Патент на изобретение №2269541

(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БЕТУЛИНОВОЙ КИСЛОТЫ

(57) Реферат:

Изобретение относится к улучшенному способу получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки растительной биомассы, в частности к способу получения бетулиновой кислоты из бетулина. Способ осуществляют путем окисления бетулина хромовым ангидридом в уксусной кислоте до бетулоновой кислоты, восстановление бетулоновой кислоты боргидридом натрия осуществляют в растворе диэтилового эфира без ее предварительного выделения. Технический результат изобретения – повышение выхода, упрощение технологии, сокращение продолжительности всего процесса, сокращение набора используемых растворителей.

Изобретение относится к способам получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки растительной биомассы, в частности к способу получения из бетулина бетулиновой кислоты формулы

Бетулиновая кислота (3-гидрокси-20(29)-лупаен-28-овая кислота) является природным биологически активным веществом, подавляющим рост меланомы и других раковых клеток. Бетулиновая кислота найдена в коре и листьях многих растений, но ее выделение мало рентабельно из-за низкого содержания (около 0,1% от сухого веса).

Недостатком данного способа является низкий выход целевого продукта (около 30%), его многостадийность, нетехнологичность, длительность протекания процесса.

и 3 гидроксиизомеров в соотношении 1:19.

Недостатками данного способа являются недостаточный выход бетулиновой кислоты (50% от исходного бетулина) и длительность проведения всего процесса, особенно первой стадии выделения и очистки бетулоновой кислоты. Ввиду низкой растворимости бетулоновой кислоты и боргидрида натрия при проведении процесса восстановления требуются значительные количества тетрагидрофурана, кроме того используется второй растворитель – этилацетат.

Недостатком данного способа является низкий выход (менее 50%), а также сложность и продолжительность процесса, так как каждая стадия включает большой набор различных видов обработки (промывки, очистки, сушки, разделения, выделения, неоднократной отгонки растворителей и т.п.). На стадии восстановления в качестве растворителя используют дорогой и дефицитный тетрагидрофуран.

Задачей изобретения является повышение выхода целевого продукта, упрощение технологии, сокращение продолжительности процесса и сокращение набора используемых растворителей.

Поставленная задача достигается тем, что в способе получения бетулиновой кислоты, включающем окисление бетулина оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте в бетулиновую кислоту, очистку ее через натриевую соль с последующим переводом в свободную бетулоновую кислоту, экстракцию ее диэтиловым эфиром и восстановление бетулоновой кислоты боргидридом натрия до бетулиновой кислоты, согласно изобретению восстановление бетулоновой кислоты до бетулиновой проводят, используя раствор бетулоновой кислоты в диэтиловом эфире, полученный после перевода натриевой соли бетулоновой кислоты в свободную бетулоновую кислоту.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что отличительным от прототипа признаком является проведение восстановления боргидридом натрия в растворе диэтилового эфира, полученном после перевода натриевой соли бетулоновой кислоты в свободную бетулоновую кислоту, без ее выделения из раствора, т.е. вторую стадию проводят в том же самом растворителе, который используют на первой стадии проведения процесса. Благодаря проведению восстановления бетулоновой кислоты боргидридом натрия в растворе диэтилового эфира удалось повысить выход бетулиновой кислоты до 65% от исходного бетулина (в прототипе – 50%), а также сократить набор используемых растворителей (в прототипе – диэтиловый эфир, метиловый спирт и этилацетат). Кроме того, в предлагаемом изобретении удалось сократить несколько операций, так при очистке бетулоновой кислоты от соединений хрома в прототипе натриевую соль высушивают в присутствии пятиокиси фосфора, растворяют в метиловом спирте и пропускают через силикагель, затем упаривают раствор. В предлагаемом способе эти операции упрощены.

После восстановления натриевой соли в свободную бетулоновую кислоту ее не выделяют из раствора, т.е. сокращены операции упаривания и перекристаллизации из метилового спирта. Благодаря сокращению этих операций удалось упростить процесс и сократить его продолжительность.

Пример конкретного выполнения.

В колбу объемом 2 л загружают 15 г бетулина, добавляют 600 мл ледяной уксусной кислоты. Затем к полученной смеси одной порцией прибавляют раствор, содержащий 15 г хромового ангидрида в 20 мл уксусной кислоты и 22 мл воды, при перемешивании и температуре 15-20°С. При этом весь бетулин растворяется. Через 10 мин реакционную смесь разбавляют 600 мл 10% водного раствора NaCl. Реакционную массу экстрагируют в делительной воронке диэтиловым эфиром 2 раза по 600 мл. Эфирный экстракт промывают 4-6 раз 500 мл 10% водного раствора NaCl. В делительной воронке объемом 2 л к эфирному экстракту прибавляют 500 мл 10% раствора NaCl и 300 мл 4 N раствора NaOH, на границе раздела водного и эфирного слоев образуется хлопьевидный осадок натриевой соли бетулоновой кислоты. Водный и эфирный слои сливают из делительной воронки, а оставшуюся натриевую соль бетулоновой кислоты 2-3 раза промывают в делительной воронке 500-600 мл диэтилового эфира, затем к натриевой соли бетулоновой кислоты добавляют 1000 мл диэтилового эфира и 200 мл 10% раствора соляной кислоты, встряхивают до полного растворения бетулоновой кислоты. Эфирный слой, содержащий бетулоновую кислоту, отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия.

Вторая стадия восстановления бетулоновой кислоты. Раствор бетулоновой кислоты в диэтиловом эфире (объем около 1000 мл), полученный после перевода натриевой соли бетулоновой кислоты в свободную бетулоновую кислоту, переносят в трехгорлую 2 л колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником, затем постепенно в течение 2 часов при интенсивном перемешивании вносят в реакционную смесь 8 г боргидрида натрия при температуре 15-20°С и перемешивают в течение 8 часов. Ход процесса восстановления бетулоновой кислоты контролируют методом ТСХ на пластинках Silufol. Затем добавляют 20 или 30 мл 10% раствора соляной кислоты. Раствор бетулиновой кислоты в диэтиловом эфире промывают 400 мл 10% раствора NaCl и 400 мл воды. Эфирный слой отделяют, высушивают над сульфатом натрия. После удаления эфира получают бетулиновую кислоту с выходом 65%. После перекристаллизации из метанола получают белые игольчатые кристаллы бетулиновой кислоты Т_пл 296-298°С.

Таким образом, предлагаемый способ получения бетулиновой кислоты позволяет повысить выход целевого продукта до 65% по отношению к исходному бетулину, а также упростить процесс, исключив несколько стадий. Кроме того, в способе используется только диэтиловый эфир, т.е. сокращен набор используемых растворителей.

Формула изобретения

Способ получения бетулиновой кислоты,

включающий окисление бетулина оксидом хрома (VI) в уксусной кислоте в бетулоновую кислоту, очистку ее через натриевую соль с последующим переводом в свободную бетулоновую кислоту, экстракцию ее диэтиловым эфиром и восстановление бетулоновой кислоты боргидридом натрия до бетулиновой кислоты, отличающийся тем, что восстановление бетулоновой кислоты до бетулиновой проводят, используя раствор бетулоновой кислоты в диэтиловом эфире, полученный после перевода натриевой соли бетулоновой кислоты в свободную бетулоновую кислоту.