J= 5,7 Гц, ), 3,07 (2H, т, J=7,8 Гц, 3-CH₂), 2,38 (2H, т, J=6,3 Гц, CH₂CO), 2,13, (2H,м, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 173,49 (с, CONH), 138,12, 136,97 (2хс, Ar), 128,73, 127,93 (2хд, 2x2C, Ar), 127,56 (д, Ar), 127,48, 124,00 (2хс, Ar), 122,53 (д, Ar), 119,79 (с, Ar), 119,07, 118,60, 111,52 (3хд, Ar), 43,79 (т, NCH₂), 35,66 (т, CH₂CO), 25,77, 24,38 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₃₈H₃₈N₄O₂S
Рассчитано, %: C 74,3; H 6,2; N 9,1; S 5,2;
Найдено, %: C 74,2; H 6,1; N 9,1; S 5,0.

Путем элюации смесью этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:1 получают 2,2′-дитиобис[N-бензил-4-(3-индолил)бутанамид] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₃CONHCH₂Ph, n = 2] (соединение N 56); выход: 0,55 г, 36% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и бензола): 98,5 – 101^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 10,48 (1H, с, NH), 7,58 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,38 (1H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,37 (1H, м, ), 7,30-7,15 (6H, м, ArH), 7,03 (1H, ддд, J= 7,9, 7,3, 0,7 Гц, ArH), 4,30 (2H, д, J=6,0 Гц, ), 2,67 (2H, т, J= 7,6 Гц, 3-CH₂, 2,09 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CO), 1,84 (2H, пентет, J=7,5 Гц, ).

¹³C ЯМР ((CD₃)₂CO): 172,93 (с, CONH), 140,80, 138,83 (2хс, Ar), 129,12 (д, 2C, Ar), 128,46 (с, Ar), 128,35 (д, 2C, Ar), 127,58 (д, Ar), 126,71, 124,54 (2xc, Ar), 124,46, 120,60, 120,13, 112,36 (4хд, Ar), 43,43 (т, NCH₂), 36,34 (т, ), 27,75, 24,95 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₃₈H₃₈N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 70,6; H 5,9; N 8,7; S 9,9.

Найдено, %: C 70,4; H 6,0; N 8,8; S 9,8.

Получение соединений NN 14 и 47.

1,28 мл 98%-ного сложного диэтилового эфира пироугольной кислоты при температуре 0^oC добавляют к размешиваемому раствору 1,30 г 3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOH] и 1,15 мл триэтиламина в 15 мл тетрагидрофурана. По истечении 5 минут раствор насыщают газовым аммиаком, после чего смесь размешивают при температуре 20^oC в течение 16 часов. Резко охлаждают добавлением воды и экстрагируют этилацетатом. В результате упаривания получают твердое вещество, которое очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата с получением 3-(3-индолил)пропанамида [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONH₂]; выход: 1,09 г, 84% теории; точка плавления (из смеси метанола и воды): 134 -136^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 9,95 (1H, с, NH), 7,58 (1H, дт, J=8,2, 0,7 Гц, ArH), 7,36 (1H, дт, J=8,1, 0,8 Гц, ArH), 7,13 (1H, м, H-2), 7,08 (1H, ддд, J= 8,1, 7,0, 1,1 Гц, ArH), 7,00 (1H, ддд, J=8,0, 7,0, 1,0 Гц, ArH), 6,75, 6,12 (2хH, 2х шир с, CONH₂), 3,04 (2H, м, 3-CH₂), 2,05 (2H, м, ).

¹³C ЯМР: 174,87 (с, CONH₂), 137,75, 128,44 (2xc, Ar), 122,80, 122,02 (2хд, Ar), 119,30 (2хд, Ar), 115,67 (с, Ar), 112,08 (д, Ar), 37,05 (т, ), 21,87 (т, 3-CH₂).

1,03 г полученного на предыдущей стадии амида обрабатывают хлоридом серы(П), затем получаемую в результате переработки реакционную смесь последовательно обрабатывают бораном натрия и перекисью водорода. Получаемое масло подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 3:1 с получением 2,2′-тиобис[3-(3-индолил)пропанамида] [соединение формулы (V), в которой R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONH₂, n = 1]; выход: 0,16 г, 14% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): 196,5 – 197,5^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 11,02 (1H, с, NH), 7,55 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,38 (1H, с, NH), 7,26 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,08 (1H, ддд, J=8,0, 7,1, 0,8 Гц, ArH), 6,98 (1H, дд, J=7,8, 7,1 Гц, ArH), 6,85 (1H, с, NH), 3,16, 2,46 (2х2H, 2хт, J=7,7 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР: 174,26 (с, CONH₂), 136,77, 126,82, 123,29 (3хс, Ar), 122,09, 118,82, 118,68 (3хд, Ar), 118,43 (с, Ar), 111,12 (д, Ar), 35,94 (т, ), 20,58 (т, 3-CH₂).

C₂₂H₂₂N₄O₂S
Рассчитано, %: C 65,0; H 5,4; N 13,8; S 7,9.

Найдено, %: C 64,8; H 5,7; N 13,6; S 7,7.

Путем дальнейшей элюации с использованием этилацетата и смеси этилацетата и этанола в соотношении 9:1 получают 2,2′- дитиобис[3-(3-индолил)пропанамид] (соединение N 47) [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ -(CH₂)₂CONH₂, n = 2] в качестве желтого масла; выход: 0,90 г, 75% теории. Проба, выкристаллизованная из смеси метанола и разбавленной соляной кислоты, имеется в виде твердого вещества, разлагающегося выше 101^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 11,37 (1H, с, NH), 7,55 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,32 (1H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,16 (1H, т, J=7,6 Гц, ArH), 7,00 (1H, т, J=7,5 Гц. ArH), 6,94, 6,64 (2х1H, 2хс, CONH₂), 2,72, 2,14 (2х2H, 2хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР: 173,48 (с, CONH₂), 137,42, 126,58, 125,09 (3хс, Ar), 123,29 (д, Ar), 122,65 (с, Ar), 119,53, 118,91, 111,46 (3хд, Ar), 36,48 (т, ), 20,26 (т, 3-CH₂).

C₂₂H₂₂N₄O₂S₂0,5H₂O
Рассчитано, %: C 59,1; H 5,2; N 12,5; S 14,3.

Найдено, %: C 59,1; H 5,4; N 12,2; S 14,0.

Путем восстановления соединения N 47 с использованием борана натрия получают 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропанамид (соединение N 14) [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₂ означают водород, R₃ – (CH₂)₂CONH₂]; количественный выход; точка плавления (из этилацетата): 160 -163^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 12,63 (1H, с, NH), 7,38 (1H, д, J=7,3 Гц, ArH), 7,27 (1H, т, J=7,6 Гц, ArH), 7,22 (1H, с, NH), 7,12 (1H, т, J=7,5 Гц, ArH), 7,00 (1H, д, J=7,7 Гц, ArH), 6,70 (1H, с, NH), 3,84 (1H, т, J=5,4 Гц, H-3), 2,38 (1H, м, 3-CH₂CH₂), 2,16-1,96 (1H, м, 3-CH₂CH₂), 1,77 (1H, ддд, J=14,6, 10,3, 4,2 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР: 206,83 (с, CSNH), 173,37 (CONH₂, 144,11, 133,81 (2хс, Ar), 127,95, 124,11, 123,21, 110,03 (4хд, Ar), 56,35 (д, C-3), 30,12, 28,32 (2хт, 3-CH₂CH₂).

C₁₁H₁₂N₂OS
Рассчитано, %: C 60,0; H 5,5; N 12,7; S 14,6.

Найдено,%: C 60,0; H 5,5; N 12,8; S 14,3.

Получение соединения N 48.

1,08 мл 98%-ного сложного диэтилового эфира пироугольной кислоты при температуре 0^oC добавляют к размешиваемому раствору 1,10 г 3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOH], 1,94 мл триэтиламина и 0,47 г гидрохлорида метиламина в 20 мл тетрагидрофурана. После этого смесь размешивают при температуре 20^oC в течение 20 часов. Затем реакцию оканчивают добавлением воды и экстрагируют этилацетатом. В результате упаривания получают масло, которое очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата с получением N-метил-3-(3-индолил)-пропанамида [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHMe]; выход: 0,81 г, 69% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 97,5 – 99^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 9,97 (1H, с, NH), 7,56 (1H, дд, J=8,0, 0,8 Гц, ArH), 7,36 (1H, дт, J=8,1, 0,8 Гц, ArH), 7,11 (1H, м, H-2), 7,08 (1H, ддд, J=8,1, 7,0, 1,1 Гц, ArH), 6,99 (1H, ддд, J=7,8, 7,0, 1,0 Гц, ArH), 6,99 (1H, шир с, ), 3,04 (2H, тд, J=7,7, 0,9 Гц, 3-CH₂), 2,68 (3H, д, J=4,7 Гц, ), 2,51 (2H, т, J=7,7 Гц, ).

¹³C ЯМР: 173,30 (с, CONH), 137,73, 128,42 (2хс, Ar), 122,80, 122,01, 119,31 (3хд, Ar), 115,62 (с, Ar), 112,08 (д, Ar), 37,67 (т ), 26,06 (кв, NCH₃), 22,08 (т, 3-CH₂).

0,75 г полученного на предыдущей стадии N-метилпропанамида обрабатывают хлоридом серы(II), полученную в результате переработки реакционную смесь последовательно обрабатывают бораном натрия и перекисью водорода. Получаемое масло подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата и получают сперва 2,2′-тиобис[N-метил-3-(3- индолил)пропанамид] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHMe, n = 1]; выход: 0,13 г, 16% теории; точка плавления (из смеси этилацетата, бензола и петролейного эфира): 120 -123^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,50 (1H, с, NH), 7,54 (1H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,31 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,14 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 1,0 Гц, ArH), 7,04 (1H, ддд, J=7,9, 7,0, 0,9 Гц, ArH), 5,31 (1H, шир д, J=4,9 Гц, ), 3,47 (2H, м, 3-CH₂), 2,80 (2H, м, ), 2,60 (3H, д, J=4,9 Гц, ).

¹³C ЯМР: 174,25 (с, CONH), 137,17, 126,67, 125,39 (3хс, Ar), 122,51, 118,88, 118,58 (3хд, Ar), 117,62 (с, Ar), 111,43 (д, Ar), 36,01 (т, ), 26,27 (кв, NCH₃), 21,02 (т, 3-CH₂).

C₂₄H₂₆N₄O₂SC₆H₆
Рассчитано, %: C 70,3; H 6,3; N 10,9; S 6,3.

Найдено, %: C 70,1; H 6,2; N 11,0; S 6,0.

Путем дальнейшей элюации с использованием этилацетата получают 2,2′-дитиобис[N-метил-3-(3-индолил)пропанамид] (соединение N 48) [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHMe, n = 2]; выход: 0,29 г, 34% теории; точка плавления (из смеси этилацетата, бензола и петролейного эфира); 162,5-164^oC.

¹H ЯМР (CD3CD): 7,50 (1H, дт, J=8,1, 0,8 Гц, ArH), 7,33 (1H, дт, J= 8,2, 0,8 Гц, ArH), 7,18 (1H, ддд, J=8,1, 7,0, 1,0 Гц, ArH), 7,02 (1H, ддд, J=8,0, 7,1, 0,8 Гц, ArH), 2,71 (2H, м, 3-CH₂), 2,49 (3H, с, NCH₃), 2,02 (2H, м, ).

¹³C ЯМР: 175,76 (с, CONH), 139,27, 128,33, 127,01 (2xc, Ar), 124,80 (д, Ar), 123,92 (с, Ar), 120,48, 120,44, 112,48 (3хд, Ar), 38,44 (т, ), 26,32 (кв, NCH₃), 21,95 (т, 3-CH₂.

C₂₄H₂₆N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 61,8; H 5,6; N 12,0; S 13,7.

Найдено, %: C 61,7; H 5,7; N 12,2; S 13,7.

Получение соединения N 49.

1,28 мл 98%-ного сложного диэтилового эфира пироугольной кислоты при температуре 0^oC добавляют к размешиваемому раствору 1,04 г 3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOH] и 1,15 мл триэтиламина в 15 мл тетрагидрофурана. По истечении 5 минут раствор насыщают газовым диметиламином, после чего смесь размешивают при температуре 20^oC в течение 16 часов. Перерабатывают вышеописанным образом и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента этилацетата, в результате чего получают сложный N,N-диметиловый эфир 3-(3-индолил)пропанамида [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONMe]; выход: 0,90 г, 76% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 141 – 142^oC.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,53 (1H, дт, J=7,9, 0,9 Гц, ArH), 7,32 (1H, дт, J= 8,1, 0,8 Гц, ArH), 7,07 (1H, ддд, J=8,1, 7,0, 1,1 Гц, ArH), 7,04 (с, H-2), 6,99 (1H, ддд, J= 7,9, 7,0, 0,9 Гц, ArH), 3,05 (2H, м, 3-CH₂), 2,88, 2,86 (2х3H, 2хс, N(CH₃)₂), 2,73 (2H, м, ).

¹³C ЯМР: 175,75 (c, ), 138,20, 128,59 (2хс, Ar), 123,11, 122,36,119,61, 119,24 (4хд, Ar), 115,16 (с, Ar), 112,26 (д, Ar), 37,89, 35,82 (2хкв, N(CH₃)₂), 35,30 (т, ), 22,32 (т, 3-CH₂).

0,82 г полученного на предыдущей стадии диметилпропанамида обрабатывают дихлоридом серы(II) и полученную в результате переработки реакционную смесь последовательно обрабатывают бораном натрия и перекисью водорода с последующей хроматографией получаемого масла на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 3:1. Получают сперва 2,2′-тиобис[N,N-диметил-3-(3-индолил)пропанамид] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHMe₂, n = 1]; выход: 0,12 г, 14% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): 189 – 190^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃)): 10,72 (шир с, 1 H, NH), 7,55 (1H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,24 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,10 (ддд, J=8,0, 7,1, 0,9 Гц, 1 H, ArH), 7,02 (дд, J=7,9, 7,1 Гц, 1 H, ArH), 3,47, 2,97 (2х2H, 2хм, 3-CH₂CH₂), 2,95, 2,91 (2х3H, 2хс, N(CH₃)₂).

¹³C ЯМР: 173,36 (c, ), 137,15, 126,92, 125,55 (3хс, Ar), 122,26, 118,68, 118,58 (3хд, Ar), 118,02 (с, Ar), 111,35 (д, Ar), 37,49, 35,74 (2хкв, N(CH₃)₂), 32,14 (т, ), 20,54 (т, 3-CH₂).

C₂₆H₃₀N₄O₂S
Рассчитано, %: C 67,5; H 6,5; N 12,1; S 6,9.

Найдено, %: C 67,4; H 6,6; N 12,0; S 7,2.

Путем элюации этилацетатом получают 2,2′-дитиобис[N,N- диметил-3-(3-индолил)-пропанамид] (соединение N 49) [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)CONMe₂, n = 2]; выход: 0,49 г, 52% теории; точка плавления (из этилацетата): 179 – 180^oC.

¹H ЯМР (CD₃OD): 7,45 (1H, дт, J=8,0, 0,8 Гц, ArH), 7,32 (1H, дт, J= 8,2, 0,8 Гц, ArH), 7,17 (1H, ддд, J=8,2, 7,1, 1,1 Гц, ArH), 7,01 (1H, ддд, J= 8,0, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 2,72 (2H, м, ), 2,71, 2,44 (2x3H, 2xc, ), 2,09, (2H, м, ).

¹³C ЯМР: 174,68 (с, ), 139,43, 128,26, 126,61 (3хс, Ar), 124,85 (д, Ar), 123,84 (с, Ar), 120,55, 120,28, 112,51 (3хд, Ar), 37,57 (кв, NCH₃), 35,69 (т, 3-CH₂CH₂), 35,60 (кв, NCH₃), 21,49 (т, 3-CH₂).

C₂₆H₃₀N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 63,2; H 6,1; N 11,3; S 13,0.

Найдено, %: C 63,2; H 6,2; N 11,3; S 13,1.

Получение соединения N 50.

Размешиваемый раствор 10,7 г сложного метилового эфира 2- ацетокси-4-бромметил-бензойной кислоты и 17,1 г гексаметилентетрамина в 150 мл хлороформа нагревают при температуре флегмы в течение 5 часов, после чего удаляют растворитель. Остаток перемешивают при температуре 20^oC в течение 10 минут вместе с 60 мл метанола и 30 мл концентрированной соляной кислоты, после чего удаляют растворитель. Путем еще двухразовой обработки твердого остатка соляной кислотой и метанолом с последующим упариванием получают твердое вещество, которое промывают дихлорметаном. Затем обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната калия. Основание экстрагируют этилацетатом и дихлорметаном и удаляют растворители. Получают 5,30 г (70% теории) сырого гидрохлорида, который осаждают из эфирного раствора основания после добавления газового хлористого водорода. Порцию указанного сырого основания очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1: 2. В результате подкисления раствора очищенного основания получают чистый гидрохлорид сложного метилового эфира 4-(аминометил)-2-оксибензойной кислоты; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 225 – 227^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 10,56 (1H, с, OH), 8,58 (3H, шир с, NH₃⁺), 7,78 (1H, д, J=8,1 Гц, H-6), 7,14 (1H, с, H-3), 7,05 (1H, д, J=8,1 Гц, H-5), 4,01 (2H, шир с, 4-CH₂), 3,88 (3H, с, OCH₃).

¹³C ЯМР: 168,81 (с, ), 159,80 (с, C-2), 141,84 (с, C-4), 130,25 (д, C-6), 119,61 (д, C-5), 117,48 (д, C-3), 112,90 (с, C-1), 52,53 (кв, OCH₃), 41,63 (т, 4-CH₂).

C₉H₁₁NO₃HCl0,5H₂O
Рассчитано, %: C 47,7; H 5,8; N 6,2; Cl 15,7.

Найдено, %: C 47,9; H 5,8; N 6,3; Cl 15,9.

Раствор 1,50 г 3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOH], 10 мл триэтиламина и 3,46 г сырого гидрохлорида сложного метилового эфира 4-(аминометил)-2-оксибензойной кислоты в 20 мл диметилформамида размешивают при температуре 20^oC в течение 10 минут, после чего охлаждают до 0^oC. Добавляют 1,47 мл 98%-ного сложного диэтилового эфира пироугольной кислоты, а затем размешивают при температуре 20^oC в течение 17 часов. В результате переработки и хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1: 1 получают N-(3-окси-4-метоксикарбонилбензил)-3-(3- индолил)пропанамид [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHCH₂Ph{3-OH, 4-COOMe}]; выход: 1,40 г, 50% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): 132 – 133^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 10,76 (1H, шир с, NH), 10,50 (1H, с, OH), 8,41 (1H, т, J= 5,8 Гц, ), 7,70 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,54 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 7,33 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,10 (1H, д, J=2,2Гц, H-2), 7,06 (1H, ддд, J=8,0, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 6,97 (1H, ддд, J=7,8, 7,0, 0,8 Гц, ArH), 6,83 (1H, д, J=1,4 Гц, ArH), 6,74 (1H, дд, J==8,2, 1,4 Гц, ArH), 4,27 (2H, д, J= 6,0 Гц, ), 3,88 (3H, с, OCH₃), 2,96, 2,54 (2х2H, 2хт, J=7,7 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР: 172,05 (с, CONH), 169,14 (c, ), 160,10, 148,27, 136,22 (3хс, Ar), 129,92 (д, Ar), 126,98 (с, Ar), 122,14, 120,84, 118,30, 118,12, 118,09, 115,41 (6хд, Ar), 113,68 (с, Ar), 111,27 (д, Ar), 111,20 (с, Ar), 52,34 (кв, OCH₃), 41,67 (т, NHCH₂), 36,23 (т, ), 21,00 (т, 3-CH₂).

C₂₀H₂₀N₂O₄
Рассчитано, %: C 68,2; H 5,7; N 8,0.

Найдено, %: C 68,3; H 5,9; N 8,0.

Раствор 0,42 мл ацетилхлорида в 5 мл тетрагадрофурана при температуре 0^oC добавляют к размешиваемому раствору 1,22 г полученного на предыдущей стадии пропанамида
и 1,00 мл триэтиламина в 15 мл тетрагидрофурана, после чего полученную смесь размешивают при температуре 20^oC в течение 18 часов. Затем реакцию прекращают добавлением 100 мл воды и трижды экстрагируют этилацетатом, каждый раз используя 100 мл. В результате упаривания и хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 2:1 получают N-(3-ацетокси-4-метоксикарбонилбензил)-3-(3-индолил)пропанамид [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHCH₂Ph{3-OAc, 4-COOMe}, причем Ac означает ацетил] в качестве масла; выход: 1,28 г, 94% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,18 (1H, шир с, NH), 7,87 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,57 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,31 (1H, дт, J=8,1, 0,8 Гц, ArH), 7,17 (1H, ддд, J=8,1, 7,0, 1,1 Гц, ArH), 7,09 (1H, ддд, J=7,9, 7,0, 0,9 Гц, ArH), 6,97 (1H, дд, J=8,1, 1,6 Гц, ArH), 6,84 (1H, д, J=1,5 Гц, ArH), 6,77 (1H, д, J= 2,3 Гц, H-2), 5,67 (1H, шир т, J=5,8 Гц, ), 4,31 (2H, д, J=6,0 Гц, ), 3,87 (3H, с, COOCH₃), 3,11, 2,58 (2х2H, 2хт, J=6,9 Гц, 3-CH₂CH₂), 2,36 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 172,84 (с, CONH), 170,14 (с, ), 164,64 (c, ), 150,82, 145,26, 136,33 (3хс, Ar), 132,04 (д, Ar), 126,85 (с, Ar), 125,42, 122,93, 122,31, 121,95 (4хд, Ar), 121,87 (с, Ar), 119,28, 118,52 (2хд, Ar), 114,08 (с, Ar), 111,36 (д, Ar), 52,23 (кв, OCH₃), 42,62 (т, NHCH₂), 37,32 (т, ), 21,46 (т, 3-CH₂), 21,06 (кв, ).

C₂₂H₂₂N₂O₅
Рассчитано: М+ 394,1529.

Найдено: 394,1526 (МС в результате электронной ионизации).

1,47 г полученного на предыдущей стадии О-ацетата вышеописанным методом обрабатывают хлоридом серы(II) и получаемую в результате переработки реакционную смесь вышеописанным методом последовательно обрабатывают бораном натрия и перекисью водорода. Для удаления ацетатной группы получаемое масло при температуре 20^oC в течение часа подвергают гидролизу смесью метанола и воды в присутствии избытка бикарбоната калия и получаемое при этом масло очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1: 2, в результате чего сперва получают 2,2′-тиобис[N-(3-окси-4-метоксикарбонилбензил)- 3-(3-индолил)пропанамид] [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHCH₂Ph{ 3-OAc, 4-COOMe} , n = 1]; выход: 0,12 г, 9% теории; точка плавленая (из смеси метанола и разбавленной соляной кислоты): 109 – 112^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,50 (1H, с, OH), 10,17 (1H, с, NH), 7,49 (1H, д, J= 7,9 Гц, ArH), 7,31 (1H,д, J=8,2 Гц, ArH), 7,19 (1H, д, J=8,1Гц, ArH), 7,07 (1H, ддд, J=8,0, 7,1, 0,8 Гц, ArH), 6,97 (1H, ддд, J=7,8, 7,2, 0,6 Гц, ArH), 6,32 (1H, д, J=1,1 Гц, ArH), 5,98 (1H, дд, J=8,2, 1,5 Гц, ArH), 5,72 (1H, т, J=5,7 Гц, ), 4,22 (2H, д, J=5,7 Гц, ), 3,86 (3H, с, OCH₃), 3,50, 2,88 (2х2H, 2хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР: 173,77 (с, CONH), 170,06 (c, ), 161,36, 145,57, 137,16 (3хс, Ar), 130,02 (д, Ar), 126,62, 125,16 (2xc, Ar), 122,69, 119,13, 118,43 (3хд, Ar), 117,65 (с, Ar), 117,40, 115,51, 111,53 (3хд, Ar), 111,07 (с, Ar), 52,18 (кв, OCH₃), 43,19 (т, NHCH₂), 36,32 (т, ), 21,22 (т, 3-CH₂).

C₄₀H₃₈N₄O₈S
Рассчитано, %: C 65,4; H 5,2; N 7,6; S 4,4.

Найдено, %: C 65,2; H 5,1; N 7,4; S 4,4.

Путем элюации смесью этилацетата и петролейного эфира в соотношении 2:3 получают 2,2′-дитиобис[N-(3-окси-4-метоксикарбонилбензил)-3-(3-индолил)пропанамид] [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHCH₂Ph{ 3-OH, 4-COOMe} , n = 2]; выход: 0,38 г, 27% теории; точка плавления (из метанола): 183 – 185^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,80 (1H, с, OH), 8,65 (1H, с, NH), 7,67 (1H, д, J= 8,1 Гц, ArH), 7,52 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,27 (1H, д, J=7,7 Гц, ArH), 7,15 (1H, ддд, J=8,1, 7,2, 0,9 Гц, ArH), 7,01 (1H, ддд, J=7,9, 7,2, 0,7 Гц, ArH), 6,55 (1H, д, J=1,5 Гц, ArH), 6,52 (1H, дд, J=8,2, 1,5 Гц, ArH), 5,10 (1H, т, J=5,9 Гц, ), 4,13 (2H, д, J=6,0 Гц, ), 3,94 (3H, с, OCH₃), 2,88, 1,94 (2х2H, 2хт, J=7,7 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР: 172,12 (с, CONH), 170,39 (с, ), 161,55, 146,95, 137,29 (3хс, Ar), 130,09 (д, Ar), 127,01, 125,87 (2xc, Ar), 124,39 (д, Ar), 123,70 (с, Ar), 120,16, 119,86, 118,34, 115,69, 111,37 (5хд, Ar), 111,20 (с, Ar), 52,31 (кв, OCH₃), 42,82 (т, NHCH₂), 37,09 (т, ), 20,54 (т, 3-CH₂).

C₄₀H₃₈N₄O₈S₂
Рассчитано, %: C 62,7; H 5,0: N 7,3; S 8,4.

Найдено, %: C 62,5; H 4,9; N 7,3; S 8,4.

Путем гидролиза 0,28 г вышеприведенного соединения формулы (IV) смесью метанола и воды в присутствии карбоната калия, осуществляемого вышеописанным методом в атмосфере азота при температуре 50^oC в течение 5 часов, получают масло, которое подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1: 1, содержащей 1% уксусной кислоты, причем получают 2,2′-дитиобис[N- (4-карбокси-3-оксибензил)-3-(3-индолил)пропанамид] (соединение N 50) [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂CONHCH₂Ph{3-OH, 4-COOH}, n = 2]; выход: 72 мг, 27% теории; точка плавления (из смеси метанола и разбавленной соляной кислоты): 160 – 163,5^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 11,39 (1H, с, NH), 8,03 (1H, т, J=5,9 Гц, ), 7,65 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,54 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,32 (1H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,16 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 1,0 Гц, ArH), 6,99 (1H, ддд, J=7,8, 7,1, 0,7 Гц, ArH), 6,72 (1H, д, J=1,3 Гц, ArH), 6,57 (1H, дд, J=8,2, 1,4 Гц, ArH), 4,13 (2H, д, J=5,9 Гц, ), 2,75, 2,24 (2х2H, 2хт, J=7,8 Гц, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР: 171,70 (с, CONH), 171,47 (с, COOH), 161,04, 147,83, 137,37 (3хс, Ar), 130,08 (д, Ar), 126,51, 125,11 (2хс, Ar), 123,25 (д, Ar), 122,42 (с, Ar), 119,49, 118,86, 117,73, 115,09, 111,41 (5хд, Ar), 111,21 (с, Ar), 41,67 (т, NHCH₂), 36,63 (т, ), 20,41 (т, 3-CH₂).

C₃₈H₃₄N₄O₈S₂H₂O
Рассчитано, %: C 60,3; H 4,8; N 7,4; S 8,5.

Найдено, %: C 60,2; H 4,9; N 7,1, S 8,5.

Получение соединения N 51.

0,95 г 3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (II), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOH], обрабатывают хлоридом серы (II), затем перерабатывают и полученную смесь последовательно обрабатывают бораном натрия и перекисью водорода с получением сырой 2,2′-дитиобис[3-(3-индолил)пропионовой кислоты [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOH, n = 2] в качестве масла; выход: 1,12 г. Затем к размешиваемому раствору этого масла, 0,84 мл триэтиламина и 1,55 мл анилина в 15 мл тетрагидрофурана при температуре 0^oC добавляют 1,00 мл 98%-ного сложного диэтилового эфира пироугольной кислоты, после чего полученную смесь перемешивают при температуре 20^oC в течение одного дня. Затем добавляют 100 мл 0,1-молярного раствора гидроокиси калия и продолжают перемешивать в течение 30 минут для расщепления аддукта сложного диэтилового эфира пироугольной кислоты и повторного образования дисульфида. После этого смесь трижды экстрагируют дихлорметаном, каждый раз используя 100 мл. В результате упаривания получают масло, которое отчасти очищают путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 2:1. Получаемый желтый дисульфид далее очищают путем хроматографии на свежем силикагеле с использованием в качестве первого элюента дихлорметана, а второго элюента – смеси хлороформа и этанола в соотношении 99:1, причем получают 2,2′-дитиобис[N-фенил-3-(3-индолил)пропанамид] (соединение N 51) [соединение формулы (V), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂CONHPh, n = 2]; выход: 0,23 г, 16% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и бензола): 181 – 182,5^oC (кристаллизованное из смеси дихлорметана и петролейного эфира вещество разлагается выше температуры 114^oC).

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 10,52 (1H, с, NH), 8,88 (1H, с, NHPh), 7,64 (1H, д, J= 8,0 Гц, ArH), 7,56 (2H, дд, J=7,5, 0,9 Гц, ArH), 7,37 (1H, д, J=8,2 Гц, ArH), 7,24 (2H, дд, J=8,4, 7,5 Гц, ArH(Ph)), 7,16 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 1,1 Гц, ArH), 7,02 (2H, м, ArH), 3,04, 2,54 (2х2H, 2хм, 3-CH₂CH₂).

¹³C ЯМР: 171,48 (с, CONH), 140,24, 138,80 (2хс, Ar), 129,37 (2хд, Ar), 128,17, 126,81 (2xc, Ar), 124,57, 124,02 (2хд, Ar), 123,86 (с, Ar), 120,62, 120,36 (2хд, Ar), 120,23 (2х шир д, Ar), 112,38 (д, Ar), 38,97 (т, ), 21,39 (т, 3-CH₂).

C₃₄H₃₀N₄O₂S₂0,5H₂O
Рассчитано, %: C 68,1; H 5,2; N 9,4; S 10,7.

Найдено, %: C 68,3; H 5,1; N 9,3; S 10,9.

Пример 3. Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 3.

Получение соединений NN 5 и 33.

1-Метил-2-индолинон [соединение формулы (VI), где R₁ означает водород, R₃ – метил] подвергают конденсации с диэтилоксалатом в среде этилата натрия и этанола, в результате чего получают сложный этиловый эфир 1-метил-изатилиденоксиуксусной кислоты [соединение формулы (VII), где R₁ означает водород, R₃ – метил, R₂ – COOEt]; выход: 82% теории, точка плавления: 62 – 64^oC. 2,30 г данного соединения подвергают гидролизу в течение одного дня в 150 мл ледяной уксусной кислоты, содержащей 1 мл концентрированной серной кислоты в присутствии 5 г 5%-ного палладия на угле в качестве катализатора. Затем реакционную смесь фильтруют на 4 г ацетата натрия, после чего растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток разделяют между дихлорметаном и водой и водную фазу повторно экстрагируют дихлорметаном. Экстракты дихлорметана объединяют, промывают водой, растворитель удаляют и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана с получением сложного этилового эфира 2-(1-метил-2-оксо-3-индолинил)уксусной кислоты [соединение формулы (III), где R₁, означает водород, R₂ – CH₂COOEt, R₃ – метил] в качестве масла; выход: 1,23 г, 57% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,29 (1H, т, J=7,7 Гц, ArH), 7,26 (1H, д, J=7,5 Гц, ArH), 7,03 (1H, т, J=7,5 Гц, ArH), 6,84 (1H, д, J=7,7 Гц, ArH), 4,15, 4,11 (2х1H, 2хдкв, J= 10,8, 7,1 Гц, COOCH₂), 3,79 (1H, дд, J=8,0, 4,4 Гц, H-3), 3,23 (3H, с, NCH₃), 3,07 (1H, дд, J=16,8, 4,4 Гц, CH₂CO), 2,78 (1H, дд, J= 16,8, 8,1 Гц, CH₂CO), 1,20 (3H, т, J=7,1 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 176,72 (с, ), 171,02 144,35 (с, ArH), 128,27 (д, ArH), 128,18 (с, ArH), 123,80, 122,45, 108,01 (3хд, ArH), 60,85 (т, OCH₂), 41,83 (д, C-3), 34,94 (т, ), 26,28 (кв, NCH₃), 14,05 (кв, ).

Полученный на предыдущей стадии оксоацетат [соединение формулы (III), где R₁ означает водород, R₂ – CH₂COOEt, R₃ – метил] описанным выше в примере 1 методом обрабатывают пентасульфидом фосфора, после чего подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и петролейного эфира в соотношении 3:2, причем получают сложный этиловый эфир 2-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)уксусной кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ означает водород, R₂ – CH₂COOEt, R₃ – метил] (соединение N 5); выход: 90% теории; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 47 – 48^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,35 (2H, м, ArH), 7,16 (1H, тд, J=7,5, 0,8 Гц, ArH), 7,01 (1H, дд, J= 7,7, 1,0 Гц, ArH), 4,15 (2H, кв, J=7,1 Гц, COOCH₂), 4,14 (1H, м, H-3), 3,65 (3H, с, NCH₃), 3,39 (1H, дд, J=17,0, 4,1 Гц, CH₂CO), 2,83 (1H, дд, J=17,0, 8,6 Гц, CH₂CO), 1,22 (3H, т, J=7,1 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 204,35 (c ), 171,11 (с, ), 145,73, 133,01 (2хс, ArH), 128,39, 124,34, 123,94, 109,46 (4хд, ArH), 60,85 (т, OCH₂), 53,44 (д, C-3), 38,66 (т, ), 31,52 (кв, NCH₃), 14,13 (кв, ).

C₁₃H₁₅NO₂S
Рассчитано, %: C 62,7; H 6,0; N 5,6; S 12,9.

Найдено, %: C 62,5; H 6,2, N 5,6; S 12,8.

Раствор сырого соединения N 5 в этаноле оставляют стоять на воздухе в течение двух недель, причем медленно выделяется дисульфид бис[этил-1-метилиндолил-3-ацетата-(2)] в качестве желтых иголок [соединение формулы (IV), где R₁, означает водород, R₂ – CH₂COOEt, R₃ – метил] (соединение N 33); выход: 0,18 г, 26% теории; точка плавления: 117 – 119^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,53 (1H, дт, J=8,0, 0,8 Гц, ArH), 7,30 (1H, ддд, J= 8,3, 6,3, 1,1 Гц, ArH), 7,27 (1H, ддд, J=8,1, 1,6, 0,7 Гц, ArH), 7,12 (1H, ддд, J=8,0, 6,2, 1,8 Гц, ArH), 3,96 (2H, кв, J=7,1 Гц, COOCH₂, 3,54 (3H, с, NCH₃), 3,38 (2H, с, CH₂CO), 1,14 (3H, т, J=7,1 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 171,06 (с, ), 138,45, 128,42, 126,47 (3хс, ArH), 124,33, 120,20, 120,07 (3хд, ArH), 117,59 (с, ArH), 109,93 (д, ArH), 60,70 (т, OCH₂, 30,99 (т, ), 29,97 (кв, NCH₃), 14,13 (кв, ).

C₂₆H₂₈N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 62,9; H 5,7; N 5,7; S 12,9.

Найдено, %: C 62,7; H 5,6; N 5,6; S 13,0.

Получение соединений NN 10 и 37.

Согласно аналогичным реакциям 2-индолинона [соединение формулы (VI), где R₁ и R₃ означают водород] со сложным диэтиловым эфиром малоновой кислоты получают сложный этиловый эфир 3-(2-оксо-3-индолинил)пропионовой кислоты [соединение формулы (III), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOEt], а путем реакции этого соединения с пентасульфидом фосфора описанным выше в примере 1 образом с последующей хроматографией на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана и кристаллизацией из смеси бензола и петролейного эфира в течение двух дней получают дисульфид бис[этилиндолил-3-пропионата-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOEt] (соединение N 37); выход: 18% теории; точка плавления: 137 – 139^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,25 (1H, с, NH), 7,55 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,22 (2H, м, ArH), 7,11 (1H, ддд, J=8,0, 5,0, 3,0 Гц, ArH), 4,02 (2H, кв, J=7,1 Гц, COOCH₂), 2,98, 2,46 (2х2H, 2хт, J=7,9 Гц, CH₂CH₂CO), 1,16 (3H, т, J=7,1 Гц, ).

¹³C ЯМР (COCl₃): 173,03 (c, ), 137,26, 127,22, 125,83 (3хс, ArH), 124,26 (д, ArH), 122,81 (с, ArH), 120,03, 119,63, 111,19 (3хд, ArH), 60,41 (т, ), 35,20 (т, ), 20,26 (т, 3-CH₂, 14,14 (кв, ).

C₂₆H₂₈N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 62,9; H 5,7; N 5,6; S 12,9.

Найдено, %: C 63,3; H 5,9; N 5,7; S 13,0.

Путем обработки маточных растворов бораном натрия получают сложный этиловый эфир 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – (CH₂)₂COOEt] (соединение N 10) в качестве масла; выход: 56% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,40 (1H, с, NH), 7,31 (1H, д, J=7,4 Гц, ArH), 7,27 (1H, тд, J=7,8, 0,7 Гц, ArH), 7,14 (1H, тд, J=7,5, 0,7 Гц, ArH), 7,01 (1H, д, J= 7,8 Гц, ArH), 4,07, 4,03 (2х1H, 2хдкв, J=10,8, 7,1 Гц, COOCH₂), 3,91 (1H, т, J=5,4 Гц, H-3), 2,52 (2H, м, ), 2,41 (1H, ддд, J=15,8, 9,9, 5,9 Гц, CH₂CO), 2,10 (1H, ддд, J=15,8, 9,1, 6,7 Гц, CH₂CO), 1,20 (3H, т, J= 7,1 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 207,31 (с, CSNH), 172,96 (c, ), 143,31, 133,15 (2хс, ArH), 128,40, 124,34, 124,07, 110,04 (4хд, ArH), 60,55 (т, OCH₂), 56,44 (д, C-3), 29,56, 28,16 (2хт, (CH₂)₂CO), 14,15 (кв, OCH₂CH₃).

C₁₃H₁₅NO₂S
Рассчитано, %: C 62,6; H 6,1; N 5,6; S 12,9.

Найдено, %: C 62,3; H 5,9; N 5,6; S 12,6.

Получение соединения N 12.

Путем взаимодействия 1-метил-2-индолинона со сложным диэтиловым эфиром малоновой кислоты с последующей обработкой серосодержащим реагентом получают сложный этиловый эфир 3-(1- метил-2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты [соединение формулы (Ia), где R₁ означает водород, R₂ – (CH₂)₂COOEt, R₃ – метил] (соединение N 12); точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 61 – 63^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,35 (2H, м, ArH), 7,20 (1H, т, J=7,5 Гц, ArH), 7,00 (1H, д, J= 7,8 Гц, ArH), 4,05, 4,02 (2х1H, 2хдкв, J=10,8, 7,1 Гц, COOCH₂), 3,92 (1H, т, J=5,4 Гц, H-3), 3,63 (3H, с, NCH₃), 2,53 (2H, тд, J=8,0, 5,4 Гц, ), 2,32, 2,01 (2х1H, 2хтд, J=16,0, 8,0 Гц, ), 1,19 (3H, т, J=7,1 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 204,85 (c, ), 172,87 (с, ), 145,89, 132,44 (2хс, ArH), 128,37, 124,30, 124,00, 109,49 (4хд, ArH), 60,43 (т, OCH₂, 56,29 (д, C-3), 31,35 (кв, NCH₃), 29,53, 28,46 (2хт, CH₃CH₂CO), 14,15 (кв, ).

C₁₄H₁₇NO₂S
Рассчитано, %: C 63,9; H 6,5; N 5,3; S 12,2.

Найдено, %: C 64,1; H 6,7; N 5,4; S 12,0.

Получение соединений NN 40 и 41.

Путем аналогичной обработки 5-метил-2-индолинона [соединение формулы (VI), где R₁ означает 5-метил, R₃ – водород] получают дисульфид бис[этил-5-метилиндолил-3-пропионата] [соединение формулы (IV), где R₁ означает 5-метил, R₂ -(CH₂)₂COOEt, R₃ – водород] (соединение N 41) в качестве желтого твердого вещества; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 138,5 – 139^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,10 (1H, с, NH), 7,32 (1H, д, J=0,6 Гц, H-4), 7,15 (1H, д, J=8,3 Гц, H-7), 7,06 (1H, дд, J=8,3, 1,4 Гц, H-6), 4,03 (2H, кв, J= 7,2 Гц, ), 3,02 – 2,85 (2H, м, CH₂CH₂CO₂), 2,51 – 2,36 (2H, м, CH₂CH₂CO₂), 2,43 (3H, с, ArCH₃), 1,18 (3H, т, J=7,2 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 173,1 (CO₂Et), 135,6, 129,3, 127,4, 125,9, 122,3 (C- 2,3,5,8,9), 126,0, 119,1, 110,9 (C-4,6,7), 60,4 35,2 21,5 (ArCH₃), 20,3 14,1
C₂₈H₃₂N₂O₄S₂ 0,5C₆H₆
Рассчитано, %: C 66,1; H 6,3; N 5,0; S 11,4.

Найдено, %: C 66,2; H 6,4; N 5,0; S 11,7.

Путем гидролиза сложного этилового эфира (соединение N 41) получают дисульфид бис[5-метилиндолил-3-пропионовой кислоты-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ – 5-метил, R₂ – (CH)₂CO₂H, R₃ – водород] (соединение N 40) в виде оранжево-коричневых призм; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 91,5 – 95^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,98 (1H, с, NH), 7,33 (1H, с, H-4), 7,14 (1H, д, J= 8,4 Гц, H-7), 7,07 (1H, дд, J=8,4, 1,3 Гц, H-6), 2,98 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CH₂CO₂), 2,56 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CH₂CO₂), 2,43 (3H, с, ArCH₃).

C₂₄H₂₄N₂O₄S₂
Рассчитано: М⁺ 235,06670.

Найдено: М+ 235,06639 (МC в результате электронной ионизации).

Получение соединений NN 42 и 43.

Путем аналогичной обработки 6-метил-2-индолинона [соединение формулы (VI), где R₁ означает 6-метил, R₃ – водород] получают дисульфид бис[этил-6-метилиндолил-3-пропионата] [соединение формулы (IV), где R₁ – 6-метил, R₂ – (CH₂)₂COOEt, R₃ – водород] (соединение N 43) в качестве желтого твердого вещества; точка плавления: 122 – 123,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,06 (1H, с, NH), 7,43 (1H, д, J=8,2 Гц, H-4), 7,03 – 7,00 (1H, м, H-7), 6,97 – 6,92 (1H, м, H-5), 4,02 (2H, кв, J=7,2 Гц, ), 2,98 – 2,91 (2H, м, CH₂CH₂CO), 2,48 – 2,42 (2H, м,CH₂CH₂CO), 2,44 (3H, с, ArHMe), 1,17 (3H, т, J=7,2 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 173,0 (CO₂Et), 137,7, 134,3, 125,2, 125,0, 122,9 (C-2,3,6,8,9), 121,9, 119,3 (C-4,5,7), 60,3 35,2 21,8 (ArCH₃), 20,3 14,1
C₂₈H₃₂N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 64,1, H 6,2; N 5,3; S 12,2.

Найдено, %: C 64,1; H 6,2; N 5,4; S 12,0.

Путем гидролиза данного сложного эфира получают дисульфид бис[метилиндолил-3-пропионата-(2)] (соединение N 42) [соединение формулы (IV), где R₁ – 6-метил, R₂ – (CH₂)₂COOEt, R₃ – водород] в качестве желтых микрокристаллов; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 126 – 128^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 10,34 (1H, шир с, NH), 7,49 (1H, д, J=8,2 Гц, H-4), 7,19 (H, с, H-7), 6,19 (1H, дд, J=8,2, 1,2 Гц, H-5), 2,97 – 2,90 (2H, м, CHCH₂CO₂, 2,49 – 2,43 (2H, м, CH₂CH₂CO₂), 2,42 (3H, с, ArCH₃).

C₂₄H₂₄N₂O₄S₂H₂O
Рассчитано, %: C 60,4; H 5,9; N 5,9.

Найдено, %: C 60,2; H 5,3; N 5,9.

Получение соединений NN 44 и 45.

Путем аналогичной обработки 7-метил-2-индолинона [соединение формулы (VI), где R₁ – 7-метил, R₃ – водород] получают дисульфид бис[этил-7-метилиндолил-3-пропионата-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ – 7-метил, R₂ – (CH₂)₂COOEt, R₃ – водород], (соединение N 45) в качестве желтого твердого вещества; точка плавления (из смеси бензола и петролейного эфира): 120 – 122,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,23 (1H, с, NH), 7,38 (1H, д, J=7,4 Гц, ArH), 7,00 (1H, т, J=7,3 Гц, H-5), 6,94 (1H, д, J=6,3 Гц, ArH), 4,02 (2H, кв, J=7,2 Гц, ), 3,16 (2H, т, J= 7,5 Гц, CH₂CH₂CO₂), 2,71 (2H, т, J=7,5 Гц, CH₂CH₂CO₂), 1,96 (3H, с, ArCH₃), 1,23 (3H, т, J=7,2 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 173,6 (CO₂Et), 136,9, 127,0, 124,8, 122,9, 121,0 (C-2,3,7,8,9), 124,3, 120,0,117,0 (C-4,5,6), 60,6 35,3 20,9, 16,0 (ArCH₃),14,1
C₂₈H₃₂N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 64,1, H 6,2; N 5,3; S 12,2.

Найдено, %: C 64,2; H 6,4; N 5,4; S 12,0.

Путем гидролиза сложного эфира (соединение N 45) вышеописанным методом получают дисульфид бис[7-метилиндолил-3- пропионовой кислоты-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ – 7-метил, R₂ – (CH₂)₂CO₂H, R₃ – водород], (соединение N 44) в качестве зеленых иголок; точка плавления (из смеси уксусной кислоты и петролейного эфира): 172,5 – 175^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 10,37 (1H, шир с, NH), 7,45 (1H, д, J=7,0 Гц, ArH), 7,03 – 6,95 (2H, м, ArH), 3,01-2,94 (2H, м, CH₂CH₂CO₂), 2,50 – 2,42 (2H, м, CH₂CH₂CO₂), 2,49 (3H, с, ArCH₃).

C₂₄H₂₄N₂O₄S₂
Рассчитано, %: C 61,5; H 5,2; N 6,0.

Найдено, %: C 61,3; H 5,1; N 6,0.

Пример 4. Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 4.

Получение соединений NN 21-23 и 57.

0,70 г (6,61 ммоль) карбоната натрия в виде порошка добавляют к суспензии 2,93 г (6,61 ммоль) пентасульфида фосфора в 40 мл тетрагидрофурана и полученную смесь интенсивно перемешивают при температуре 20^oC до получения гомогенной смеси и прекращения выделения газа (15 минут). Затем добавляют раствор 0,80 г (5,50 ммоль) 1-метил-2-индолинона [соединение формулы (VI), где R₁ и R₃ означают метил] в 10 мл тетрагидрофурана и продолжают перемешивать в течение 18 часов. Выливают в солевой раствор, после чего смесь экстрагируют этилацетатом, перерабатывают и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:4. Получают 1-метил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ и R₃ означают метил]; выход: 0,71 г, 87% теории, точка плавления: 108 – 109^oC.

Затем к раствору 4,10 г полученного на предыдущей стадии 1- метил-2-индолинтиона в 150 мл тетрагидрофурана в течение 15 минут каплями добавляют охлаждаемую льдом суспензию 1,4 г 57%-ного гидрида натрия в 100 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь размешивают в течение 30 минут, затем добавляют раствор 3,5 г фенилизоцианата в 50 мл тетрагидрофурана и продолжают перемешивать при температуре 20^oC в течение 3 часов. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток разлагают добавлением ледяной соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. В результате удаления растворителя получают масло (6,0 г), которое выкристаллизовывают из диэтилового эфира. Путем двухразовой кристаллизации из тетрагидрофурана и диэтилового эфира получают сложный N-фениловый эфир (1-метил-2-тиоксо-3-индолинил) карбоксамида [соединение формулы (Ia), где R₁ означает водород, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 21) в качестве желтоватого твердого вещества; выход: 2,8 г, 39% теории; точка плавления: 149 – 151^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,36 (1H, с, NH), 7,87 (1H, д, J=7,4 Гц, ArH), 7,60 (2H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,41 (2H, т, J=7,5 Гц, ArH), 7,31 (2H, м, ArH), 7,11 (1H, т, J=7,3 Гц, ArH), 7,03 (1H, д, J=7,8 Гц, ArH), 3,73 (3H, с, NCH₃).

C₁₆H₁₄N₂ODS
Рассчитано, %: C 68,1; H 5,1; N 9,9; S 11,4.

Найдено, %: C 67,8; H 5,1; N 9,8; S 11,4.

Раствор 200 мг соединения N 21 в 30 мл смеси дихлорметана и метанола в соотношении 2: 1 размешивают при температуре 20^oC в течение 5 дней. Затем растворители удаляют в вакууме. В результате хроматографии на силикагеле с использованием дихлорметана в качестве первого элюента и смеси хлороформа и этанола в соотношении 99: 1 в качестве второго элюента получают дисульфид бис[N-фенил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 57); выход: 0,19 г, 95% теории; точка плавления (из бензола): 187 – 188^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,21 (1H, с, NH), 8,01 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 7,19 (1H, ддд, J= 8,1, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 7,13 (4H, д, J=4,3 Гц, Ph), 7,09 (1H, ддд, J=8,1, 7,1, 0,9 Гц, ArH), 7,05 (1H, д, J=8,1 Гц, ArH), 6,98 (1H, квин, J=4,3 Гц, Ph), 3,77 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 161,57 (CO), 138,55, 137,95 (2хс), 128,64 (д), 127,41, 126,07 (2xc), 125,55, 122,28, 122,00 (4хд), 119,76 (с), 119,27, 110,14 (2хд), 30,33 (NCH₃).

C₃₂H₂₆N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 68,3; H 4,6; N 10,0; S 11,4.

Найдено, %: C 68,9; H 4,9; N 9,6; S 11,1.

К раствору 200 мг соединения N 21 в 20 мл ацетона добавляют 0,12 г карбоната калия и 0,14 г метилйодида и полученную смесь размешивают при температуре 20^oC в течение часа. Затем добавляют 100 мл дихлорметана, раствор фильтруют и растворители удаляют, в результате чего получают 0,26 г коричневого масла. Путем хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана получают сложный N-фениловый эфир (1-метил-2- метилтио-3-индолил)карбоксамида в качестве масла [соединение формулы (IX), где R₁ означает водород, R₂ – CONHPh, R₃ – метил, R₄ – SMe] (соединение N 22); выход: 200 мг, 95% теории; путем кристаллизации из смеси метанола и дихлорметана получают белое твердое вещество с точкой плавления 116 – 118^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 9,99 (1H, с, NH), 8,58 (1H, д, J=8,0 Гц, ArH), 7,75 (2H, д, J=7,6 Гц, ArH), 7,38 (4H, м, ArH), 7,29 (1H, квин, J=4,3 Гц, ArH), 7,12 (1H, т, J=7,4 Гц, ArH), 3,95 (3H, с, NCH₃), 2,47 (3H, с, SCH₃).

¹³С ЯМР (CDCl₃): 162,59 (с, CONH), 138,80, 137,46, 131,43 (3хс, ArH), 129,03 (2хд, ArH), 127,35 (с, ArH), 124,14, 123,67, 123,02, 122,24 (4хд, ArH), 119,86 (2хд, ArH), 114,04 (с, ArH), 109,69 (д, ArH), 30,23 (кв, NCH₃), 20,50 (кв, SCH₃).

C₁₇H₁₆N₂OS
Рассчитано, %: C 68,9; H 5,4; N 9,5; S 10,8.

Найдено, %: C 68,6; H 5,5; N 9,4; S 10,8.

К суспензии 50 мг (89 ммоль) соединения N 57 и одной капли BF₃-этерата в 1 мл дихлорметана добавляют 0,02 мл (0,178 ммоль) бензилмеркаптана. Размешивают при температуре 20^oC в течение 3 часов, затем полученную гомогенную смесь выливают в насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, разбавляют дихлорметаном и перерабатывают. Получаемый при этом остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве первого элюента смеси дихлорметана и петролейного эфира в соотношении 1: 1, а второго элюента – дихлорметана, причем получают сложный бензиловый эфир дисульфида [N-фенил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (X), где R₁ означает водород, R₂ – CONHPh, R₃ – метил, R₄ – S₂CH₂Ph] (соединение N 23); выход: 39 мг, 54% теории; точка плавления (из смеси хлороформа и петролейного эфира): 146 – 148^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,95 (1H, шир с, CONH), 8,47 (1H, дд, J=7,7, 1,3 Гц, ArH-4), 7,66 (2H, дд, J=7,5, 1,2 Гц, Ph), 7,40 – 7,07 (11H, м, ArH-5,-6,-7 и Ph), 3,90 (3H, с, NMe).

¹³С ЯMP: 162,31 138,31 (с), 138,04 (с), 135,13 (с), 130,00 (с), 129,15, 129,06, 128,69, 127,83, 126,83 (с), 124,79, 123,94, 122,80, 122,36, 119,90, 109,92, 42,51 30,73 (NCH₃).

C₂₃H₂₀N₂S₂O
Рассчитано, %: C 68,3; H 5,0; N 6,9; S 15,9.

Найдено, %: C 68,4; H 5,1; N 6,9; S 16,0.

Получение соединения N 58.

Аналогично из 1-этил-2-индолинтиона и фенилизоцианата получают дисульфид бис[N-фенил-1-этилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ – CONHPh, R₃ – этил] (соединение N 58); выход: 25% теории; точка плавления: 200 – 202^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,22 (1H, шир, CONH), 7,98 (1H, д, J=8,1 Гц, H-4), 7,18 (1H, т, J=8,0 Гц, H-6), 7,11 – 7,04 (6H, м, H-5 и Ph), 6,95 (1H, дд, J= 8,0, 1,0 Гц, H-7), 4,32 (2H, кв, J=7,0 Гц, ), 1,36 (3H, т, J=7,0 Гц, ).

¹³C ЯМР: 161,73 (CONH), 137,91 (с), 137,44 (с), 128,55, 128,55, 128,35 (2с), 126,33 (с), 125,41, 123,47, 122,12, 122,07, 119,37, 110,19 (C-7), 38,86 15,23
C₃₄H₃₀N₄S₂O₂
Рассчитано, %: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,8.

Найдено, %: C 68,9; H 5,4; N 9,5; S 10,4.

Получение соединения N 59.

Аналогичным образом получают 4-хлор-1-метил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ – 4-Cl, R₃ – метил]; выход: 92% теории, точка плавления: 147,5 -149,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,29 (1H, т, J=8,0 Гц, H-6), 7,13 (1H, д, J=8,0 Гц, H-5), 6,86 (1H, д, J=8,0 Гц, H-7), 4,09 (2H, с, H-3), 3,60 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР: 200,75 (C-2), 147,65 (с), 130,04 (с), 129,52, 127,44 (с), 124,34, 107,81 (C-7), 48,42 (C-3), 31,55 (NCH₃).

C₉H₈ClNS
Рассчитано, %: C 54,7; H 4,1; N 7,1; S 16,2.

Найдено, %: C 54,5; H 4,3; N 7,1; S 16,0.

Путем реакции данного соединения с фенилизоцианатом получают дисульфид бис[N-фенил-4-хлор-3-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ означает 4-Cl, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 59); выход: 21% теории; точка плавления: 225 – 228^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,38 (1H, шир, NH), 7,49 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц, H-5), 7,12 (1H, т, J=7,9 Гц, H-6), 7,08 – 7,05 (4H, м, ), 6,98 (1H, дд, J= 7,9, 1,5 Гц, H-7), 6,96 (1H, м, ), 3,77 (3H, с, N-CH₃).

C₃₂H₂₄Cl₂N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 60,8; H 3,8; N 8,9; Cl 11,2.

Найдено, %: C 60,7; H 4,1; N 8,7; Cl 11,8.

Получение соединений NN 20 и 60.

Аналогичным методом из 5-хлор-1-метил-2-индолитиона [соединение формулы (VIII), где R₁ означает 5-Cl, R₃ – метил]; точка плавления 163 – 165^oC; и фенилизоцианата получают дисульфид бис[N-фенил-5-хлор-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁, означает 5-Cl, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 60); выход: 27% теории; точка плавления: 214 – 216^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,14 (1H, шир, CONH), 7,94 (1H, д, J=l,8 Гц, H-4), 7,12 (4H, шир, ArH), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,01 (1H, м, ArH), 6,90 (1H, д, J=8,9 Гц, ArH), 3,76 (3H, с, NCH₃).

¹³ ЯМР: 161,06 (CONH), 137,72 (с), 136,81 (с), 128,73, 128,44 (с), 128,25 (с), 126,58 (с), 126,11, 123,76, 121,27, 119,71 (с), 118,80, 111,16 (C-7), 30,53 (NCH₃).

C₃₂H₂₄Cl₂N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 60,8; H 3,8; N 8,9; S 10,2.

Найдено, %: C 60,6; H 4,0; N 8,9; S 10,2.

К размешиваемой суспензии 0,12 г (0,19 ммоль) полученного на предыдущей стадии соединения в 5 мл метанола добавляют 14 мг (0,38 ммоль) борана натрия. По истечении 15 минут раствор сгущают досуха и остаток распределяют между этилацетатом и водой. Органический раствор перерабатывают с получением твердого вещества, которое при температуре -5^oC повторно выкристаллизовывают из дегазированной смеси хлороформа и бензола для получения сложного N-фенилового эфира 5-хлор-1-метил-2- тиоксокиндол-3-карбоксамида (соединение N 20) [соединение формулы (Ia), где R₁ – 5-Cl, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] в качестве грубых иголок; 86% теории; точка плавления: 312 – 320^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 12,84 (1H, с, SH), 8,09 (1H, д, J=2,2 Гц, H-4), 7,70 (2H, д, J=8,5 Гц, H-2′,6′), 7,27 (1H, д, J=8,5, 8,2 Гц, H-3′,5′), 7,07 (1H, д, J=8,4 Гц, H-7), 6,92 (1H, т, J=8,2 Гц, H-4′), 6,86 (1H, дд, J=8,4, 2,2 Гц, H-6), 3,64 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 164,73 (CONH), 140,81 (с), 135,17 (с), 130,29 (с), 128,55 (д), 123,93 (с), 121,01 (д), 118,20 (д), 117,65 (д), 117,30 (д), 107,97 (д), 104,40 (с), 29,18 (N-CH₃).

C₁₆H₁₃ClN₂OS
Рассчитано: M+ 318,0408, 316,0437.

Найдено: M+ 318,0414, 316,0431 (масс-спектр).

Получение соединения N 61.

Из 7-хлор-1-метил-2-индолинтиона [соединение формулы (VIII), где R₁ означает 7-Cl, R₃ – метил]; точка плавления: 126 – 128^oC; и фенилизоцианата аналогичным методом получают дисульфид бис[N-фенил-7-хлор-5-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ означает 7-Cl, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 61); выход: 27% теории; точка плавления: 232 – 234^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 18,15 (1H, шир, CONH), 7,85 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 7,19 – 7,05 (5H, м, ArH), 7,00 (1H, т, J=6,6 Гц, ArH), 6,90 (1H, т, J=7,8 Гц, ArH), 4,25 (3H, с, N-CH₃).

C₃₂H₂₄Cl₂N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 60,8; H 3,8; N 8,9.

Найдено, %: C 60,4; H 4,0; N 8,8.

Получение соединения N 62.

1,4-Диметил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ – 4-метил, R₃ – метил] ; выход: 81% теории; точка плавления: 160 – 162^oC; получают аналогично методу, по которому получают и соединение N 64 (см. ниже).

C₁₀H₁₁NS
Рассчитано, %: C 67,8; H 6,3; N 7,9; S 18,1.

Найдено, %: C 68,0; H 6,4; N 8,0; S 18,3.

Путем реакции данного соединения с фенилизоцианатом получают дисульфид бис[N-фенил-1,4-диметилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ – 4-метил, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 62); точка плавленая: 237 -239^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,30 (1H, шир с, CONH), 7,14 (1H, дд, J=7,3, 7,3 Гц, H-6), 7,04 – 6,86 (7H, м, H-5,7 и ), 3,69 (3H, с, NCH₃), 2,47 (3H, с, 4-CH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 164,57 138,59, 137,62, 131,51 (3хс), 128,62 (д), 127,23 (c), 125,11 (д), 124,15 (с), 123,94, 122,62 (2хд), 122,10 (c), 119,61, 107,91 (2xc), 30,26 (NCH₃), 19,66 (4-CH₃).

C₃₄H₃₀N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9.

Найдено, %: C 69,1; H 5,1; N 9,7; S 11,0.

Получение соединения N 63.

Путем описанного ниже для соединения N 64 метода получают 1,5-диметил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ означает 5-метил, R₃ – метил]; точка плавления: 143 – 145^oC. Путем реакции этого соединения с фенилизоцианатом получают дисульфид бис[N-фенил-1,5-диметилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ – 5-метил, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 63); точка плавления: 231 – 234^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,24 (1H, шир с, CONH), 7,78 (1H, шир, H-4), 7,19 – 7,13 (4H, м, ), 7,05 – 6,90 (3H, м, H-6,7 и ), 3,71 (3H, с, NCH₃), 2,36 (3H, с, 5-CH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 161,75 (CONH), 138,00, 137,10, 131,77, 129,01 (4xc), 128,53, 127,37 (2хд), 126,35 (с), 123,40, 121,33, 119,85, 109,85 (4хд), 30,32 (NCH₃), 21,57 (5-CH₃).

C₃₄H₃₀N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9.

Найдено, %: C 69,4; H 5,2; N 9,6; S 11,2.

Получение соединения N 64.

К смеси 27,4 г (0,2 моль) 2,5-диметиланилина и 23,8 г (0,2 моль) бензтриазола в 300 мл этанола при размешивании медленно добавляют 16,1 г (0,2 моль) 37%-ного водного раствора формальдегида. По истечении 30 минут собирают образовавшийся твердый белый осадок и промывают этанолом, причем получают N-(1- бензтриазолилметил)-2,5-диметиланилин; выход: 33,9 г, 67% теории; точка плавления (из этанола): 147 – 149^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 6,85 – 8,10 (7H, м, ArH), 6,56 (второстепенный изомер) и 6,13 (основной изомер) (2H, 2хм, CH₂), 5,08 (второстепенный) и 4,70 (основной) (1H, 2хм, NH), 2,24 (3H, с, CH₃) и 2,12 (3H, с, CH₃).

C₁₅H₁₆N₄
Рассчитано, %: C 70,6; H 5,9; N 23,5;
Найдено, %: C 71,5; H 6,3; N 22,1.

Суспензию 33 г (0,13 моль) данного соединения и 5 г борана натрия в 400 мл диоксана нагревают с обратным холодильником в течение 5 часов, после чего сгущают полученный раствор. Охлаждают, добавляют воду, и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Затем органический слой дважды промывают водным карбонатом калия и водой и сушат над сульфатом натрия. В результате удаления растворителя получают 17,6 г (99% теории) N,2,5-триметиланилина в качестве масла, которое используют непосредственно для следующей реакции.

¹H ЯМР (CDCl₃): 6,93 (1H, д, J=7,4 Гц, H-3), 6,49 (1H, д, J=7,6 Гц, H-4), 6,44 (1H, с, H-6), 3,72 (1H, с, NH), 2,88 (3H, с, NCH₃), 2,31 (3H, с, CH₃), 2,09 (3H, с, CH₃).

Раствор 6,89 г (5 ммоль) 2,4,6-триметиланилина в 100 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота охлаждают до -78^oC и каплями добавляют 21 мл 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах. Полученной смеси дают нагреваться до 0^oC, затем в течение 2 – 3 минут вводят сухую газовую двуокись углерода. Избыточную двуокись углерода удаляют в вакууме и после добавления тетрагидрофурана в количестве, пополняющем потери при упаривании, раствор повторно охлаждают до -78^oC. Еще раз каплями добавляют 22 мл 2,5 М раствора н-бутиллития в гексанах, после чего температуре дают медленно повышаться до -10^oC, причем получают темно-красный раствор. После дальнейших 30 минут при этой температуре смесь опять охлаждают до -78^oC и вводят газовую двуокись углерода, пока не исчез красный цвет. Затем реакционной смеси дают нагреваться до температуры +20^oC, растворитель удаляют и добавляют 50 мл 0,1 М соляной кислоты для снятия защитной группы с азота и циклизации. Полученную смесь экстрагируют этилацетатом, последовательно промывают 0,1 М соляной кислотой, водой и разбавленным водным карбонатом натрия. После этого сушат над сульфатом натрия, растворитель удаляют в вакууме и получают масло, которое подвергают хроматографии на окиси алюминия с получением 1,6-диметил-2-индолинона [соединение формулы (VI), где R₁ – 6-метил, R₃ – метил]; выход: 3,37 г, 42 % теории; точка плавления (из гексана): 94,5 – 96^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,11 (2H, д, J=7,5 Гц, H-4), 6,85 (2H, д, J=7,5 Гц, H-5), 6,65 (1H, с, H-7), 3,47 (2H, с, CH₂), 3,19 (3H, с, 1-CH₃), 2,38 (3H, с, 6-CH₃).

C₁₀H₁₁NO
Рассчитано, %: C 74,5; H 6,9; N 8,7.

Найдено, %: C 74,5; H 6,6; N 8,7.

Путем обработки данного соединения пентасульфидом фосфора получают 1,6-диметил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ – 6-метил, R₃ – метил]; точка плавления: 141 – 143^oC.

C₁₀H₁₁NS
Рассчитано, %: C 67,8; H 6,3; N 7,9; S 18,1.

Найдено, %: C 67,6; H 6,5; N 8,2; S 18,0.

Данное соединение подвергают взаимодействию с фенилизоцианатом для получения дисульфида бис[N-фенил-1,6-диметилиндолил-3-карбоксамида- (2)] [соединение формулы (IV), где R₁ – 6-метил, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 64); точка плавления: 192 – 195^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,16 (1H, шир с, CONH), 7,85 (1H, д, J=8,3 Гц, H-4), 7,10 (4H, шир, ), 6,98 (1H, м, ), 6,87 (1H, д, J=8,3 Гц, H-5), 6,73 (1H, шир, H-7), 3,71 (3H, с, NCH₃), 2,35 (3H, с, 6-CH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 161,49 (CONH), 139,05, 137,98, 135,63 (3хс), 128,44 (д), 126,10 (с), 124,28 (д), 124,06 (с), 123,17, 121,61, 119,21, 109,85 (4хд), 30,17 (NCH₃), 21,98 (6-CH₃).

C₃₄H₃₀N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9.

Найдено, %: C 68,9; H 5,2; N 9,6; S 11,0.

Получение соединения N 65.

Аналогичным образом получают 1,7-диметил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ – 7-метил, R₃ – метил]; точка плавленая: 138 – 139^oC.

C₁₀H₁₁NS
Рассчитано, %: C 67,8; H 6,3; N 7,9; S 18,1.

Найдено, %: C 67,6; H 6,2; N 8,0; S 18,1.

Путем реакции данного соединения с фенилизоцианатом получают дисульфид бис-[N-фeнил-1,7-димeтилиндoлил-3-кapбoкcaмидa-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁) – 7-метил, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 65); точка плавления: 221 -223^oC.

¹H ЯМР (CDCl₂): 8,11 (1H, шир с, CONH), 7,83 (1H, J=8,1 Гц, H-4), 7,15 – 7,07 (4H, м, ), 6,99 (1H, м, ), 6,94 (1H, дд, J=8,1, 8,1 Гц, H-5), 6,85 (1H, д, J=8,1 Гц, H-6), 4,07 (3H, с, NCH₃), 2,44 (3H, с, 7-CH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 161,67 (CONH), 137,95, 137,86 (2xc), 128,55, 128,31 (2хд), 126,85 (с), 123,57, 122,10 (2хд), 121,77 (с), 119,72, 119,21 (2хд), 33,36 (NCH₃), 20,23 (7-CH₃).

C₃₄H₃₀N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9.

Найдено, %: C 69,1; H 5,2; N 9,7; S 11,0.

Получение соединения N 66.

Аналогичным методом из 4-метокси-1-метил-2-индолинтиона [соединение формулы (VIII), где R₁ – 4-OMe, R₃ – метил]; точка плавления: 141 – 144^oC; и фенилизоцианата получают дисульфид бис[N-фенил-4-метокси-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ – 4-OCH₃, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 66), точка плавления: 225 – 228^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,85 (1H, шир с, CONH), 7,25 – 7,06 (5H, м, H-6 и ), 6,98 (1H, м, ), 6,82 (1H, д, J=8,3 Гц, H-7), 6,36 (1H, д, J=7,8 Гц, H-5), 3,76 (3H, с, OCH₃), 3,69 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 162,36 (CONH), 152,70, 139,39, 138,73, 130,20 (4xc), 128,54, 125,39, 123,08 (3хс), 130,20 (с), 128,54, 125,39, 123,08 (3хд), 119,96 (с), 119,19 (д), 114,66 (с), 103,67, 101,55 (2хд), 22,58 (OCH₃), 30,48 (NCH₃).

C₃₄H₃₀N₄O₄S₂
Рассчитано, %: C 65,6; H 4,9; N 9,0; S 10,3.

Найдено, %: C 65,7; H 4,9; N 9,2; S 10,2.

Получение соединения N 67.

Аналогично из 5-метокси-1-метил-2-индолинтиона [соединение формулы (VIII), где R₁ – 5-OMe, R₃ – метил]; точка плавления: 148 – 150^oC; и фенилизоцианата получают дисульфид бис[5-метокси-1-метилиндолил-3-N-фенилкарбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ – 5-OCH₃, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 67); точка плавления: 161 – 164^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,41 (1H, шир с, CONH), 7,55 (д, J=1,8 Гц, H-4), 7,18 (4H, м, ), 7,00 (2H, м, H-6 и ), 6,89 (1H, д, J=7,4 Гц, H-7), 3,82 (3H, с, OCH₃), 3,68 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 161,80 (CONH), 155,94, 137,87, 134,07 (3хс), 128,71, 123,68, 119,50, 117,48, 111,10, 102,29 (6хд), 55,63 (OCH₃), 30,47 (NCH₃).

C₃₄H₃₀N₄O₄S₂
Рассчитано, %: C 65,6; H 4,9; N 9,0; S 10,3.

Найдено, %: C 65,3; H 5,1; N 9,2; S 10,4.

Получение соединения N 68.

Аналогичным методом из 6-метокси-1-метил-2-индолинтиона [соединение формулы (VIII), где R₁ – 6-OMe, R₃ – метил]; точка плавления: 133 – 136^oC; и фенилизоцианата получают дисульфид бис[N-фенил-6-метокси-1-метилиндолил-3-карбоксамида- (2)] [соединение формулы (IV), в которой R₁ – 6-OCH₃, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 68); точка плавления: 197 – 200^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,19 (1H, шир с, CONH), 7,91 (1H, д, J=8,9 Гц, H-4), 7,12 (4H, шир, ), 6,97 (1H, м, ), 6,71 (1H, д, J=8,9 Гц, H-5), 6,25 (1H, шир, H-7), 3,74 (3H, с, OCH₃), 3,70 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 161,37 (CONH), 158,75, 139,82, 138,04, 128,65 (4xc), 128,50, 123,30, 123,12 (3хд), 120,64, 120,26 (2xc), 119,10, 113,22, 98,02 (Зхд), 55,26 (OCH₃), 30,21 (NCH₃).

C₃₄H₃₀N₄O₄S₂
Рассчитано, %: C 65,6; H 4,9; N 9,0; S 10,3.

Найдено, %: C 65,5; H 4,8; N 9,2; S 10,4.

Получение соединения N 69.

Аналогично из 7-метокси-1-метил-2-индолинтиона [соединение формулы (VIII), где R₁ – 7-OMe, R₃ – метил]; точка плавления: 124 – 126^oC; и фенилизоцианата получают дисульфид биc[N-фенил-7-метoкcи-1-метилиндoлил-3-кapбoкcaмидa-(2)] [соединение формулы (IV), в которой R₁ – 7-OCH₃, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 69); точка плавления: 205 – 208^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,14 (1H, шир с, CONH), 7,57 (1H, д, J=8,2 Гц, H-4), 7,13 (4H, м, ), 6,96 (1H, м, ), 6,93 (1H, дд, J=8,2, 8,2 Гц, H-5), 6,48 (1H, д, J=8,2 Гц, H-6), 4,12 (3H, с, OCH₃), 3,73 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 161,72 (CONH), 147,12, 137,99, 129,08 (3хс), 128,45 (д), 128,01 (с), 123,27, 122,35, 119,33, 114,13, 105,35 (5хд), 55,22 (OCH₃), 33,73 (NCH₃).

C₃₄H₃₀N₄O₄S₂
Рассчитано, %: C 65,6; H 4,9; N 9,0; S 10,3.

Найдено, %: C 64,9; H 5,0; N 9,0; S 10,4.

Получение соединения N 71.

Раствор 10 г (40 ммоль) 3-(метилтио)-5-(трифторметил) оксиндола в 100 мл уксусной кислоты нагревают при температуре флегмы в течение часа вместе с 13,3 г (0,2 моль) пылевидного цинка. Затем полученную смесь охлаждают и фильтруют, и осадок промывают уксусной кислотой. Объединенные фильтраты упаривают при пониженном давлении и остаток разбавляют 1 М водным аммиаком с получением 5-трифторметилоксиндола [соединение формулы (VI), где R₁ – 5-CF₃, R₃ – водород]; выход: 7,22 г, 90% теории; точка плавления (из водного этанола): 188,5 – 191^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,74 (1H, с, NH), 7,52 (1H, д, J=8,2 Гц, H-6), 7,49 (1H, с, H-4), 6,97 (1H, д, J=8,2 Гц, H-7), 3,61 (2H, с, CH₂).

К суспензии 5,03 г (25 ммоль) полученного на предыдущей стадии оксиндола в 100 мл воды, содержащей 1,5 г гидроокиси натрия, добавляют 4,7 г (37 ммоль) диметилсульфата. Полученную смесь нагревают при температуре 100^oC в течение 10 минут, охлаждают, еще раз добавляют диметилсульфат и гидроокись натрия и еще раз коротко нагревают. После этого охлаждают и твердое вещество собирают и подвергают хроматографии на алюминии с использованием в качестве элюента смеси дихлорметана и гексана в соотношении 7:3, причем получают 1-метил-5-(трифторметил)-оксиндол [соединение формулы (VI), где R₁ – 5-CF₃, R₃ – метил] ; выход: 3,5 г, 65% теории; точка плавления (из гексана): 127,5 – 129^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,58 (1H, д, J=8,2 Гц, H-6), 7,50 (1H, с, H-4), 6,89 (1H, д, J=8,2 Гц, H-7), 3,58 (2H, с, CH₂), 3,25 (3H, с, CH₃).

C₁₀H₈N₄F₃NO
Рассчитано, %: C 55,8; H 3,8; N 6,5.

Найдено, %: C 55,5; H 3,8; N 6,5.

Путем реакции данного соединения с пентасульфидом фосфора получают 1-метил-(5-трифторметил)-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ -5-CF₃, R₃ – метил]; выход: 96% теории; точка плавления: 124,5 – 126^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,63 (1H, дд, J=8,3, 0,8 Гц, H-6), 7,54 (1H, д, J=0,8 Гц, H-4), 7,03 (1H, д, J=8,3 Гц, H-7), 4,15 (2H, с, C-3), 3,64 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 202,28 (C-2), 149,34 (с), 129,60 (с), 126,54 (J=32,5 Гц, C-5), 125,9 (J= 4,0 Гц), 124,21 (J=271,9 Гц, CF₃), 121,00 (J=3,8 Гц), 109,28 (д), 48,75 (C-3), 31,35 (N-CH₃).

C₁₀H₈F₃NS
Рассчитано, %: C 51,9; H 3,5; N 6,3; S 14,1.

Найдено, %: C 52,0; H 3,7; N 6,3; S 14,1.

Путем реакции данного соединения с фенилизоцианатом получают 2,2′-дитиобис[N-фенил-1-метил-5-(трифторметил)индолил-3-карбоксамид] (соединение N 71) [соединение формулы (IV), где R₁ – 5-CF₃, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 71% теории; точка плавления: 214 – 216^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 9,53 (1H, с, CONH), 8,14 (1H, шир с, H-4), 7,59 (4H, д, J=8,8 Гц, H-7), 7,53 (1H, дд, J=8,8, 1,5 Гц, H-6), 7,12 – 7,09 (4H, м, ArH), 6,97 (1H, м, ArH), 3,76 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 160,49 (CONH), 138,93 (с), 138,21 (с), 131,76 (с), 128,19 (д), 124,96 (J= 271,6 Гц, CF₃), 124,60 (д), 119,21 (с), 119,09 (д), 118,57 (J=4,1 Гц), 30,46 (N-CH₃).

C₃₄H₂₄F₆N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 58,4; H 3,5; N 8,0; S 9,2.

Найдено, %: C 58,5; H 3,8; N 7,9; S 9,3.

Получение соединения N 72.

В результате метилирования 6-хлороксиндола [соединение формулы (VI), где R₁ -6-Cl, R₃ – водород] вышеописанным методом с использованием диметилсульфата в присутствии гидроокиси натрия получают 6-хлор-1-метилоксиндол [соединение формулы (VI), где R₁ – 6-Cl, R₃ – метил]; точка плавления (из водного этанола): 119,5 – 122^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,15 (1H, д, J=7,8 Гц, H-4), 7,01 (1H, дд, J=7,8, 1,8 Гц, H-5), 6,82 (1H, д, J=1,7 Гц, H-7), 3,49 (2H, с, CH₂), 3,19 (3H, с, CH₃).

C₉H₈ClNO
Рассчитано, %: C 59,5; H 4,4; N 7,7.

Найдено, %: C 59,6; H 4,6; N 7,6.

Путем реакции данного соединения с пентасульфидом фосфора получают 6-хлор-1-метил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ – 6-Cl, R₃ – метил] ; выход: 87% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): 162 – 165^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,20 (1H, д, J=7,9 Гц, H-4), 7,13 (1H, дд, J=7,9, 1,7 Гц, H-5), 6,96 (1H, д, J=1,7 Гц, H-7), 4,06 (2H, с, H-3), 3,59 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 202,00 (C-2), 147,76 (с), 133,98 (с), 127,35 (с), 124,64 (д), 124,06 (д), 110,20 (д), 48,59 (C-3), 31,29 (N-CH₃).

C₉H₈ClN₂O
Рассчитано, %: C 54,7; H 4,1; N 7,1; S 16,2.

Найдено, %: C 54,8; H 4,1; N 7,0; S 16,3.

Путем реакции данного соединения с фенилизоцианатом получают дисульфид бис[N-фенил-6-хлор-1-метилиндолил-3-карбоксамид-(2)] (соединение N 72) [соединение формулы (IV), где R₁ – 6-Cl, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 61% теории; точка плавления: 243 – 245^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 9,43 (1H, шир, CONH), 7,77 (1H, д, J=8,6 Гц, H-4), 7,46 (1H, д, J=1,4 Гц, H-7), 7,19 – 7,09 (5H, м, ArH), 7,01 (1H, м, ArH), 3,67 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 60,66 (CONH), 138,29 (с), 138,04 (с), 129,87 (с), 129,41 (с), 128,15 (д), 123,94 (с), 122,91 (д), 122,37 (д), 121,70 (д), 119,20 (с), 119,12 (д), 110,69 (д), 30,22 (N-CH₃).

C₃₂H₂₄Cl₂N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 60,9; H 3,8; N 8,9; S 10,2.

Найдено, %: C 60,9; H 4,0; N 8,7; S 10,2.

Получение соединения N 73.

Аналогичным образом из 1-метил-5-нитро-2-оксиндола получают 1-метил-5-нитро-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ – 5-NO₂, R₃ – метил]; выход: 68% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): выше 330^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 8,28 (1H, дд, J=8,7, 1,7 Гц, H-6), 8,17 (1H, д, J= 1,7 Гц, H-4), 7,41 (1H, д, J=8,7 Гц, H-7), 4,26 (2H, с, H-3), 3,60 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 203,48 (C-2), 151,49 (с), 143,81 (с), 130,53 (с), 124,80 (д), 119,00 (д), 110,24 (д), 48,45 (C-3), 31,34 (N-CH₃).

C₉H₈N₂SO₂
Рассчитано: М+ 208,0306.

Найдено: М+ 208,0311 (масс-спектр).

Путем реакции данного соединения с фенилизоцианатом получают 2,2′-дитиобис-[N-фенил-1-метил-5-нитроиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 73) [соединение формулы (IV), где R₁ – 5-NO₂, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 52% теории; точка плавления: 236 – 240^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂CO): 9,68 (1H, шир, CONH), 8,64 (1H, д, J=1,6 Гц, H, H-4), 8,07 (1H, дд, J=8,8, 1,6 Гц, H-6), 7,56 (1H, д, J=8,8 Гц, H-7), 7,18 – 7,08 (4H, м, ArH), 6,98 (1H, т, J=6,8 Гц, ArH), 3,79 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 160,04 (CONH), 141,96 (с), 140,17 (с), 138,22 (с), 128,24 (д), 124,35 (с), 123,09 (д), 120,25 (с), 118,90 (д), 117,76 (д), 111,64 (д), 30,70 (N-CH₃).

C₃₂H₂₄N₆O₆S₂0,2H₂O
Рассчитано, %: C 55,8; H 4,1; N 12,2.

Найдено, %: C 55,5; H 3,9; N 12,0.

C₃₂H₂₅N₆S₂O₆
Рассчитано: [M+H]⁺ 653,1277.

Найдено: [М+H]⁺ 653,1275 (МC в результате бомбардировки быстрыми атомами).

Получение соединения N 74.

Аналогичным методом из 5-фтор-1-метилоксиндола получают 5- фтор-1-метил-2-инолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ означает 5-F, R₃ – метил]; выход: 93% теории; точка плавления: 155 – 157^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,11 – 6,99 (2H, м, H-4,6), 6,88 (1H, дд, J=9,3, 4,2 Гц, H-7), 4,09 (2H, с, H-3), 3,61 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 200,61 (C-2), 160,49 (J=243,6 Гц, C-5), 142,76 (с), 130,80 (J=8,6 Гц, C-3a), 114,48 (J=24,1 Гц), 112,13 (J=25,1 Гц), 109,94 (J=8,6 Гц), 48,96 (J=1,8 Гц, C-3), 31,38 (N-CH₃).

C₉H₈FNS
Рассчитано, %: C 59,7; H 4,5; N 7,7; S 17,7.

Найдено, %: C 59,7; H 4,6; N 7,8; S 17,4.

Путем взаимодействия указанного соединения с фенилизоцианатом получают 2,2′-дитиобис[N-фенил-5-фтор-1-метилиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 74) [соединение формулы (IV), где R₁ означает 5-F, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 74% теории; точка плавления: 205 – 207^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,17 (1H, шир, CONH), 7,64 (1H, дд, J=9,4, 2,0 Гц, Н-4), 7,17 (4H, шир д, ArH), 7,00 (1H, м, ArH), 6,95 – 6,88 (2H, м, ArH), 3,78 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 161,17 (CONH), 158,97 (J=239,4 Гц, C-5), 138,02 (с), 135,71 (с), 128,69 (д), 123,69 (д), 118,87 (д), 114,66 (J=27,1 Гц), 111,14 (J=10,0 Гц), 106,92 (J=25,5 Гц), 30,61 (N-CH₃).

C₃₂H₂₄F₂N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 64,2; H 4,0; N 9,4; S 10,7.

Найдено, %: C 63,9; H 4,2; N 9,3; S 10,7.

Получение соединения N 75.

Аналогичным образом из 5-бром-1-метил-2-индолинтиона [соединение формулы (VIII), где R₁ означает 5-Br, R₃ – метил]; точка плавления: 137 – 139^oC; и фенилизоцианата получают 2,2′-дитиoбиc[N-фенил-5-бpoм-1-метилиндoлил-3-кapбoкcaмид] (соединение N 75) [соединение формулы (IV), где R₁ означает 5-Br, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 68% теории; точка плавления: 219 – 221^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,14 (1H, шир, CONH), 8,10 (1H, д, J=1,6 Гц, H-4), 7,21 – 7,12 (5H, м, ArH), 7,01 (1H, м, ArH), 6,83 (1H, шир д, J-8,2 Гц, ArH), 3,73 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 161,04 (CONH), 137,68 (с), 137,00 (с), 128,75 (д), 128,60 (д), 127,13 (с), 124,29 (д), 123,78 (д), 118,82 (д), 115,92 (с), 111,46 (д), 30,48 (N-CH₃).

C₃₂H₂₄Br₂N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 53,3; H 3,4; N 7,8; S 8,9.

Найдено, %: C 53,1; H 3,5; N 7,7; S 8,9.

Получение соединения N 76.

Раствор 1,20 г (6,77 ммоль) 4-метокси-1-метил-2-оксиндола [соединение формулы (VI), где R₁ – 4-OMe, R₃ – метил] в 40 мл 48%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте нагревают с обратным холодильником в течение 6 часов, после чего выливают в воду. Осадок сырого фенола отфильтровывают, тщательно промывают водой и сушат, а затем при температуре 20^oC в течение часа подвергают ацетилированию ацетангидридом в среде пиридина. Растворители удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и 3н. соляной кислотой. В результате хроматографии органического остатка на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира получают 4-ацетокси-1-метилоксиндол [соединение формулы (VI), где R₁ – 4-OAc, R₃ – метил]; выход: 75% теории; точка плавления: 109 – 111^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,30 (1H, дд, J=8,2, 7,7 Гц, H-6), 6,78 (1H, д, J=8,2 Гц, H-7), 6,71 (1H, д, J=7,7 Гц, H-5), 3,41 (2H, с, H-3), 3,22 (3H, с, N-CH₃), 2,32 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 174,26 (С-2), 168,30 164,71 (с), 146,58 (с), 129,12, 116,62 (с), 115,83 (д), 105,90 (д), 33,74 (C-3), 26,51 (N-CH₃), 20,83
C₁₁H₁₁NO₃
Рассчитано, %: C 64,4; H 5,4; N 6,8.

Найдено, %: C 64,3; H 5,4; N 7,0.

Путем взаимодействия данного соединения с пентасульфидом фосфора получают 4-ацетокси-1-метил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ – 4-OAc, R₃ – метил]; выход: 94% теории; точка плавления: 156^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,35 (1H, дд, J=8,2, 7,9 Гц, H-6), 6,90 (1H, д, J=8,2 Гц, H-7), 6,86 (1H, д, J=7,9 Гц, H-5), 4,00 (2H, с, H-3), 3,61 (3H, с, N-CH₃), 2,32 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 200,75 (C-2), 168,14 148,30 (с), 146,27 (с), 129,44 (д), 121,18 (с), 117,69 (д), 107,32 (д), 47,09 (C-3), 31,57 (N-CH₃), 20,81
C₁₁H₁₁NO₂S
Рассчитано, %: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5.

Найдено, %: C 59,4; H 5,2; N 6,6; S 14,5.

Путем реакции с фенилацетатом получают 2,2′-дитиобис[N- фенил-4-ацетокси-1-метилиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 76) [соединение формулы (IV), где R₁ означает 4-OAc, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 31% теории; точка плавления: 194^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 9,92 (1H, с, CONH), 7,34 – 7,27 (4H, м, H-5,7,2′, 6′), 7,14 (2H, дд, J=7,8, 7,6 Гц, H-3′,5′), 6,98 (1H, т, J=7,8 Гц, H-5′), 6,89 (1H, дд, J=8,0, 7,8 Гц, H-5), 3,66 (3H, с, NCH₃), 1,95 (3H, с, OCH₃).

¹³C ЯMP: 168,57 162,09 142,91 (с), 139,20 (с), 138,75 (с), 129,01 (с), 128,38 (д), 124,56 (д), 123,14 (д), 119,23 (с), 118,38 (д), 117,70 (с), 113,94 (д), 108,70 (д), 30,39 (N-CH₃), 20,32
C₃₆H₃₀N₄O₆S₂
Рассчитано: 679,1685.

Найдено: [М+H] ⁺ 679,1705 (МC в результате бомбардировки быстрыми атомами).

Получение соединения N 77.

Путем деметилирования и ацетилирования 5-метокси-1-метил-2-оксиндола [соединение формулы (VI), где R₁ означает 5-OMe, R₃ – метил] получают 5-ацетокси-1-метил-2-оксиндол [соединение формулы (VII), где R₁ означает 5-OAc, R₃ – метил]; выход: 70% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): 104 – 106^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,01 (1H, шир с, H-4), 7,00 (1H, дд, J=9,1, 2,4 Гц, H-6), 3,53 (2H, с, H-3), 3,20 (3H, с, N-CH₃), 2,30 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 174,79 (C-2), 169,96 146,08 (с), 142,96 (с), 125,50 (с), 120,84 (д), 118,54 (д), 108,25 (д), 35,89 (C-3), 26,30 (N-CH₃), 21,04
C₁₁H₁₁NO₃
Рассчитано, %: C 64,4; H 5,4; N 6,8.

Найдено, %: C 64,4; H 5,4; N 6,8.

Путем взаимодействия данного соединения с пентасульфидом фосфора получают 5-ацетокси-1-метил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ означает 5-OAc, R₃ – метил] ; выход: 86% теории; точка плавления: 134 – 135,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,06 (2H, шир с, H-4,6), 6,93 (1H, д, J=8,6 Гц, H-7), 4,08 (2H, с, H-3), 3,60 (3H, с, N-CH₃), 2,31 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 200,86 (C-2), 169,62 147,62 (с), 144,14 (с), 130,10 (с), 120,97 (д), 117,99 (д), 109,62 (д), 48,79 (C-3), 31,24 (N-CH₃), 20,94
C₁₁H₁₁NO₂S
Рассчитано, %: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5.

Найдено, %: C 59,6; H 5,2; N 6,2; S 14,6.

Путем реакции с фенилизоцианатом получают 2,2′-дитиобис[N- фенил-5-ацетокси-1-метилиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 77) [соединение формулы (IV), где R₁ означает 5-OAc, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 45% теории; точка плавления: 147 – 150^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 9,60 (1H, шир, CONH), 7,54 (1H, д, J=1,9 Гц, H-4), 7,42 (1H, д, J=8,9 Гц, H-7), 7,23 (2H, д, J=7,8 Гц, H-2′,6′), 7,17 (2H, дд, J= 7,8, 7,1 Гц, H-3′,5′), 7,06 (1H, дд, J=8,9, 1,9 Гц, H-6), 6,98 (1H, т, J= 7,1 Гц, H-4), 3,66 (3H, с, NCH₃), 2,29 (3H, с, OCOCH₃).

¹H ЯМР: 169,52 (CONH), 161,18 145,27 (с), 138,49 (с), 135,41 (с), 128,31 (д), 125,46 (с), 122,94 (д), 119,15 (д), 112,82 (д), 111,43 (д), 30,26 (N-CH₃), 20,80
C₃₆H₃₀N₄O₆S₂0,5H₂O
Рассчитано, %: C 62,9; H 4,5; N 8,2; S 9,3.

Найдено, %: C 63,1; H 4,6; N 8,2; S 9,5.

Получение соединения N 78.

К размешиваемой суспензии 0,25 г (0,37 ммоль) 5-ацетоксидисульфида (соединение N 91) в 15 мл метанола при температуре 20^oC в течение 10 минут добавляют 0,05 г (1,32 ммоль) борана натрия. После этого добавляют 2 мл 3 н. гидроокиси калия и по истечении дальнейших 15 минут раствор разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Получаемое масло сразу растворяют в 3 мл метанола и смешивают с 0,10 мл 35%-ной перекиси водорода. Затем раствор охлаждают при температуре -30^oC в течение 48 часов и путем фильтрации получают 2,2′-дитиобис(N-фенил-5-окси-1-метилиндол-3-карбоксамид) (соединение N 78) [соединение формулы (IV), где R₁ означает 5-OH, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 41 мг, 19% теории; точка плавления: 185 – 187^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 9,50 (1H, с, CONH), 9,15 (1H, шир, OH), 7,32 (2H, д, J= 7,8 Гц, H-2′,6′), 7,27 (1H, д, J=8,9 Гц, H-7), 7,19 (1H, д, J=2,3 Гц, H-4), 7,18 (2H, дд, J=7,8, 7,4 Гц, H-3′,5′), 6,99 (1H, т, J=7,4 Гц, H-4′), 6,83 (1H, дд, J=8,9, 2,3 Гц, H-6), 3,51 (3H, с, N-CH₃).

C₃₂H₂₆N₄O₄S₂H₂O
Рассчитано, %: C 64,6; H 4,4; N 9,4.

Найдено, %: C 62,7; H 4,6; N 9,1.

Получение соединения N 79.

В результате деметилирования и ацетилирования 6-метокси-1-метил-2-оксиндола [соединение формулы (VI), где R₁ – 6-OMe, R₃ – метил] получают 6-ацетокси-1-метил-2-оксиндол [соединение формулы (VII), где R₁ означает 6-OAc, R₃ – метил]; выход: 81% теории; точка плавления: 119 – 121^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,22 (1H, д, J=7,9 Гц, H-4), 6,74 (1H, дд, J=7,9, 2,1 Гц, H-5), 6,59 (1H, д, J=2,1 Гц, H-7), 3,49 (2H, с, H-3), 3,18 (3H, с, N-CH₃), 2,31 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 175,28 (C-2), 169,57 150,74 (с), 146,23 (с), 124,83 (д), 121,81 (с), 115,00 (д), 102,68 (д), 35,33 (С-3), 26,27 (N-CH₃), 21,09
С₁₁H₁₁NO₃
Рассчитано, %: C 64,4; H 5,4; N 6,8.

Найдено, %: C 64,5; H 5,5; N 6,9.

Путем взаимодействия данного соединения с пентасульфидом фосфора получают 6-ацетокси-1-метил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ означает 6-OAc, R₃ – метил]; выход: 91% теории; точка плавления: 131 – 133^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,27 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 6,87 (1H, дд, J=8,0, 1,9 Гц, H-5), 6,75 (1H, д, J-1,9 Гц, H=7), 4,08 (2H, с, H-3), 3,58 (с, N-CH₃), 2,33 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 202,18 (C-2), 169,44 150,80 (с), 147,57 (с), 126,38 (с), 124,32 (д), 117,05 (д), 104,06 (д), 48,62 (C-3), 31,33 (N-CH₃), 21,09
C₁₁H₁₁NO₂S
Рассчитано, %: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5.

Найдено, %: C 59,4; H 5,2; N 6,1; S 14,3.

Путем реакции данного соединения с фенилизоцианатом получают 2,2′-дитиобис[N-фенил-6-ацетокси-1-метилиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 79) [соединение формулы (IV), где R₁ – 6-OAc, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 53% теории; точка плавления: 219 – 222^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 9,71 (1H, шир с, CONH), 7,78 (1H, д, J=8,7 Гц, H-4), 7,27 (3H, м, H-2′,6′), 7,18 (2H, дд, J=8,2, 7,3 Гц, H-3′,5′), 6,99 (1H, т, J= 7,3 Гц, H-4′), 6,95 (1H, дд, J=8,7, 1,8 Гц, H-5), 3,60 (3H, с, NCH₃), 2,32 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 169,31 161,23 147,99 (с), 138,54 (с), 137,66 (с), 128,29 (д), 123,13 (с), 122,98 (д), 121,48 (д), 119,38 (д), 118,73 (с), 116,34 (д), 103,76 (д), 30,17 (N-CH₃), 20,81
C₃₆H₃₀N₄O₆S₂
Рассчитано, %: C 63,7; H 4,5; N 8,3; S 9,4.

Найдено, %: C 63,7; H 4,4; N 8,2; S 9,8.

Получение соединения N 80.

Путем аналогичной обработки 6-ацетоксидисульфида (соединение N 79) получают 2,2′-дитиобис(6-окси-1-метил-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид) (соединение N 80) [соединение формулы (IV), где R₁ – 6-OH, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; точка плавленая: 185 – 187^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 10,01, 9,43 (2H, 2с, OH и CONH), 7,76 (1H, д, J=7,9 Гц, H-4), 7,35 (2H, д, J=7,6 Гц, H-2′,6′), 7,31 (1H, д, J=2,2 Гц, H-7), 7,10 (2H, дд, J=7,6, 7,4 Гц,
H-3′, 5′), 6,95 (1H, т, J=7,4 Гц, H-4′), 6,71 (1H, дд, J=7,9, 2,2 Гц, H-5), 3,58 (3H, с, NCH₃).

C₃₂H₂₆N₄O₄S₂
Рассчитано: 595,1474.

Найдено: [М+H] ⁺ 595,1483 (МC в результате бомбардировки быстрыми атомами).

Получение соединения N 81.

Путем деметилирования и ацетилирования 7-метокси-1-метил-2-оксиндола [соединение формулы (VI), где R₁ – 7-OMe, R₃ – метил] получают 7-ацетокси-1-метил-2-оксиндол [соединение формулы (VI), где R₁ означает 7-OAc, R₃ – метил]; выход: 68% теории; точка плавления: 95 – 97^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,12 (1H, дд, J=7,1, 1,0 Гц, Н-6), 7,01 (1H, дд, J= 8,4, 7,1 Гц, H-5), 6,96 (1H, дд, J=8,4, 1,0 Гц, H-4), 3,54 (2H, с, H-3), 3,34 (3H, с, N-CH₃), 2,35 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 174,88 (C-2), 169,57 136,11 (с), 134,24 (с), 126,73 (с), 123,02 (д), 122,60 (д), 122,18 (д), 35,68 (C-3), 28,17 (N-CH₃), 20,89
C₁₁H₁₁NO₃
Рассчитано, %: C 64,4; H 5,4; N 6,8.

Найдено, %: C 64,5; H 5,5; N 6,7.

Путем реакции данного соединения с пентасульфидом фосфора получают 7-ацетокси-1-метил-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ означает 7-OAc, R₃ – метил]; выход: 85% теории; точка плавления: 133 – 135^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 7,17 (1H, д, J=7,9 Гц, H-6), 7,14 (1H, дд, J=8,0, 7,9 Гц, H-4), 7,01 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 4,13 (2H, с, H-3), 3,78 (3H, с, N-CH₃), 2,39 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 202,00 (C-2), 169,22, 137,53 (с), 134,33 (с), 131,42 (с), 124,78 (д), 123,23 (д), 121,69 (д), 49,20 (C-3), 33,67 (N-CH₃), 20,97
C₁₁H₁₁NO₂S
Рассчитано, %: C 59,7; H 5,0; N 6,3; S 14,5.

Найдено, %: C 59,4; H 5,2; N 6,2; S 14,2.

Путем реакции с фенилизоцианатом получают 2,2′-дитиобис[N- фенил-7-ацетокси-1-метилиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 81) [соединение формулы (IV), где R₁ означает 7-OAc, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; точка плавления: 212 – 214,5^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 10,28 (1H, шир, CONH), 7,72 (1H, д, J=7,8 Гц, Н-4), 7,44 (2H, д, J=7,8 Гц, H-2′,6′), 7,23 (2H, дд, J=8,1, 7,8 Гц, H-3′,5′), 7,11 (1H, дд, J=7,8, 7,7 Гц, H-5), 7,01 (2H, м, H-6, H-4′), 3,68 (3H, с, N-CH₃), 2,35 (3H, с, OCOCH₃).

¹³C ЯМР: 169,49 (CONHPh), 161,36 (OCOCH₃), 138,75 (с), 135,92 (с), 129,43 (с), 128,80 (с), 128,43 (д), 128,0 (с), 123,13 (д), 121,21 (д), 119,35 (д), 118,50 (д), 118,16 (д), 31,84 (OCOCH₃), 20,68 (N-CH₃).

C₃₆H₃₀N₄O₆S₂0,5H₂O
Рассчитано, %: C 62,9; H 4,5; N 8,2; S 9,3.

Найдено, %: C 62,9; H 4,5; N 7,8; S 9,6.

Получение соединения N 82.

Соединение N 81 подвергают реакции с бораном натрия и 3 н. гидроокисью калия и в результате повторного окисления получают 2,2′-дитиобис(N-фенил-7-окси-1-метилиндол-3-карбоксамид) (соединение N 82) [соединение формулы (IV), где R₁ означает 7-OH, R₂ – CONHPh, R₃ – метил]; выход: 81% теории; точка плавления: 207^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 9,94, 9,63 (каждый 1H, 2c, CONH и ArOH), 7,33 (1H, д, J=8,0 Гц, H-2′,6′), 7,23 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 7,18 (2H, дд, J=8,0, 8,0 Гц, H-3′,5′), 6,99
(1H, т, J=8,0 Гц, H-4′), 6,91 (1H, дд, J=8,0, 7,5 Гц, H-5), 6,65 (1H, д, J=7,5 Гц, H-6), 3,89 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 161,89 (CONH), 144,46 (с), 138,72 (с), 128,30 (д), 127,74 (с), 127,57 (с), 122,98 (д), 121,76 (д), 119,46 (д), 119,36 (с), 119,32 (с), 111,57 (д), 108,85 (д), 32,84 (N-CH₃).

C₃₂H₂₆N₄O₄S₂
Рассчитано, %: C 64,3; H 4,4; N 9,4; S 10,8.

Найдено, %: C 64,2; H 4,4; N 9,3; S 10,9.

Получение соединения N 83.

Аналогичным образом из 1-метил-2-индолинтиона и метилизоцианата получают дисульфид бис[N-метил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)] [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ – CONHMe, R₃ – метил] (соединение N 83); выход: 18% теории; точка плавления: 162 – 165^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,07 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 7,40 – 7,20 (3H, м, H-5, H-6, H-7), 6,31 (1H, шир, CONH), 3,82 (3H, с, NCH₃), 2,13 (3H, д, J=5,0 Гц, ).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 173,29 (CONH), 128,34 (с), 125,28, 122,31, 122,02, 120,0 (с), 116,5 (c), 113,2 (с), 110,06, 30,26 (N-CH₃), 25,68 (CONHCH₃).

Альтернативный способ получения соединения N 83.

Смесь 20 г (136 ммоль) 1-метил-2-индолинона и 250 мл дихлорэтана подают в автоклав из нержавеющей стали емкостью 500 мл, который плотно закрывают. Реактор охлаждают при температуре ниже -10^oC и добавляют 60 г дистиллированного фосгена. Реактор вновь плотно закрывают и при встряхивании нагревают до температуры 80^oC. По истечении часа реактор охлаждают до комнатной температуры, газы удаляют и очищают азотом. Реактор открывают и полученный раствор выпускают из реактора при промывке свежим дихлорметаном. Дихлорэтановый раствор из промытого реактора сгущают с получением фиолетового твердого вещества, которое растворяют в 300 мл дихлорметана. Полученный раствор охлаждают в ледяной ванне и в охлаждаемый раствор в течение 50 минут с небольшим расходом вводят газовый безводный метиламин. Затем полученную смесь дважды промывают водой, каждый раз используя 300 мл, и солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и сгущают до объема примерно 150 мл. Полученный раствор очищают путем флеш-хроматографии на силикагеле (размер слоя 7,5 х 13 см) с использованием в качестве элюента сперва 1,6 л дихлорметана, затем 2 л 2%-ной смеси ацетона и дихлорметана и 2 л 5%-ной смеси ацетона и дихлорметана, причем собирают фракции по 500 мл. Первые нечистые продуктсодержащие фракции объединяют, сгущают и выкристаллизовывают из смеси 40 мл этанола и 12 мл петролейного эфира с получением 2-хлор-1-метилиндол-3-N- метилкарбоксамида [соединение формулы (XIV), где R₆ означает водород, R₇ – метил]; выход: 3,04 г; точка плавления: 148 – 151^oC. Чистые фракции продукта объединяют и сгущают, причем получают еще 16,41 г продукта в качестве желтоватого твердого вещества; точка плавления: 150 – 151^oC. Общий выход: 19,45 г (64% теории).

9,30 г (41,8 ммоль) данного карбоксамида подвергают взаимодействию с 129,5 ммоль тиометила лития в среде 36 мл диметилацетамида. Нагревают при температуре 60^oC в течение 7 часов, затем полученный прозрачный раствор янтарного цвета охлаждают в ледяной ванне и медленно обрабатывают 150 мл 5%-ной водной соляной кислоты. Полученную суспензию разбавляют примерно 150 мл дихлорметана и реакционную смесь размешивают в течение часа. Затем слои разделяют и водную фракцию экстрагируют еще два раза. После этого объединенные органические экстракты трижды промывают водой, каждый раз используя 200 мл, затем промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния и сгущают с получением остатка, который перекачивают при давлении 0,05 мм рт.ст. в течение часа, в результате чего получают оранжевое твердое вещество. Последнее суспендируют в 100 мл уксусной кислоты и 50 мл воды и при интенсивном перемешивании к суспензии добавляют 12,85 г пербората натрия. Получают густую суспензию, которую размешивают примерно 30 минут, после чего фильтруют, причем фильтрацию облегчают с использованием 10%-ной смеси метанола в воде. Твердое вещество тщательно промывают водой и диэтиловым эфиром, после чего сушат на воздухе. После дальнейшей сушки над полупятиокисью фосфора при давлении 200 мм рт.ст. при температуре 65^oC в течение ночи получают чистый дисульфид бис[N-метил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)] (соединение N 83), [соединение формулы (IV), где R₂ – CONHCH₃]; выход: 6,38 г, 70% теории; точка плавления: 186 – 187^oC.

Пример 5. Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 4.

Получение соединений NN 19 и 70.

Смесь 43,28 г (0,4 моль) 2-амино-3-метилпиридина и 47,65 г (0,4 моль) бензтриазола в 500 мл этанола в течение 5 минут обрабатывают 32,2 г (0,4 моль) 37%-ного раствора формальдегида. Полученную смесь размешивают при температуре 20^oC в течение ночи, затем охлаждают и фильтруют, причем получают 2-[(1- бензтриазолил)метил] -3-метилпиридин; выход: 30 г, 31% теории. Пробу кристаллизуют из этанола; точка плавления: 175 – 177^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,10 (1H, д, J=5 Гц, H-8), 8,10 и 8,00 (2H, 2д, J=8 Гц, H-4′, 7′), 7,45 и 7,33 (2H, 2т, J=8 Гц, H- 5′,6′), 7,25 (1H, д, J=7 Гц, H-4), 6,54 (1H, дд, J-7,5 Гц, H-5), 6,47 (2H, д, J=7 Гц, CH₂), 5,38 (1H, т, J=7 Гц, NH), 2,07 (3H, с, CH₃).

30 г (125 ммоль) сырого 2-[(1-бензтриазолил)метил]-3-метилпиридина суспендируют в 400 мл диоксана и обрабатывают 5 г (130 ммоль) бораном натрия. Полученную смесь нагревают при температуре флегмы в течение 8 часов, затем большую часть растворителя удаляют в вакууме. Остаток распределяют между толуолом и водой и органический слой промывают последовательно разбавленным раствором гидроокиси натрия и водой и сушат. В результате удаления растворителя получают 2-метиламино-3-метилпиридин в качестве масла; выход: 12,8 г, 84% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,04 (1H, д, J=5,1 Гц, H, H-6), 7,19 (1H, д, J=7,1 Гц, H-4), 6,50 (1H, дд, J=7,1, 5,1 Гц, 5-H), 4,15 (1H, м, NH), 3,03 (3H, д, J= 4,5 Гц, CH₃N), 2,06 (3H, с, CH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 157,3 (C-2), 145,0 (C-8), 136,1 (C-4), 116,4 (C-3), 111,9 (C-5), 28,3 (CH₂), 16,5 (CH₃).

Раствор 6,1 г (50 ммоль) полученного на предыдущей стадии пиридина в 150 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере сухого азота охлаждают при температуре -78^oC и каплями добавляют сперва 19,6 мл (50 ммоль) 2,5 М раствора н-бутиллития в гексане, а затем 32 мл (55 ммоль) 1,7 М раствора н-бутиллития в пентане. Полученной смеси дают нагреваться до -20^oC и держат при этой температуре в течение 30 минут, после чего опять охлаждают до -78^oC. Обрабатывают сухой газовой двуокисью углерода до исчезновения цвета. После этого нагревают до 20^oC, подкисляют добавлением разбавленной соляной кислоты и растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в 100 мл этанола, содержащего 100 мг пара-толуолсульфокислоты, для циклизации нагревают при температуре флегмы в течение 3 часов и нейтрализуют добавлением водного аммиака. Затем удаляют растворитель и остаток перерабатывают в этилацетате, в результате чего получают масло, которое экстрагируют горячим гексаном. Обрабатывают активным углем и фильтруют через целит. В результате сгущения и охлаждения раствора получают 1-метил-7-аза-2-индолинон-(1,3-дигидро-1-метил-2H-пирроло-(2,3-бипиридин-2-он) [соединение формулы (VI), где R₁ – 7-аза, R₃ – метил]; выход: 1,2 г, 15% теории; точка плавления (из гексана): 94 – 96^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,15 (1H, д, J=5,3 Гц, H-8), 7,48 (1H, д, J=7,2 Гц, H-4), 8,94 (1H, дд, J=7,2, 5,3 Гц, H-5), 3,53 (2H, с, CH₂), 3,29 (3H, с, CH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 174,1 (C-2), 158,1 (C-7а), 146,6 (C-8), 131,3 (C-4), 119,0 (C-3а), 117,8 (C-5), 34,6 (CH₂), 25,1 (CH₃).

К интенсивно размешиваемой суспензии 0,88 г (8,10 ммоль) карбоната натрия в 30 мл тетрагидрофурана добавляют 3,80 г (8,10 ммоль) пентасульфида фосфора. По получении гомогенной смеси (примерно после 15 минут) добавляют раствор 1,00 г 1-метил-7-аза- 2-индолинона [соединение формулы (VI), где R₁ – 7-аза, R₃ – метил] в 10 мл тетрагидрофурана и продолжают перемешивать при температуре 20^oC в течение 18 часов. Затем растворитель удаляют в вакууме и остаток распределяют между этилацетатом и водой. В результате переработки органического слоя и хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:5 получают 1-метил-7-аза-2-индолинтион [соединение формулы (VIII), где R₁ означает 7-аза, R₃ – метил] ; выход: 0,81 г, 73% теории; точка плавления (из смеси этилацетата и петролейного эфира): 130 – 133^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,28 (1H, дд, J=5,2, 0,6 Гц, H-6), 7,57 (1H, дд, J= 7,3, 0,6 Гц, H-4), 7,07 (1H, дд, J=7,3, 5,2 Гц, H-5), 4,06 (2H, с, H-3), 3,66 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 201,70 (C-2), 159,21 (с), 147,22 (д), 131,39 (д), 123,20 (с), 119,34 (д), 46,98 (C-3), 30,02 (N-CH₃).

C₈H₈N₂S
Рассчитано, %: C 58,5; H 4,9; N 17,1; S 19,5.

Найдено, %: C 58,3; H 4,9; N 17,0; S 19,8.

Раствор 0,70 г (4,26 ммоль) полученного на предыдущей стадии тиона в 5 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота в течение 5 минут каплями добавляют к 0,2 г (6,11 ммоль) охлаждаемой льдом суспензии 60%-ной дисперсии гидрида натрия в масле. После прекращения выделения газа (5 минут) добавляют 0,47 мл (4,25 ммоль) фенилизоцианата и продолжают перемешивать при температуре 20^oC в течение часа. Затем добавляют водную 1 н. соляную кислоту и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой перерабатывают и остаток подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси этилацетата и петролейного эфира в соотношении 1:1 в качестве первого элюента, этилацетата в качестве второго элюента и смеси этилацетата и метанола в соотношении 10:1 в качестве третьего элюента, причем получают сложный N-фениловый эфир (1-метил-7-аза-2-тиоксо-3-индолинил)карбоксамида (соединение N 19) [соединение формулы (Ia), где R₁ означает 7-аза, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] в качестве флуоресцирующего зеленого твердого вещества; выход: 0,67 г, 55% теории; точка плавления (после тритурации метанолом): 162 – 164^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 12,46 (1H, с, CONH), 8,68 (1H, дд, J=7,7, 1,0 Гц, H-6), 8,02 (1H, д, J=6,0 Гц, H-4), 7,72 (2H, д, 8,4 Гц, ArH), 7,36 -7,29 (4H, м, ArH), 7,01 (1H, т, J=7,3 Гц, ArH), 3,80 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 166,96 (C-2), 163,59 (CONH), 140,77 (с), 139,81 (с), 129,29 (д), 128,85 (д), 127,21 (с), 126,84 (д), 122,16 (д), 118,65 (д), 115,92 (д), 48,57 (C-3), 29,18 (N-CH₃).

C₁₅H₁₃N₃O₂SCH₃OH
Рассчитано, %: C 60,9; H 5,4; N 13,3; S 10,2.

Найдено, %: C 60,6; H 5,4; N 13,4; S 10,3.

Раствор 0,50 г (5,00 ммоль) пербората натрия в 25 мл воды добавляют к интенсивно размешиваемой суспензии 0,50 г (176 ммоль) полученного на предыдущей стадии 7-аза-соединения (соединение N 19) в 50 мл ледяной уксусной кислоты. По истечении часа твердое вещество отфильтровывают, последовательно промывают водой и диэтиловым эфиром и сушат, в результате чего получают 2,2′- дитиобис[N-фенил-1-метил-7-азаиндолил-3-карбоксамид] [соединение формулы (IV), где R₁ означает 7-аза, R₂ – CONHPh, R₃ – метил] (соединение N 70); выход: 100% теории, точка плавления: 197 – 198^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 9,49 (1H, с, CONH), 8,36 (1H, дд, J=4,5, 1,5 Гц, H-6), 8,14 (1H, дд, J=7,9, 1,5 Гц, H-4), 7,19 (1H, дд, J=7,9, 4,5 Гц, H-5), 7,16 – 7,09 (4H, м, ArH), 6,98 (1H, м, ArH), 3,75 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 160,42 (CONH), 147,58 (с), 145,99 (д), 138,29 (с), 129,86 (с), 129,62 (д), 128,25 (д), 123,05 (д), 119,23 (д), 118,09 (с), 117,76 (д), 117,57 (с), 28,61 (N- CH₃).

C₃₀H₂₄N₆O₂S₂2,5H₂O
Рассчитано, %: C 59,1; H 4,8; N 13,8; S 10,5.

Найдено, %: C 59,1; H 4,2; N 13,8; S 10,5.

Пример 6. Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 5.

Получение соединений NN 24 и 84.

К размешиваемому раствору 0,45 г (3,68 ммоль) полученного из бензойной кислоты бензоилхлорида в 20 мл ацетона при температуре 0^oC каплями добавляют раствор 0,26 г (3,98 ммоль) нитрида натрия в 2 мл воды. По истечении 15 минут полученный раствор распределяют между водой и бензолом и органический слой тщательно промывают бикарбонатом натрия и перерабатывают с получением сырого фенацилазида, который непосредственно используют для последующей реакции.

Раствор 0,50 г (3,06 ммоль) 1-метил-2-индолинтиона в 3 мл сухого тетрагидрофурана в атмосфере азота при температуре 20^oC каплями добавляют к размешиваемой суспензии 0,13 г (3,37 ммоль) 60%-ной суспензии гидрида натрия в минеральном масле в 2 мл тетрагидрофурана. После прекращения выделения газа (5 минут) каплями добавляют раствор полученного на предыдущей стадии фенацилазида в 2 мл тетрагидрофурана и полученную смесь размешивают при температуре 20^oC в течение часа. Затем выливают в 6 н. соляную кислоту и экстрагируют этилацетатом. Остаток органического слоя подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента сперва смеси дихлорметана и петролейного эфира в соотношении 3:7, а затем смеси дихлорметана и петролейного эфира в соотношении 2:3, причем получают 3-бензоил-1-метил-2-индолинтион (соединение N 24) [соединение формулы (XI), где R₁ означает водород, R₃ – метил, R₅ – C₆H₅]; выход: 0,31 г, 38% теории; точка плавления (тритурация из метанола): 132 – 134^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 15,83 (1H, с, SH), 7,68 – 7,53 (5H, м, COPh), 7,21 (1H, дд, J=8,1, 7,3 Гц, H-5), 7,11 (1H, д, J=8,1 Гц, H-4), 6,90 (1H, дд, J= 8,0, 7,3 Гц, H-6), 6,76 (1H, д, J=8,0 Гц, H-7), 3,74 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 181,71 175,09 (C-2), 141,42 (с), 134,87 (с), 131,29, 128,85, 128,37, 125,64 (4хд), 125,22 (с), 122,81, 120,31 (2хд), 111,77 (с), 109,129 (д), 29,57 (NCH₃).

C₁₆H₁₃NOS
Рассчитано, %: C 71,9; H 4,9; N 5,2; S 12,0.

Найдено, %: C 71,6; H 5,1; N 6,2; S 13,9.

К раствору 0,10 г (0,37 ммоль) соединения N 24 в 20 мл дихлорметана при температуре 20^oC каплями добавляют раствор 0,50 г йода в 5 мл дихлорметана, пока путем тонкослойной хроматографии не подтверждается полная конверсия (примерно 2 часа). Полученный раствор сгущают до объема примерно 1 мл и непосредственно подвергают хроматографии на силикагеле с использованием в качестве элюента дихлорметана, причем получают следы йода и исходного соединения, а при дальнейшей элюации смесью дихлорметана и метанола в соотношении 19: 1 получают дисульфид бис[3-бензоил-1-метилиндола-(2)] [соединение формулы (XII), где R₁ означает водород, R₃ – метил, R₅ – C₆H₅] (соединение N 84); выход: 0,06 г, 61% теории; точка плавления (из смеси хлороформа и петролейного эфира): 199 – 202^oC.

¹H ЯМР (CD₃SOCD₃): 7,56 (1H, д, J=8,4 Гц, H-4), 7,50 (1H, д, J=8,1 Гц, H-7), 7,46 (дд, J=8,1, 7,4 Гц, H-6), 7,35 (1H, дд, J=8,4, 7,4 Гц, H-5), 7,19 (3H, м, H-2′,4′,6′), 6,92 (2H, д, J=7,1 Гц, H-3′,5′), 3,48 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CD₃SOCD₃): 190,20 140,05, 138,03, 132,75 (3хс), 131,60, 128,48, 127,88 (3хд), 126,00 (с), 124,78, 122,27 (2хд), 122,03 (с), 121,03, 111,20 (2хд), 30,37 (NCH₃).

C₃₂H₂₄N₂O₂S₂
Рассчитано, %: C 69,8; H 4,8; N 5,1; S 11,6.

Найдено, %: C 70,3; H 4,7; N 5,2; S 11,3.

Получение соединений NN 25, 26, 85 и 86.

Путем аналогичной обработки 1-метил-2-индолинтиона 4-карбометоксибензоилазидом получают 3-(4′-карбометоксибензоил)-1- метил-2-индолинтион [соединение формулы (XI), где R₁ означает водород, R₃ – метил, R₅ – MeOOCC₆H₄ (соединение N 26); выход: 68% теории; точка плавления: 164 – 166^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 5,85 (1H, с, SH), 8,23 (2H, д, J=8,3 Гц, H-3′,5′), 7,76 (2H, д, J=8,3 Гц, H-2′,6′), 7,23 (1H, дд, J=8,0, 7,6 Гц, H-5′), 7,12 (1H, д, J=7,6 Гц, H-4), 6,90 (1H, дд, J=8,0, 7,9 Гц, H-6), 6,69 (1H, д, J= 7,9 Гц, H-7), 3,99 (3H, с, COOCH₃), 3,74 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 182,07 173,27 (C-2), 166,31 141,59, 138,92, 132,51 (3хс), 130,11, 128,54, 126,04 (3хд), 124,76 (с), 123,00, 120,26 (2хд), 119,95 (с), 109,28 (д), 52,50 29,61 (NCH₃).

C₁₈H₁₅NO₃S
Рассчитано, %: C 66,4; H 4,7; N 4,3; S 9,8.

Найдено, %: C 66,5; H 4,7; N 4,6; S 9,8.

Путем окисления соединения N 26 йодом в среде дихлорметана получают дисульфид бис[3-(4′-карбометоксибензоил)-1-метилиндола-(2)] [соединение формулы (XII), где R₁ означает водород, R₃ метил, R₅ – 4-MeOOCC₆H₄] (соединение N 86); точка плавления (из смеси хлороформа и петролейного эфира): 200 – 203^oC.

¹H ЯМР (CD₃SOCD₃): 7,74 (2H, д, J=8,4 Гц, H-3′,5′), 7,67 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 7,64 (1H, д, J=8,4 Гц, H-7), 7,44 (1H, дд, J=8,4, 8,0 Гц, H-6), 7,27 (1H, дд, J= 8,0, 8,0 Гц, H-5), 6,99 (2H, д, J=8,4 Гц, H-2′,6′), 3,91 (3H, с, COOCH₃), 3,51 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CD₃SOCD₃): 189,31 165,56 143,77, 137,98, 133,31, 131,61 (4xc), 128,50, 128,33 (2хд), 125,87 (с), 124,99, 122,62 (2хд), 121,27 (с), 121,09, 111,22 (2хд), 52,34 30,33 (NСH₃).

C₃₆H₂₈N₂O₆S₂
Рассчитано, %: C 66,6; H 4,4; N 4,3; S 9,9.

Найдено, %: C 66,2; H 4,8; N 4,4; S 9,9.

Суспензию 0,1 г (0,31 ммоль) соединения N 26 в 5 мл метанола, содержащую 2 мл 3 н. гидроокиси натрия, размешивают при температуре 20^oC в течение 3 часов, после чего сгущают досуха. Остаток растворяют в воде и подкисляют добавлением концентрированной соляной кислоты, в результате чего получают 3- (4′-карбоксибензоил)-1-метил-2-индолинтион [соединение формулы (XI), где R₁ означает водород, R₃ – метил, R₅ – 4-HOOCC₆H₄] (соединение N 25); выход: 100% теории; точки плавления: 282^oC (разложение).

¹H ЯМР (CD₃SOCD₃/CD₃COCD): 15,90 (0,3H, шир, SH), 13,00 (1H, шир с, COOH), 8,26 (2H, д, J=8,2 Гц, H-3′,5′), 8,10 (0,6H, с, SH), 7,85 (2H, д, J= 8,2 Гц, H-2′,6′), 7,40 (1H, д, J=10,8, 7,1 Гц, COOCH₂), 3,92 (1H, т, J=5,4 Гц, H-3), 3,63 (3H, с, NCH₃), 2,53 (2H, тд, J=8,0 Гц, H-4), 7,29 (1H, дд, J= 8,0, 8,0 Гц, H-5), 6,98 (1H, дд, J=8,0, 7,5 Гц, H-6), 6,68 (1H, д, J=7,5 Гц, H-7), 3,77 (3H, с, NCH₃).

¹³C ЯМР (CD₃SOCD₃/CD₃COCD₃): 167,57, 167,50 142,40, 135,64, 134,55 (3хс), 130,86, 130,18, 129,13, 126,93 (4хд), 125,17 (с), 123,81, 120,68 (2хд), 112,39 (с), 110,82 (д), 29,94 (NCH₃).

C₁₇H₁₃NSO₃H₂O
Рассчитано, %: C 64,6; H 4,3; N 4,4; S 10,1.

Найдено, %: C 64,6; H 4,4; N 4,0; S 9,6.

Путем гидрирования соединения N 86 получают дисульфид бис[3-(4′-карбоксибензоил)-1-метилиндола-(2)] [соединение формулы (XII), где R₁ означает водород, R₃ – метил, R₅ – 4-HOOCC₆H₄] (соединение N 85); точка плавления (из смеси хлороформа и петролейного эфира): 241 – 246^oC.

¹H ЯМР (CD₃SOCD₃): 12,62 (1H, шир, COOH), 7,89 (3H, м, H-4 и H-3′,5′), 7,74 (1H, д, J=8,5 Гц, H-7), 7,58 (3H, м, H-6 и H-2′,6′), 7,36 (1H, м, H-5), 3,66 (3H, с, NCH₃).

C₃₄H₂₄N₂O₆S₂0,5H₂O
Рассчитано, %: C 63,1; H 4,2.

Найдено, %: C 63,1; H 5,3.

Пример 7.

Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 6.

Получение соединения N 89.

Путем реакции 2-хлор-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XIII)] с тионилхлоридом и гидрохлоридом сложного метилового эфира глицина получают сложный N-карбометоксиметиловый эфир 2-хлор-1-метилиндол-3-карбоксамида [соединение формулы (XIV), где R₆ означает водород, R₇ – CH₂COOMe] ; выход: 78% теории; точка плавления (из смеси дихлорметана и петролейного эфира): 102,5 – 104^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,26 (1H, д, J=8,1 Гц, H-4), 7,30 – 7,23 (3H, м, H-5,6,7), 6,96 (1H, шир, CONH), 4,32 (2H, д, J=5,0 Гц, ), 3,81 (3H, с, COOCH₃), 3,75 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 170,91 163,48 (CONH), 135,45 (с), 126,90 (с), 125,93 (с), 123,24 (д), 122,25 (д), 121,30 (д), 109,26 (д), 106,32 (с), 52,41 41,38 30,11 (N-CH₃).

C₁₃H₁₃ClN₂O₃
Рассчитано, %: C 55,6; H 4,7; N 10,0.

Найдено, %: C 55,3; H 4,8; N 10,2.

Путем обработки полученного на предыдущей стадии соединения тиометилом лития получают 2,2′-дитиобис[N-карбоксиметил-1- метилиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 89) [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ -CONHCH₂COOH, R₃ – метил] ; выход: 56% теории; точка плавления: 197^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 7,98 (1H, д, J=8,1 Гц, H-4), 7,59 (1H, шир, CONH), 7,55 (1H, д, J=8,4 Гц, H-7), 7,35 (1H, дд, J=8,4, 7,5 Гц, H-6), 7,20 (1H, дд, J=8,1, 7,5 Гц, H-5), 3,68 (3H, с, N-CH₃), 3,20 (2H, д, J=5,2 Гц, ).

¹³C ЯМР: 171,02 (COOH), 162,57 (CONH), 137,60 (с), 125,36 (с), 124,30 (д), 121,27 (д), 121,11 (д), 117,69 (с), 110,65 (д), 40,35 (CH₂), 29,87 (N-CH₃).

C₂₄H₂₂N₄O₆S₂H₂O
Рассчитано, %: C 52,9; H 4,4; N 10,3; S 11,8.

Найдено, %: C 52,5; H 4,5; N 10,0; S 11,2.

Получение соединения N 90.

Путем реакции 2-хлор-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XIII)] с тионилхлоридом и N-метиланилином получают сложный N-метил-N-фениловый эфир 2-хлор-1-метилиндол-3-карбоксамида [соединение формулы (XIV), где R₆ означает метил, R₇ – фенил]; выход: 67% теории; точка плавления (из смеси ацетона и воды): 163^oC.

‘HЯМР ((CD₃)₂SO): 7,47 (1H, д, J=7,6 Гц, H-Ч), 7,41 (1H, д, J=8,3 Гц, H-7), 7,22 – 7,00 (7H, м, ArH), 3,63 (3H, с, N- CH₃), 3,42 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 164,33 (CONMePh), 143,88 (с), 134,69 (с), 128,50 (д), 125,90 (д), 125,70 (д), 124,86 (с), 124,21 (с), 122,24 (д), 120,71 (д), 118,94 (д), 110,06 (д), 108,80 (с), 37,40 (N-CH₃), 29,77 (N-CH₃).

C₁₇H₁₅ClN₂O
Рассчитано, %: C 68,3; H 5,1; N 9,4; Cl 11,9.

Найдено, %: C 68,4; H 5,1; N 9,3; Cl 12,1.

Путем обработки полученного на предыдущей стадии соединения тиометилом лития получают 2,2′-дитиобис[N-метил-N-фенил-1- метилиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 90) [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ – CON(Me)Ph, R₃ – метил]; выход: 53% теории; точка плавления: 158 – 163^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 7,80 (1H, д, J=7,5 Гц, H-4), 7,57 (1H, д, J=7,8 Гц, H-7), 7,33 – 6,99 (7H, м, ArH), 3,86 (3H, с, N-CH₃), 3,33 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 164,14 (CONMePh), 137,59 (с), 129,94 (с), 124,21 (с), 123,73 (с), 123,24 (д), 122,34 (д), 120,25 (д), 119,56 (д), 118,79 (д), 115,43 (с), 110,27 (д), 39,68 (N-CH₃), 30,99 (N-CH₃).

C₃₄H₃₁N₄S₂O₂
Рассчитано: [М+H]⁺ 591,3447.

Найдено: [М+H] ⁺ 591,3441 (МC в результате бомбардировки быстрыми атомами).

C₃₄H₃₀N₄S₂O₂
Рассчитано, %: C 69,1; H 5,1; N 9,5; S 10,9.

Найдено, %: C 69,2; H 5,2; N 9,6; S 10,6.

Получение соединения N 91.

Путем реакции 2-хлор-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XIII)] с тионилхлоридом и 3-аминопропан-1,2-диолом получают N-(2,3-диоксипропил)-2-хлор-1-метилиндол-3-карбоксамид [соединение формулы (XIV), где R₆ означает водород, R₇ – CH₂CH(OH)CH₂OH] в качестве масла; выход: 46% теории.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO/D₂O): 7,94 (1H, д, J=7,0 Гц, H-4), 7,53 (1H, д, J=7,2 Гц, H-7), 7,38 – 7,19 (2H, м, H-5,6), 3,78 (3H, с, N-CH₃), 3,68 – 3,26 (5H, м, ).

¹³C ЯМР: 162,72 (CONH), 134,94 (с), 125,94 (с), 124,79 (с), 122,52 (д), 121,15 (д), 120,05 (д), 110,17 (д), 107,09 (д), 70,17 (CHOH), 63,90 (CH₂OH), 42,34 29,97 (N-CH₃).

C₁₃H₁₅ClN₂O₃
Рассчитано: М+ 284,0742, 282,0771.

Найдено: М+ 284,0744, 282,0763 (МC).

Путем обработки полученного на предыдущей стадии соединения тиометилом лития получают 2,2′-дитиобис[N-(2,3-диоксипропил)-1- метилиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 91) [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ -CONHCH₂CН(OH)CH₂OH, R₃ – метил] в качестве желтой пены; выход: 71% теории; точка плавления: 198^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO/D₂O): 7,89 (1H, д, J=8,1 Гц, H-4), 7,56 (1H, д, J=8,4 Гц, H-7), 7,42 (1H, дд, J=8,4, 7,3 Гц, H-6), 7,27 (1H, дд, J=8,1, 7,3 Гц, H-5), 3,75 (3H, с, N-CH₃), 3,40- 3,20 (5H,м, ).

¹³C ЯМР: 162,61 (CONH), 137,70 (с), 125,21 (с), 124,40 (д), 121,34 (д), 121,27 (д), 120,81 (с), 117,85 (с), 110,88 (д), 70,17 (CHOH), 63,75 (CH₂OH), 41,96 29,95 (N-CH₃).

C₂₆H₃₀N₄O₆S₂
Рассчитано, %: C 55,9; H 5,4; N 10,0; S 11,5.

Найдено, %: C 55,4; H 5,4; N 9,7; S 11,5.

Получение соединения N 92.

Путем реакции 2-хлор-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XIII)] с тионилхлоридом и 2-аминопиридином получают N-(2′-пиридил)-2-хлор-1-метилиндол-3-карбоксамид [соединение формулы (XIV), где R₆ означает водород, R₇ – 2-пиридил]; выход: 42% теории; точка плавления (из петролейного эфира): 123^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,85 (1H, с, CONH), 8,41 (1H, д, J=8,4 Гц, H-4), 8,30 (2H, м), 7,72 (1H, м), 7,28 (3H, м), 7,02 (1H, дд, J=7,2, 4,9 Гц), 3,74 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 161,58 (CONH), 151,85 (с), 147,92 (д), 138,27 (д), 135,46 (с), 127,22 (с), 125,84 (с), 123,45 (д), 122,48 (д), 121,16 (д), 119,47 (д), 114,25 (д), 109,44 (д), 106,59 (с), 30,21 (N-CH₃).

C₁₅H₁₂ClN₃O
Рассчитано, %: C 63,1; H 4,2; N 14,7.

Найдено, %: C 62,9; H 4,2; N 14,4.

В результате обработки полученного на предыдущей стадии соединения тиометилом лития получают 2,2′-дитиобис[N-(2′- пиридил)-1-метилиндол-3-карбоксамид] (соединение N 92) [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ – CONH-2-пиридил, R₃ – метил]; выход: 68% теории; точка плавления: 270 – 272^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 14,93 (1H, шир, CONH), 8,32 (1H, д, J=6,0 Гц), 8,25 (1H, дд, J= 8,3, 7,7 Гц), 8,02 (1H, дд, J=7,4, 3,7 Гц), 7,57 (1H, д, J=8,7 Гц), 7,35 (1H, т, J=6,6 Гц), 7,21 (1H, дд, J=5,1, 3,0 Гц), 7,04 (2H, м), 3,69 (3H, с, N-CH₃).

¹³C ЯМР: 166,48 (с), 165,41 (CONH), 149,16 (с), 145,34 (д), 137,66 (с), 137,49 (с), 127,89 (с), 120,66 (д), 120,44 (д), 118,32 (д). 117,55 (д), 115,32 (д), 107,96 (д), 102,69 (с), 29,40 (N-CH₃).

C₃₀H₂₄N₆O₂S₂0,25H₂O
Рассчитано, %: C 63,3; H 4,3; N 14,8; S 11,3.

Найдено, %: C 63,2; H 4,5; N 14,8; S 11,7.

Пример 8.

Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 7.

Получение соединения N 95.

Путем взаимодействия 3-хлоркарбонил-1-(фенилсульфонил)индола [соединение формулы (XV)] с избытком бензиламина в среде дихлорметана получают N-бензил-1-(фенилсульфонил)индол-3-карбоксамид [соединение формулы (XVI), где R₈ означает CH₂Ph]; точка плавления (из метанола): 188 – 189^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,05 (1H, с, H-2), 8,03 – 7,86 (4H, м, ArH), 7,56 – 7,26 (10H, м, Arh), 6,43 (1H, м, NH), 4,64 (2H, д, J=5,7 Гц, CH₂).

C₂₂H₁₈N₂O₃S
Рассчитано, %: C 67,7; H 4,5; N 7,2; S 8,2.

Найдено, %: C 67,4; H 4,8; N 7,1; S 8,2.

Раствор 4,2 г (11 ммоль) полученного на предыдущей стадии N-бензил-1-(фенилсульфонил)индол-3-карбоксамида [соединение формулы (XVI), где R₈ означает CH₂Ph] в 200 мл сухого тетрагидрофурана при температуре -78^oC обрабатывают 9,1 мл (23 ммоль) 2,5 М раствором н-бутиллития в гексанах. Размешиваемой смеси дают нагреваться до температуры -20^oC в течение 15 минут, после чего вновь охлаждают до -78^oC и обрабатывают 2,5 мл (28 ммоль) метилдисульфида. Затем смеси дают нагреваться до 20^oC и обрабатывают добавлением 20 мл воды. Летучие компоненты удаляют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. В результате обработки органического слоя получают сырой продукт, который растворяют в 300 мл метанола. Полученный раствор размешивают с раствором 6,9 г (50 ммоль) карбоната калия в 125 мл воды и в атмосфере азота нагревают при небольшом обратном потоке в течение двух часов для обеспечения полного гидролиза фенилсульфонильной группы. Затем метанол удаляют при пониженном давлении, остаток разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. В результате хроматографии получаемого масла на окиси алюминия с использованием в качестве элюента дихлорметана получают N-бензил-2-(метилтио)индол-3-карбоксамид [соединение формулы (XVII), где R₈ означает CH₂Ph] в качестве масла; выход: 2,8 г, 88% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,65 (1H, с, H-1), 8,29 (д, J=5,1 Гц, H-4), 7,87 (1H, т, J= 5,6 Гц, CONH), 7,34-7,08 (8H, м, ArH), 4,73 (2H, д, J=5,6 Гц, CH₂), 2,33 (3H, с, SMe).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 165,6 (C=O), 138,5, 136,4, 133,1, 110,8 (C), 128,5, 127,2, 127,1, 122,9, 121,4, 126,8, 111,2 (CH), 43,2 (CH₂), 18,5 (CH₃).

C₁₇H₁₆N₂OS
Рассчитано: 296,0983.

Найдено: 296,0985 (МC в результате электронной ионизации).

Раствор 0,85 г (2,87 ммоль) полученного на предыдущей стадии N-бензил-2-(метилтио)-индол-3-карбоксамида [соединение формулы (XVII), где R означает CH₂Ph] в 5 мл диметилацетамида в атмосфере азота добавляют к размешиваемой суспензии 0,93 г (17,2 ммоль) тиометила лития в 10 мл диметилацетамида. Нагревают при температуре 80^oC в течение 6 часов, затем смесь подкисляют 3 н. соляной кислотой, экстрагируют дихлорметаном и перерабатывают. Следы диметилацетамида удаляют в высоком вакууме и остаток растворяют в 15 мл метанола, после чего каплями добавляют 0,5 мл 30%-ного раствора перекиси водорода. Охлаждают при температуре -30^oC в течение ночи, затем полученный осадок отфильтровывают, причем получают 2,2′-дитиобис[N- бензилиндолил)-3-карбоксамид] (соединение N 95) [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CONHCH₂Ph] ; выход: 74% теории; точка плавления: 203 – 205^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 12,97 (1H, с, NH), 8,48 (1H, т, J=5,7 Гц, ), 7,86 (1H, д, J=8,2 Гц, H-4), 7,40 (2H, д, J=8,3 Гц, H-2′,6′), 7,34 (3H, дд, J=8,3, 8,2 Гц, H-7,3′,5′), 7,25 (1H, т, J=8,2 Гц, H-4′), 7,20 -7,10 (2H, м, H-5,6), 4,56 (2H, д, J=5,7 Гц, ).

¹³C ЯМР: 164,71 (CONH), 139,77 (с), 136,69 (с), 135,30 (с), 128,16 (д), 127,15 (д), 126,56 (д), 124,44 (с), 122,63 (д), 120,78 (д), 119,25 (д), 111,60 (д), 110,54 (с), 42,62
C₃₂H₂₆N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 68,3; H 4,7; N 10,0; S 11,4.

Найдено, %: C 68,0; H 4,8; N 9,9; S 11,2.

Получение соединения N 96.

Путем взаимодействия 3-хлоркарбонил-1-(фенилсульфонил)индола [соединение формулы (XV)] с избытком анилина получают N-фенил-1- (фенилсульфонил)индол-3-карбоксамид [соединение формулы (XVI), где R₈ означает фенил]; точка плавления (из метанола): 220 – 222,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,18 (1H, с, H-2H), 8,12 (1H, д, J=7,8 Гц, H-4), 7,99 (1H, д, J=8,3 Гц, H-7), 7,91 (2H, д, J=7,9 Гц, ArH), 7,90 (1H, м, NH), 7,65 (2H, д, J=8,4 Гц, ArH), 7,57 (1H, т, J=7,8 Гц, ArH), 7,45 (2H, т, J=7,8 Гц, ArH), 7,41 – 7,33 (4H, м, ArH), 7,15 (1H, т, J=7,4 Гц, H-5).

C₂₁H₁₈N₂O₃S
Рассчитано, %: C 67,0; H 4,3; N 7,4; S 8,5.

Найдено, %: C 66,9; H 4,4; N 7,3; S 8,5.

Путем обработки данного соединения н-бутиллитием и метилдисульфидом получают 2-(метилтио)-N-фенилиндол-3-карбоксамид [соединение формулы (XVII), где R₈ означает фенил] в качестве масла; выход: 81% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,19 (1H, с, H-1), 9,59 (1H, с, CONH), 8,47 (1H, д, J= 6,8 Гц, H-4), 7,80 (2H, д, J=8,5 Гц, ArH), 7,43 – 7,35 (3H, м, ArH), 7,28 – 7,16 (3H, м, ArH), 2,51 (3H, с, SCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 163,5 (CO), 138,2, 136,1, 132,5, 127,3, 111,2 (CH), 19,1 (CH₃).

C₁₆H₁₄N₂OS
Рассчитано: 282,0827.

Найдено: 282,0827 (МC в результате электронной ионизации).

Путем обработки полученного на предыдущей стадии соединения тиометилом лития получают 2,2′-дитиобис[N-фенилиндолил-3-карбоксамид] (соединение N 96) [соединение формулы (IV), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CONHPh]; выход: 67% теории; точка плавления: 220 – 223^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 12,73 (1H, с, NH), 9,88 (1H, с, CONH), 7,81 (1H, д, J= 7,9 Гц, H-4), 7,69 (2H, д, J=8,4 Гц, H-2′,6′), 7,46 (1H, д, J=7,7 Гц, H-7), 7,34 (2H, дд, J=8,4, 8,3 Гц, H-3′,5′), 7,24 (1H, дд, J=7,7, 7,7 Гц, H-6), 7,17 (1H, дд, J=7,9, 7,7 Гц, H-5), 7,10 (1H, дд, J=8,3 Гц, H-4′).

¹³C ЯМР: 163,27 (CONH), 138,89 (с), 136,73 (с), 133,94 (с), 128,53 (д), 125,12 (с), 123,49 (д), 123,17 (д), 120,99 (д), 120,32 (д), 119,97 (д), 112,89 (с), 111,67 (д).

C₃₀H₂₂N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 67,4; H 4,2; N 10,5; S 12,0.

Найдено, %: C 67,1; H 4,3; N 10,6; S 12,0.

Получение соединения N 97.

Путем взаимодействия 3-хлоркарбонил-1-(фенилсульфонил)-индола [соединение формулы (XV)] с избытком метиламина получают N-метил-1-(фенилсульфонил)-1-индол-3-карбоксамид [соединение формулы (XVI), где R₈ означает метил]; точка плавления (из метанола): 192,5 -195^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,06 (1H, с, H-2), 8,03 – 7,84 (4H, м, ArH), 7,53 – 7,26 (5H, м, ArH), 6,37 (1H, м, NH), 2,99 (д, J=4,9 Гц, CH₃).

C₁₆H₁₄N₂O₃S
Рассчитано, %: C 61,1; H 4,5; N 8,9; S 10,2.

Найдено, %: C 61,1; H 4,7; N 8,9; S 10,0.

В результате обработки данного соединения н-бутиллитием и метилдисульфидом получают N-метил-2-(метилтио)индол-3- карбоксамид [соединение формулы (XVII), где R₈ означает метил]; выход: 95% теории; точка плавления (из смеси гексана и дихлорметана): 138,5 – 139,5^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 10,31 (1H, с, H-1), 8,35 – 8,26 (1H, м, H-4), 7,44 (1H, т, J=4,8 Гц, NH), 7,38 – 7,30 (1H, м, ArH), 7,19 – 7,11 (2H, м, ArH), 3,06 (3H, д, J=4,8 Гц, CH₃), 2,49 (3H, с, SCH₃).

¹³C ЯМР (CDCl₃): 166,4 (CO), 136,4, 132,4, 127,4, 111,7 (C), 123,1, 121,5, 121,2, 111,1 (CH), 26,3, 18,9 (CH₃).

C₁₁H₁₂N₂OS
Рассчитано, %: C 60,0; H 5,5; N 12,7; S 14,6.

Найдено, %: C 59,8; H 5,7; N 12,7; S 14,5.

Путем обработки данного соединения тиометилом лития получают 2,2′-дитиобис-[N-метилиндолинил-3-карбоксамид] (соединение N 97) [соединение формулы (IV), где R₁, и R₃ означают водород, R₂ – CONHMe]; выход: 57% теории; точка плавления: 232 – 236^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 12,94 (1H, с, NH), 7,85 (1H, шир, CONH), 7,81 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 7,46 (1H, д, J=8,0 Гц, H-7), 7,20 (1H, дд, J=8,0, 7,7 Гц, H-6), 7,14 (1H, дд, J=8,0, 7,7 Гц, H-5), 2,88 (3H, д, J=4,5 Гц, CONHCH₃).

¹³C ЯМР: 165,20 (CONH), 136,70 (с), 134,76 (с), 124,47 (с), 122,61 (д), 120,71 (д), 119,55 (д), 111,55 (с), 111,02 (с), 26,22
C₂₀H₁₈N₄O₂S₂
Рассчитано, %: C 58,5; H 4,4; N 13,7; S 15,6.

Найдено, %: C 58,4; H 4,7; N 14,6; S 15,4.

Получение соединения N 98.

Раствор 1,8 г (6,4 ммоль) 2-(метилтио)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамида [соединение формулы (XVII), где R₈ означает водород] в 400 мл этанола обрабатывают 10,0 г (64 ммоль) гидрохлорида 3-(диметиламино)пропилхлорида и 13 г (96 ммоль) карбоната калия и нагревают с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем добавляют еще по 10 эквивалентов реагентов и полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение еще 48 часов. Этанол удаляют при пониженном давлении и остаток разбавляют водой с получением сырого продукта, который подвергают хроматографии на окиси алюминия с использованием в качестве элюента дихлорметана, содержащего 0,2% метанола, причем получают 1-[3-(диметиламино)пропил] -2-(метилтио)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид [соединение формулы (XVIII), где R₈ означает водород, R₉ – (CH₂)₃NMe₂] в качестве масла; выход: 0,49 г, 21% теории.

¹H ЯМР (CDCl₃): 9,93 (1H, с, NH), 8,54 (1H, д, J=7,8 Гц, H-4), 7,74 (2H, д, J=8,6 Гц, H-2′,6′), 7,42 – 7,24 (5H, м, ArH), 7,11 (1H, т, J=7,4 Гц, ArH), 4,46 (2H, т, J=7,4 Гц, 1-CH₂), 2,47 (3H, с, SCH₃, 2,37 (2H, т, J=6,9 Гц, CH₂N), 2,27 (6H, с, N(CH₃)₂), 1,97 (2H, дхт, J=7,4, 6,9 Гц, CH₂CH₂CH₂).

¹³C ЯМР: 162,6 (CO), 138,8, 136,7, 131,4, 127,5, 114,1 (C), 129,0, 124,1, 123,7, 122,8, 122,1, 119,8, 110,0 (CH), 56,5, 42,0, 28,3 (CH₂), 45,3 (N(CH₃)₂), 21,1 (SCH₃).

C₂₁H₂₅N₃O₈
Рассчитано: [M+H]⁺ 368,1797.

Найдено: [M+H]⁺ 368,1812 (МC в результате бомбардировки быстрыми атомами).

Данное соединение обрабатывают тиометилом лития при температуре 80^oC в течение 8 часов. Добавляют воду, затем смесь промывают дихлорметаном и водную фазу тщательно нейтрализуют 3 н. соляной кислотой, после чего экстрагируют дихлорметаном. Экстракт перерабатывают с получением масла, которое растворяют в метаноле и каплями при комнатной температуре обрабатывают насыщенным раствором йода в дихлорметане до того, как при анализе тонкослойной хроматографией больше не обнаруживается исходное соединение. Реакционную смесь непосредственно адсорбируют на силикагель и подвергают хроматографии на силикагеле с использованием смеси метанола и этилацетата в соотношении 1: 9 в качестве первого элюента, а в качестве второго элюента смеси метанола и этилацетата в соотношении 1:9, содержащей небольшое количество концентрированной гидроокиси аммония, причем получают 2,2′-дитиобис[1-{3-(диметиламино)} пропил)-N-фенил-1H-индол-3-карбоксамид (соединение N 98) [соединение формулы (IV), где R₁ означает водород, R₂ – CONHPh, R₃ – (CH₂)₃NMe₂] в качестве желтой пены; выход: 10% теории.

¹H ЯМР (CD₃OD): 8,19 (1H, д, J=7,3 Гц, H-4), 7,64 (1H, д, J=7,5 Гц, H-7), 7,30 – 7,20 (3H, м, ArH), 7,10 – 6,95 (4H, м, ArH), 4,41 (2H, т, J=6,2 Гц, CH₂N), 2,74 (2H, т, J=6,7 Гц, CH₂NMe₂), 2,64 (6H, с, N(CH₃)₂), 2,09 (2H, м, CH₂CH₂CH₂).

C₄₀H₄₅N₆O₂S₂
Рассчитано: [М+H⁺] 705,3045.

Найдено: [М+H⁺] 705,3035 (МC в результате бомбардировки быстрыми атомами).

Пример 9.

Получение соединений согласно таблице 1 по способу, представленному на реакционной схеме 8.

Получение соединения N 99.

К размешиваемому раствору 41 мл (558 ммоль) диметилформамида и 75 мл дихлорметана при температуре 25^oC каплями добавляют раствор 133,5 г (465 ммоль) бромокиси фосфора в 100 мл дихлорметана со скоростью, обеспечивающей несильный обратный поток вследствие экзотермической реакции (примерно в течение часа). Получают густую темную суспензию, которую интенсивно размешивают в течение 10 минут, после чего в течение 20 минут каплями добавляют раствор 27,38 г (186 ммоль) 1-метил-2-индолиноно [соединение формулы (VI), где R₁ означает водород, R₃ – метил] в 55 мл дихлорметана. Полученную смесь нагревают с обратным холодильником в течение 3,5 часов, затем охлаждают до 25^oC и надосадочную жидкость сливают и сгущают до получения вязкого красно-коричневатого масла. Данное масло объединяют с полученным твердым веществом и обрабатывают очень осторожно путем добавления порциями примерно 20 г льда, затем 112 г 50%-ного водного раствора гидроокиси натрия, причем все время температуру поддерживают примерно при 30-40^oC (значение pH 3). После этого добавляют еще 20 г 50%-ной гидрооксиси натрия, затем 100 мл ледяной воды и осадок собирают путем фильтрации. Твердое вещество тщательно промывают водой, затем сушат над полупятиокисью фосфора, причем получают 42,6 г сырого бромальдегида; точка плавления: 92-97^oC. Твердое вещество растворяют примерно в 65 мл дихлорметана и раствор фильтруют через 165 г флеш-силикагеля, размещенного в стеклянной воронке емкостью 600 мл. Остаток промывают дихлорметаном до полной элюации всего продукта. Объединенные продуктсодержащие фракции сгущают, причем получают 34,66 г (78% теории) почти чистого 2-бром-1-метилиндол- 3-карбоксальдегида [соединение формулы (XIX), где R₁ означает водород, R’₃ – метил, X’ – бром], который непосредственно используют для следующей реакции; точка плавления: 110 – 112^oC.

К интенсивно размешиваемому раствору 2,38 г (10 ммоль) 2-бром-1-метилиндол-3- карбоксальдегида [соединение формулы (XIX), где R₁ означает водород, R’₃ – метил, X’ – бром], в 10 мл 2-метил-2-бутена и 40 мл п-диоксана при температуре 25^oC в течение примерно 15 минут каплями добавляют раствор 5 г (55 ммоль) хлорита натрия и 5 г (36 ммоль) гидрата фосфата натрия в 25 мл воды. Температуру раствора поддерживают при 25^oC в течение 3,5 часов, затем обрабатывают еще раз по 2,5 г хлорита и фосфата. После общего реакционного времени 24 часа реакционную смесь трижды экстрагируют дихлорметаном, затем водную фазу подкисляют путем добавления водной соляной кислоты до значения pH 2 и еще раз экстрагируют. Объединенные органические экстракты промывают водой, сушат и упаривают, в результате чего получают твердый остаток, который кипятят в 2-пропаноле. После охлаждения твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают небольшим количеством 2-пропанола и сушат, причем получают 2,21 г (87% теории) 2-бром-1- метилиндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XX), где R₁ означает водород, R’₃ – метил, X’ – бром] в качестве бежевого твердого вещества; точка плавления примерно 198^oC (разложение); в двух порциях.

Суспензию 2,54 г (10 ммоль) 2-бром-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XX), где R₁ означает водород, R’₃ – метил, X’ – бром], 2,54 г (10 ммоль) хлорангидрида бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты, 2,78 мл (20 ммоль) триэтиламина и 25 мл 1,2-дихлороктана нагревают при температуре флегмы в течение 1,5 часов. Реакционную смесь охлаждают и выливают в 150 мл 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и размешивают в течение 30 минут. Затем трижды экстрагируют дихлорметаном, объединенные органические фазы промывают водой и солевым раствором, сушат над сульфатом магния и сгущают, причем получают красное масло. Последнее переводят в порошок путем перемешивания со смесью этилацетата и гексана, твердое вещество собирают путем фильтрации и получают 0,95 г побочного продукта; точка плавления: 227 – 228^oC (разложение). Фильтрат сгущают с получением вязкого масла, которое растворяют в хлороформе и адсорбируют в 9 г флеш-силикагеля, который размещают в содержащей флеш-силикагель колонке, и подвергают хроматографии с использованием в качестве элюента смеси гексанов и этилацетата в соотношении 95: 5. Продуктсодержащие фракции объединяют, сгущают и переводят в порошок путем перемешивания с изооктаном с получением 1,96 г (63% теории) сложного т-бутилового эфира 2-бром-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XXIV), где R₁ означает водород, R₂ -COO-трет-бутил, R’₃ – метил] в качестве белого твердого вещества; точка плавления: 87 – 88^oC.

C₁₄H₁₆BrNO₂
Рассчитано, %: C 54,21; H 5,20; N 4,52; Br 25,76.

Найдено, %: C 54,28; H 5,20; N 4,49; Br 25,83.

Охлажденную льдом суспензию 119 мг (1,5 ммоль) элементарного селена в 2 мл тетрагидрофурана в атмосфере азота каплями обрабатывают 1,1 мл 1,5 М раствора комплекса метиллития и бромида лития в диэтиловом эфире. Реактор открывают и путем ввода потока азота получаемую белую суспензию нагревают примерно до 85^oC для отгонки диэтилового эфира и большей части тетрагидрофурана. Получаемое полутвердое вещество охлаждают в ледяной ванне и разбавляют добавлением 1,5 мл диметилацетамида и 155 мг (0,5 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 2-бром-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты. После этого получаемую суспензию размешивают при комнатной температуре в течение 24 часов, охлаждают до 0^oC, а затем обрабатывают 2 мл разбавленной уксусной кислоты. Смесь разбавляют водой и трижды экстрагируют хлороформом, каждый раз используя 10 мл. Объединенные экстракты четыре раза промывают водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают с получением твердого вещества золотистого цвета. Последнее суспендируют в 2,3 мл смеси уксусной кислоты и воды в объемном соотношении 2:1 , полученную суспензию обрабатывают 154 мг NaBO₃4H₂О, после чего размешивают при температуре 25^oC в течение 30 минут. Твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат, причем получают сложный трет-бутиловый эфир 2,2′-диселенобис[1-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты] (соединение N 99) [соединение формулы (XXII), где R₁ означает водород, R₂ – COO-трет-бутил, R’₃ – метил]; выход: 119 мг, 77% теории; точка плавления: 187 – 189^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,13 (1H, дд, J=0,7, 7,9 Гц, H-4), 7,31 – 7,19 (3H, м, ArH), 3,63 (3H, с, NCH₃), 1,44 (9H, с, C(CH₃)₃).

C₂₈H₃₂N₂O₄Se₂0,2H₂O
Рассчитано, %: C 54,06; H 5,25; N 4,50.

Найдено, %: C 54,40; H 5,48; N 4,11.

Получение соединения N 100.

К охлаждаемому льдом раствору 4 мл трифторуксусной кислоты в атмосфере азота добавляют 420 мг (0,68 ммоль) сложного трет-бутилового эфира 2,2′-диселенобис[1- метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты] (соединение N 85) [соединение формулы (XXII), где R₁ означает водород, R₂ – COO-трет-бутил, R’₃ – метил]. Температуру суспензии поддерживают при 0^oC в течение трех часов, затем выливают в ледяную воду. Твердое вещество собирают путем фильтрации, тщательно промывают водой и сушат с получением 361 мг продукта; точка плавления: 165^oC (разложение). Твердое вещество суспендируют в 80 мл 10%-ного водного раствора гидроокиси аммония и нерастворимое удаляют путем фильтрации. Фильтрат доводят до значения pH 3 путем добавления 6 н. водной соляной кислоты и твердый осадок собирают путем фильтрации, промывают водой и сушат, причем получают 268 мг (78% теории) 2,2′-диселенобис[1-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты] (соединение N 100) [соединение формулы (XXII), где R₁ означает водород, R₂ – COOH, R’₃ – метил] в качестве оранжевого твердого вещества; точка плавления: 174^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 12,35 (1H, с, ), 8,04 (1H, д, J=7,9 Гц, H-4), 7,56 (1H, д, J=8,4 Гц, H-7), 7,31 – 7,20 (2H, м, ArH), 3,63 (3H, с, NCH₃).

C₂₀H₁₆N₂O₄Se₂0,1H₂O
Рассчитано, %: C 47,28; H 3,21; N 5,51.

Найдено, %: C 47,20; H 3,20; N 5,12.

Получение соединения N 101.

К суспензии 2,79 г (11 ммоль) 2-бром-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XX), где R₁ означает водород, R’₃ – метил, X’ – бром] в 13 мл 1,2-дихлорэтана при температуре 25^oC каплями добавляют 2,41 мл (33 ммоль) тионилхлорида. Смесь нагревают при температуре 75^oC в течение двух часов, затем полученный раствор сгущают с получением твердого вещества, которое упаривают вместе с дихлорметаном. Затем твердое вещество охлаждают льдом и быстро обрабатывают 26 мл 40%-ного водного раствора метиламина. Ванну удаляют и суспензию размешивают при температуре 25^oC в течение двух часов. Твердое вещество собирают путем фильтрации, тщательно промывают водой и сушат над полупятиокисью фосфора при давлении 200 мм рт.ст. при температуре 70^oC в течение 12 часов с получением 2,2 г (75% теории) продукта; точка плавления: 154 – 157^oC (разложение). В результате повторной кристаллизации из метанола получают 1,91 г чистого 2-бром-1-метилиндол-3-N-метилкарбоксамида [соединение формулы (XXI), где R₁ означает водород, R’₃ – метил, R₆ – водород, R₇ – метил] в качестве бежевого твердого вещества; точка плавления: 159 – 160^oC; в трех порциях.

К охлаждаемому льдом раствору метилселенида лития в 2 мл диметилацетамида, полученному вышеописанным методом из 237 г (3 ммоль) элементарного селена и 2,2 мл 1,5 М раствора метиллития в диэтиловом эфире в 3 мл тетрагидрофурана, добавляют 267 мг (1,0 ммоль) 2-бром-1-метилиндол-3-N-метилкарбоксамида [соединение формулы (XXI), где R₁ – водород, R’₃ – метил, R₆ – водород, R₇ – метил]. Полученный раствор размешивают при комнатной температуре в течение 3,5 часов, охлаждают до 0^oC, затем обрабатывают 5%-ной водной соляной кислотой. Реакционную смесь дважды экстрагируют дихлорметаном, каждый раз используя 10 мл, объединенные экстракты дважды промывают водой и сгущают в вакууме с получением масла, которое растворяют в метаноле. Раствор охлаждают льдом и обрабатывают 113 мкл 30%-ной водной перекиси водорода. После размешивания в течение 10 минут получаемую суспензию фильтруют и твердое вещество промывают 2-пропанолом и сушат, причем получают 183 мг (67% теории) 2,2′-диселенобис[N, 1-диметил-1H-индол-3-карбоксамида] (соединение N 101) [соединение формулы (XXII), где R₁ означает водород, R₂ – CONHCH₃, R’₃ – метил] в качестве желтого твердого вещества; точка плавления: 225 – 230^oC (разложение).

¹H ЯМР (CDCl₃ + (CD₃)₂SO): 7,97 (1H, д, J=7,9 Гц, H-4), 7,39 – 7,18 (3H, м, ArH), 6,84 (1H, c, ), 3,85 (3H, с, индол NCH₃), 2,12 (3H, д, J= 4,5 Гц, ).

C₂₂H₂₂N₄O₄Se₂ 0,9H₂O
Рассчитано, %: C 48,17; H 4,37; N 10,21.

Найдено, %: C 48,20; H 4,22; N 10,28.

Получение соединения N 102 (вариант способа по схеме 8).

Путем взаимодействия 2-хлор-1-метилиндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XX), где R₁ означает водород, R’₃ – метил, X’ – хлор] с сульфонилхлоридом и реакции получаемого соединения с 3 эквивалентами N,N-диэтилэтилендиамина в дихлорметане при температуре 0^oC с последующей переработкой получают 2-хлор-1- метилиндол-3-N-[2-(диэтиламино)этил]карбоксамид [соединение формулы (XXI), где R₁ и R₆ означают водород, R₇ – (CH₂)₂NEt₂, X’ – хлор] в качестве мягкого твердого вещества; выход: 68% теории; данное соединение используют для последующей реакции без дальнейшей очистки.

Путем обработки данного соединения метилселенидом лития получают 2,2′-диселенобис[N-[2-(диэтиламино)этил] -1-метил-1H- индол-3-карбоксамид] (соединение N 102) [соединение формулы (XXII), где R₁ означает водород, R₂ – CONH(CH₂)₂NEt₂, R’₃ – метил] ; выход: 68% теории; точка плавления: 128 – 130^oC. Путем реакции свободного основания с избытком хлористого водорода в 2-пропаноле с последующим сгущением получают масло. В результате кристаллизации при температуре 25^oC указанное соединение получают в виде дигидрохлорида; 18% теории; точка плавления: 160 – 164^oC.

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 10,13 (1H, c, ), 8,14 – 8,11 (1H, м, ), 7,89 (1H, д, J=8,2 Гц, H-4), 7,57 (1H, д, J=8,4 Гц, H-7), 7,34 – 7,17 (2H, м, ArH), 3,63 (3H, с, ), 3,17 – 3,14 (2H, м, ), 3,06 – 3,00 (4H, м, ), 2,86 (2H, т, J=6,5 Гц, ), 1,16 (6H, т, J=7,2 Гц, ).

C₃₂H₄₄N₆O₂Se₂ 2,0HCl 1,7H₂O
Рассчитано, %: C 47,67; H 6,18; N 10,42; Cl^– 8,79.

Найдено, %: C 47,71; H 6,12; N 10,35; Cl^– 8,97.

Получение соединения N 103.

К размешиваемой механической мешалкой суспензии 15 г (83,5 ммоль) 2-хлориндол-3-карбоксальдегида [соединение формулы (XIX), где R₁ и R’₃ означают водород, X’ – хлор], 84 мл 2-метил-2-бутена и 200 мл п-диоксана в ледяной ванне добавляют раствор по 40 г хлорита натрия и моногидрата бифосфата натрия в 200 мл воды. Двухфазную смесь интенсивно размешивают при температуре 25^oC в течение 3,5 часов. Добавляют еще по 16 г хлорита натрия и моногидрата бифосфата натрия, после чего продолжают перемешивать в течение еще 3,5 часов. Смесь разбавляют добавлением 350 мл этилацетата и 200 мл воды, затем слои разделяют, водную фазу экстрагируют 300 мл этилацетата. Объединенные органические экстракты трижды экстрагируют холодной 2%-ной водной гидроокисью натрия, каждый раз используя 200 мл. После этого основные экстракты объединяют и подкисляют добавлением 6 н. раствора соляной кислоты до значения pH 4. Твердый осадок собирают путем фильтрации, тщательно промывают водой и сушат на воздухе в течение ночи. Твердое вещество растворяют в 150 мл горячего ацетона и полученный раствор обрабатывают 65 мл гексана. Оставляют стоять при температуре 3^oC в течение 20 часов, затем твердое вещество собирают путем фильтрации, промывают холодным ацетоном и сушат, в результате чего получают чистую 2-хлориндол-3-карбоновую кислоту [соединение формулы (XX), где R₁ и R’₃ означают водород, X’ – хлор] в качестве беловатого твердого вещества; выход: 7,71 г; точка плавления: 181,5^oC (разложение). Путем дальнейшей переработки фильтрата вышеописанным методом получают вторую порцию продукта в размере 2,41 г; точка плавления: 179,5^oC (разложение). Общий выход: 10,12 г, 62% теории.

Xлорангидрид 2-хлориндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XX), где R₁ и R’₃ означают водород, X’ – хлор] получают с использованием сульфонилхлорида, а путем реакции данного соединения с насыщенным раствором безводного метиламина в тетрагидрофуране при температуре 0^oC получают 2-хлориндол-3-N- метилкарбоксамид [соединение формулы (XXI), где R₁, R₃ и R₆ означают водород, R₇ – метил, X’ – хлор]; выход: 51% теории; точка плавления: 234 – 236^oC.

Путем взаимодействия данного соединения с метилселенидом лития получают 2,2′-диселенобис[N-метил-1H-индол-3- карбоксамид] (соединение N 103) [соединение формулы (XXII), где R₁ и R₃ означают водород, R₂ – CONHCH₃]; выход: 20% теории; точка плавления: 272 – 275^oC (разложение).

¹H ЯМР ((Cl₃)₂SO): 12,36 (1H, с, индол NH), 7,83 (1H, д, J=7,7 Гц, H-4), 7,79 (1H, д, J=4,1 Гц, ), 7,48 (1H, д, J=7,7 Гц, H-7), 7,16 – 7,07 (2H, м, ArH), 2,90 (3H, д, J=4,1 Гц, ).

C₂₀H₁₈N₄O₂Se₂0,9H₂O
Рассчитано, %: C 46,15; H 3,83; N 10,76.

Найдено, %: C 46,08; H 3,44; N 10,45.

Получение соединения N 104.

Xлорангидрид 2-хлориндол-3-карбоновой кислоты [соединение формулы (XX), где R₁ и R’₃ означают водород, X’ – хлор] получают с использованием сульфонилхлорида. Путем реакции данного соединения с 3 эквивалентами N,N-диэтилэтилендиамина в диэтиловом эфире с последующей переработкой получают 2-хлориндол- 3-N-[2-(диэтиламино)этил] карбоксамид [соединение формулы (XXI), где R₁, R’₃ и R₆ означают водород, R₇ – (CH₂)NEt₂, X’ – хлор]; выход: 38% теории; точка плавления: 99 – 108^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 11,50 (1H, с, индол NH), 8,19 (1H, д, J=6,5 Гц, H-4), 7,33 (1H, д, J=8,4 Гц, H-7), 7,21 – 7,15 (3H, м, ArH и ), 3,54 (2H, кв, J= 5,3 Гц, ), 2,69 (2H, т, J=6,0 Гц, ), 2,59 (4H, кв, J= 7,2 Гц, ), 1,05 (6H т, J=7,2 Гц, ).

Путем реакции данного соединения с метилселенидом лития получают 2,2′-диселенoбиc[N-[2-(диэтилaминo)этил] -1H-индoл-3-кapбoкcaмид] (соединение N 104) [соединение формулы (XXII), где R₁ и R’₃ означают водород, R₂ – CONH(CH₂)₂NEt₂]; выход: 44% теории; точка плавления: 225 – 226^oC (разложение). Путем солеобразования по вышеописанному методу получают данное соединение в качестве дигидрохлорида; выход: 85% теории; точка плавления: 257 – 259^oC (разложение).

¹H ЯМР ((CD₃)₂SO): 12,75 (1H, с, индол NH), 10,08 (1H, с, ), 8,09 (1H, т, J=5,7 Гц, ), 7,93 (1H, д, J=8,9 Гц, H-4), 7,51 (1H, д, J= 6,8 Гц, H-7), 7,19 – 7,12 (2H, м, ArH), 3,78 – 3,73 (2H, м, ), 3,32 (2H, т, J=6,5 Гц, ), 3,29 – 3,20 (4H, м, ), 1,26 (6H, т, J=7,2 Гц, ).

C₃₀H₄₀N₆O₂Se₂ 2,0HCl 1,0H₂O
Рассчитано, %: C 47,07; H 5,79; N 10,98; Cl^– 9,26.

Найдено, %: C 47,01; H 5,70; N 10,56; Cl^– 8,87.

Получение соединения N 105.

Смесь 2,09 г (10 ммоль) 2-хлориндол-3-N-метилкарбоксамида [соединение формулы (XXI), где R₁ R’₃ и R₆ означают водород, R₇ – метил, X’ – хлор], 1,72 г (10 ммоль) гидрохлорида 2-диэтиламиноэтилхлорида, 7,5 г (23 ммоль) безводного карбоната цезия, 3 г молекулярного сита и 20 мл ацетона азота размешивают в атмосфере азота при температуре 25^oC в течение 16 часов. Смесь фильтруют через целит, и фильтрат сгущают с получением твердого вещества, которое распределяют между хлороформом и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и сгущают и получаемый при этом остаток кристаллизуют из смеси этилацетата и гексанов в соотношении 5:8. Твердое вещество собирают и сушат с получением 1,43 г (46% теории) 2-хлор-1-[2-(диэтиламино)этил]-N-метил-1H-индол-3-карбоксамида [соединение формулы (XXI), где R₁ и R₆ означают водород, R’₃ – (CH₂)₂NEt₂, R₇ – метил, X’ – хлор]; точка плавления: 103 – 104^oC.

¹H ЯМР (CDCl₃): 8,24 (1H, д, J=8,0 Гц, H-4), 7,33 – 7,21 (3H, м, ArH), 6,35 (1H, с, ), 4,27 (2H, т, J=7,6 Гц, ), 3,06 (3H, д, J= 4,8 Гц, ), 2,73 (2H, т, J=7,5 Гц, ), 2,62 – 2,55 (4H, м, ), 1,02 (6H, т, J=7,0 Гц, ).

Путем реакции данного соединения с метилселенидом лития получают 2,2′-диселенобис[1-[2-(диэтиламино)этил] -N-метил-1H- индол-3-карбоксамид] (соединение N 105) [соединение формулы (XXII), где R₁ означает водород, R₂ -CONHCH₃, R’₃ – (CH₂)₂NEt₂] ; выход: 63% теории; точка плавления: 156 – 157^oC.

C₃₂H₄₄N₆O₂Se₂0,5H₂O
Рассчитано, %: C 54,01; H 6,37; N 11,81,
Найдено, %: C 54,14; H 6,23; N 11,54.

Нижеследующие примеры иллюстрируют возможные формы предлагаемой фармацевтической композиции.

Пример 8.

5 мг активного вещества формулы (I) растворяют в 1 л дистиллированной воды для приготовления готового к применению раствора.

Пример 9.

5 мг активного вещества формулы (1) растворяют в 10%-ном ДМА, содержащемся в буфере 50 ммоль молочной кислоты, pH 4,0. Получают готовый к применению раствор.

БИОЛОГИЧЕСКОЕ И БИОХИМИЧЕСКОЕ ДЕЙСТВИЕ
Опыт по исследованию торможения протеин-тирозинкиназы и роста клеток в тканевых культурах.

В таблице 2 представлены данные по торможению протеин-тирозинкиназы рецептора фактора роста эпидермиса и по торможению роста клеток.

При этом в таблице 2 под “N” указывается номер соединения согласно таблице 1, “КТ₅₀ (ТК РФРЭ)” стоит за концентрацию активного вещества, требуемую для снижения включения P³² в ГАТ на 50% (при этом “ГАТ” стоит за полимер глицина, аланина и тирозина, а “ТК РФРЭ” означает “тирозин-киназа рецептора фактора роста эпидермиса”), “КТ₅₀ (ТК РФРТ)” – за концентрацию активного вещества, требуемую для снижения включения P³² в субстрат глутамина и тирозина на 50% (при этом “ТК РФРТ” – тирозин-киназа фактора роста, полученного из тромбоцитов), а “КТ₅₀ ТР” – за концентрацию активного вещества, требуемую для снижения роста клеток на 50% (“ТР” = торможение роста).

Опыт по исследованию действия тирозин-киназы рецептора фактора роста эпидермиса.

Мембранные пузырьки подготовляют по методу, описанному S. Cohen, H. Ushiro, C. Stoscheck и М. Chinkers (см. “A native 170,000 epidermal growth factor receptor-kinase complex from shed plasma membrane vesicles” в J. Biol. Chem. , 1982 г., 257: стр. 1523 – 1531) и до употребления хранят при температуре -90^oC. При проведении опыта мембраны солюбилизуют водой, содержащей 4% Triton X-100 и 10% глицерина. Реакцию проводят в углублениях микротитерной пластинки, снабженной 96 углублениями, имеющими общую емкость 125 л. Добавляют буфер, содержащий 20 ммоль Hеpes (pH 7,4), 15 ммоль хлорида магния, 4 ммоль хлорида марганца и 0,02 % альбумина бычьей сыворотки, а затем 5-20 мг мембранного белка и 150 нг фактора роста эпидермиса. Пластинки инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут для активирования киназы рецептора. Затем добавляют 20 г полимера глицина, аланина и тирозина и 0,2 мкюри соединения – [P³²]-аденозинтрифосфата с исследуемым соединением или без него и инкубируют при комнатной температуре в течение 10 минут. Реакцию прекращают путем добавления 125 мл 30%-ной трихлоруксусной кислоты, осадок дважды промывают 15%-ной трихлоруксусной кислотой, каждый раз используя 200 мл, на фильтрах величиной ячеек 0,65 микрона, и фильтры подвергают считыванию путем сцинтилляционной спектрометрии.

Опыт по исследованию торможения протеин-тирозинкиназы рецептора фактора роста, полученного из тромбоцитов.

Рекомбинантным бакуловирусом, содержащим домен человеческой внутриклеточной тирозин-киназы рецептора – фактора роста, полученного из тромбоцитов, заражали клетки SF9 с тем, чтобы осуществить сверхэкспрессию белка, и клеточные лизаты использовали для проведения опыта. Cпособность протеин-тирозинкиназы к фосфорилированию субстрата глутамата и тирозина в присутствии P³²-аденозинтрифосфата и ингибитора определяли путем считывания включенного в субстрат глутамата и тирозина P³² в осаждаемой трихлоруксусной кислотой массе.

В таблице 2 приведены данные по торможению протеин-тирозинкиназы рецептора фактора роста, полученного из тромбоцитов. При этом в столбце “N” приведены номера соединений согласно таблице 1.

ПОДРОБНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ СОЕДИНЕНИЙ NN 21 И 57.

Действие на клетки в тканевых культурах.

Швейцарские фибробласты 3Т3, рост которых приостановили в свободной от сыворотки среде в течение 24 часов, в течение двух часов обрабатывали исследуемым соединением в разных концентрациях. После этого клетки в течение 5 минут обрабатывали индивидуальными факторами роста и белки, фосфорилированные на тирозине как реакции на митогены, обнаруживали путем Вестерн-блоттинга с использованием антител против фосфотирозина. Подобные методы использовали для опухолевых клеточных линий с той разницей, что продлили время пребывания в свободной от сыворотки среде.

При концентрации от 10 до 50 ммоль соединением N 21 подавлялись (а) опосредованное фактором роста эпидермиса фосфорилирование разных эндогенных белков, (б) автофосфорилирование рецептора фактора роста, полученного из тромбоцитов, опосредованное фактором роста, полученным из тромбоцитов, а также фосфорилирование тирозина других эндогенных протеинов, опосредованное фактором роста, полученным из тромбоцитов, и (в) фосфорилирование тирозина, опосредованное бычьим фетальным фактором роста. Соединение N 57 показывает более выраженную избирательность и подавляет лишь фосфорилирование тирозина, опосредованное бычьим фетальным фактором роста, при этом при очень низкой концентрации, составляющей лишь 2 ммоль.

Действие на опосредованный факторами роста митогенез.

Швейцарские фибробласты 3Т3, рост которых приостановили в свободной от сыворотки среде в течение 24 часов, в течение двух часов обрабатывали исследуемым соединением в разных концентрациях. После этого клетки в течение 5 минут обрабатывали индивидуальными факторами роста, и митогенез определяли путем считывания меченного тритием тимидина, включенного в ДHК.

Концентрации соединений NN 21 и 57, требуемые для торможения опосредованного разными факторами роста митогенеза на 50% (КТ 50 в мкмоль), представлены в таблице 3.

Опыт по исследованию торможения роста.

Швейцарские 3Т3 фибробласты мышей поддерживали в среде DMEM/F12 (DMEM – модифицированная по способу Дульбекко среда Игла), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки. В пластинки, снабженные 24 углублениями, подали по 2 мл клеток плотностью 1 104/мл без ингибитора или вместе с разной концентрацией ингибитора. Клетки выращивали в присутствии 5% двуокиси углерода при температуре 37^oC в течение 72 часов, а затем считывали с использованием счетчика Коултера. Данные выражали как концентрацию ингибитора, требуемую для снижения роста на 50%.

Оказалось, что соединение N 21 обладает тормозящим рост действием в отношении разных человеческих опухолевых клеточных линий, а также Швейцарских 3Т3 фибробластов. Требуемая для 50%-ного торможения роста клеток концентрация соединения N 21 следующая:
Клеточная линия – КТ₅₀ (в мкмоль)
MDA 468 груди – 43
А431 эпидермиса – 62
А549 легких – 30
MDV-7 груди – 39
MDA-231 груди – 15
Швейцарские 3Т3 фибробласты – 64
HТ-29 ободочной кишки – 55
Хотя карбоксилсодержащие соединения относятся к наиболее активным ингибиторам энзима они плохо внедряются в клетки, причем менее активные сложные эфиры включаются в клетки эффективно, и когда они находятся в цитоплазме им придается высокая активность эстеразами. Поэтому сложные эфиры наверно являются более выгодными для использования в рамках настоящего изобретения, чем карбоновые кислоты.

Приведенные в таблице 2 данные показывают, что среди 2-тиоиндолов общей формулы (1), указанных в таблице 1, находятся соединения, обладающие активностью как эффективные ингибиторы протеин-тирозинкиназы и цитотоксические агенты.

Формула изобретения

1. Производные индола общей формулы (I)

и их таутомеры,
где R₁ – водород, галоген, низший алкил, гидроксил, нитро, трифторметил, группы OCOR и OR, в которых R означает низший алкил, при этом остаток R₁ может заменять одну метиновую группу кольца аза-атомом;
R₂ – группы (CH₂)_nCOOH, (CH₂)_nCONH₂, (CH₂)_nCOOR, (CH₂)_nCONHR, (CH₂)_nCONRR, (CH₂)_nCONHCH₂Ph, CONHR, CONRR, CONHPh, COPhCOOH, COPhCOOR, (CH₂)_nCONHPh или (CH₂)_nCONHPhR, где R имеет вышеуказанное значение, Ph означает фенил, n = 1 – 4, группы COY и SO₂Y, где Y означает фенил, незамещенный или замещенный низшим алкилом, карбоксилом или группой OCOR, где R имеет вышеуказанное значение;
R₃ – водород, низший алкил, бензил;
R₄ – группы SH, S₀X, S₀Q и Se₀Q’, где 0 = 1, 2 или 3, X – водород, низший алкил, бензил, Q – дальнейший 2-тиоиндолил общей формулы (I), Q’ – дальнейший 2-селеноиндолил общей формулы (I) при условии, что если R₄ означает группу Se₀Q’, то R₂ означает группы -COOR₅, где R₅ означает водород или низший алкил, -CONHR₆, где R₆ означает низший алкил или (CH₂)₂ N – низший диалкил, или группу -CH₂CH(R_2′)C(O)NHCH₂Ph, где R_2′ означает амино, а Ph – фенил,
при этом следующие соединения исключены из притязаний: 2-(2-тиоксо-3-индолинил)-уксусная кислота, 2-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)-уксусная кислота, метил 2-(2-тиоксо-3-индолинил)ацетат, этил 2-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)ацетата, дисульфид бис[метилиндолинил-3-ацетата-(2)], дисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)] , трисульфид бис[метилиндолил-3-ацетата-(2)] , дисульфид бис-[1-метилиндолил-3-уксусной кислоты-(2)] , сложный метиловый эфир 2,3-дигидро-2-тиоксо-1H-индол-3-уксусной кислоты и сложный метиловый эфир 2-(метилтио)-1H-индол-3-уксусной кислоты,
смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли.

2. Производные индола общей формулы (I) по п.1, представляющие собой соединения из группы, включающей
сложный метиловый эфир 2-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)-уксусной кислоты,
сложный N-бензиловый эфир (2-тиоксо-3-индолинил)ацетамида,
3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропионовую кислоту,
3-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)пропионовую кислоту,
сложный метиловый эфир 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты,
сложный этиловый эфир 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты,
3-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)пропионат,
сложный этиловый эфир 3-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты,
сложный N-бензиловый эфир 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропанамида,
4-(2-тиоксо-3-индолинил)бутановую кислоту,
4-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)бутановую кислоту,
сложный метиловый эфир 4-(2-тиоксо-3-индолинил)бутановой кислоты,
сложный метиловый эфир 4-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)бутановой кислоты,
сложный N-фениловый эфир (1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)карбоксамида,
сложный N-фениловый эфир (1-метил-2-метилтио-3-индолинил)карбоксамида,
3-бензоил-1-метил-2-индолинтион,
3-(4′-карбоксибензоил)-1-метил-2-индолинтион,
3-(4′-карбметоксибензоил)-1-метил-2-индолинтион,
3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропионовую кислоту,
4-(2-тиоксо-3-индолинил)бутановую кислоту,
сложный бензиловый эфир дисульфида [N-фенил-1-метилиндолил-3-карбоксамида(2)],
трисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)],
сложный N-бензиловый эфир (2-тиоксо-3-индолинил)ацетамида,
дисульфид бис[индолил-3-пропионовой кислоты-(2)],
2,2′-дитиобис[3-(1-метил-3-индолил)пропионовую кислоту],
дисульфид бис[этилиндолил-3-пропионата-(2)],
2,2′-дитиобис[метил-3-(1-метил-3-индолил)пропионат,
дисульфид бис[6-метилиндолил-3-пропионовой кислоты-(2)],
дисульфид бис[этил-6-метилиндолил-3-пропионата-(2)],
дисульфид бис[7-метилиндолил-3-пропионовой кислоты-(2)],
2,2′-дитиобис[N-бензил-3-(3-индолил)пропанамид],
2,2′-дитиобис[4-(1-метил-3-индолил)бутановую кислоту],
дисульфид бис[метил-1-метилиндолил-3-бутаноата-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-5-хлор-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-6-метокси-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-7-метокси-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-метил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-бензил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-(метилфенилсульфонил)-2-индолила],
дисульфид бис[3-(4′-карбоксибензоил)-1-метилиндола-(2)],
дисульфид бис[3-(4′-карбметоксибензоил)-1-метилиндола-(2)],
сложный метиловый эфир 3-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты,
сложный этиловый эфир 3-(1-метил-2-тиоксо-3-индолинил)пропионовой кислоты,
сложный N-бензиловый эфир 3-(2-тиоксо-3-индолинил)пропанамида,
2,2′-дитиобис[метил-2-(1-метил-3-индолил)ацетат],
трисульфид бис[индолил-3-уксусной кислоты-(2)],
дисульфид бис[этил-1-метилиндолил-3-ацетата-(2)],
2,2′-дитиобис[N-бензил-2-(3-индолил)-ацетамид],
дисульфид бис[индолил-3-пропионовой кислоты-(2)],
2,2′-дитиобис[3-(1-метил-3-индолил)пропионовую кислоту],
дисульфид бис[этилиндолил-3-пропионата-(2)],
2,2′-дитиобис[метил-3-(3-индолил)-пропионат],
2,2′-дитиобис[метил-3-(1-метил-3-индолил)пропионат],
дисульфид бис[5-метилиндолил-3-пропионовой кислоты-(2)],
дисульфид бис[этил-5-метилиндолил-3-пропионата-(2)],
дисульфид бис[6-метилиндолил-3-пропионовой кислоты-(2)],
дисульфид бис[этил-6-метилиндолил-3-пропионата-(2)],
дисульфид бис[7-метилиндолил-3-пропионовой кислоты-(2)],
дисульфид бис[этил-7-метилиндолил-3-пропионата-(2)],
2,2′-дитиобис[N-бензил-3-(3-индолил)пропанамид],
дисульфид бис[индолил-3-бутановой кислоты-(2)],
2,2′-дитиобис[4-(1-метил-3-индолил)бутановую кислоту],
дисульфид бис[метил-индолил-3-бутаноата-(2)],
дисульфид бис[метил-1-метилиндолил-3-бутаноата-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-1-этилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-4-хлор-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-5-хлор-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-7-хлор-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-1-метил-7-азаиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-1,4-диметилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-1,5-диметилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-1,6-диметилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-1,7-диметилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-4-метокси-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-5-метокси-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-6-метокси-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-фенил-7-метокси-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-метил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[N-бензил-1-метилиндолил-3-карбоксамида-(2)],
дисульфид бис[(N-метилфенилсульфонил)-2-индолила],
дисульфид бис[3-бензоил-1-метилиндола-(2)],
дисульфид бис[3-(4′-карбоксибензоил)-1-метилиндола(2)],
дисульфид бис[3-(4′-карбоксиметоксибензоил-1-метилиндола(2)],
сложный трет. бутиловый эфир 2,2′-диселенобис[1-метил-1H-индол-3-карбоновой кислоты],
2,2′-диселенобис[1-метил-1H-индол-3-карбоновую кислоту],
2,2′-диселенобис[N,1-диметил-1H-индол-3-карбоксамид],
2,2′-диселенобис[N-[2-(диэтиламино)этил]-1-метил-1H-индол-3-карбоксамид] ,
2,2′-диселенобис[N-метил-1H-индол-3-карбоксамид],
2,2′-диселенобис[N-[2-диэтиламино)этил]-1H-индол-3-карбоксамид],
2,2′-диселенобис[N-[2-(диэтиламино)этил]-N-метил-1H-индол-3-карбоксамид] ,
2,2′-диселенобис[1-[2-(диэтиламино)этил]-N-метил-1H-индол-3-карбоксамид] ,
[R-(R*, R*)] -2,2′-диселенобис[-амино-N-(фенилметил)-1H-индол-3-пропанамид],
[S-(R*, R*)]-2,2′-диселенобис[-амино-N-(фенилметил)-1H-индол-3-пропанамид],
и их фармацевтически приемлемые соли.

3. Фармацевтическая композиция, обладающая антиопухолевой, ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью, содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и по меньшей мере одно активное вещество, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит производное индола общей формулы (I) по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

4. Способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека путем введения млекопитающему или человеку активного вещества, отличающийся тем, что в качестве активного вещества используют по меньшей мере одно соединение общей формулы (I) по п. 1 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве.

РИСУНКИ

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 03.08.2006

Извещение опубликовано: 20.12.2007 БИ: 35/2007