Патент на изобретение №2268882

(54) ПРОИЗВОДНОЕ 4,4-ДИФТОР-1,2,3,4-ТЕТРАГИДРО-5Н-БЕНЗАЗЕПИНА, ЕГО СОЛЬ И СОДЕРЖАЩАЯ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ

(57) Реферат:

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям, которые действуют как агонисты рецептора V₂ аргинин-вазопрессина. Описывается производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль:

где символы имеют следующие значения: R¹ представляет -ОН, -O-низший алкил, или необязательно замещенный амино; R² представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более атомов галогена, или галоген; R³, R⁴: один представляет -Н, низший алкил или галоген, а другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и R⁵ представляет -Н, низший алкил, или галоген. Также описывается фармацевтическая композиция, представляющая собой агонист рецепторов V₂ аргинин-вазопрессина. Технический результат – получены новые соединения, обладающие полезными биологическими свойствами. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 18 табл.

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому производному 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина или к его соли, которые можно использовать в качестве лекарства, особенно в качестве лекарства для лечения центрального несахарного диабета (central diabetes insipidus) или никтурии, и к лекарству, включающему соединение в качестве активного ингредиента.

Известный уровень техники

Аргинин-вазопрессин (AVP) представляет собой пептид, состоящей из 9 аминокислот, который биосинтезируется и секретируется из гипоталамуса/гипофиза. AVP рецепторы подразделяются на три подтипа, а именно V_1a, V_1b и V₂. Известно, что основными фармацевтическими действиями AVP на периферии являются вазоконстрикция, опосредствованная V_1а рецептором, и антидиурез, опосредствованный V₂ рецептором. В качестве лекарства для селективного стимулирования V₂ рецепторов был синтезирован десмопрессин (удалением аминокислоты цистеина в положении 1 AVP, и превращения аргинина в положении 8 в d-форму), и его используют для лечения центрального несахарного диабета (Journal of Japanese Academy of Endocrinology, 54, 676-691, 1978). Однако предназначенный для перорального введения агент десмопрессин отличается очень низкой биологической доступностью и требует применения высоких доз. Так, композиция десмопрессина является дорогой, и часто наблюдаются побочные эффекты, связанные с различиями в абсорбции препарата различными индивидуумами. Поэтому существует необходимость в создании непептидного антидиуретического агента, который селективно стимулирует V₂ рецепторы и обладает высокой биологической доступностью.

Кроме того, в соответствии с разнообразными способами лечения стареющего населения теперь редко используют одно лекарство и в большинстве случаев одновременно или с интервалами вводят различные типы лекарств. То же самое справедливо в отношении лекарств для стимулирования AVP. Лекарство инактивируется под действием фермента, осуществляющего его метаболизм в печени, и превращается в метаболит, и среди этих ферментов наиболее важным является цитохром P450 (GYP). Существует несколько типов молекулярных видов GYP, но если несколько типов лекарств, метаболизм которых осуществляется за счет одного и того же молекулярного типа GYP, конкурируют за фермент метаболизма, считают, что метаболизм несколько ингибируется, хотя степень ингибирования варьируется в зависимости от сродства каждого из лекарств в отношении GYP. В результате взаимодействия между лекарствами проявляются такие факты, как повышение концентрации в крови или пролонгируется срок полураспада в крови и т.д.

Такие взаимодействия между лекарствами нежелательны, за исключением случаев, когда необходимо достичь синергизма, и часто приводят к неожиданным побочным эффектам. Поэтому существует необходимость в создании фармацевтических препаратов, обладающих низким сродством в отношении GYP, и таких, которые мало взаимодействуют между собой или с другими лекарствами.

В качестве обычных непептидных соединений, которые селективно стимулируют V₂ рецептор и демонстрируют антидиуретическое действие, трициклические соединения, представленные общей формулой (A), общей формулой (B) или общей формулой (C), раскрыты в WO 99/06409, WO 99/06403 и WO 00/46224.

(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенных публикациях).

Кроме того, конденсированные производные азепина, представленные общей формулой (D), раскрыты в WO 01/49682.

(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенной публикации).

Кроме того, производные бензазепина, представленные общей формулой (E), раскрыты в WO 97/22591 и в японском патенте № 2926335, и бензогетероциклические соединения, представленные общей формулой (F) или общей формулой (G), раскрыты в японском патенте № 3215910, и в японских патентных публикациях Nos tokkaihei 11-349570 и tokkai 2000-351768.

(Каждый символ имеет значения, указанные в вышеприведенных публикациях).

Однако ни в одной из публикаций не раскрыты производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина.

Кроме того, хотя в WO 95/06035 и WO 98/39325 и в японской патентной публикации № tokkaihei 9-221475 раскрыты производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, которые обладают антагонистическим действием в отношении AVP рецептора, или антагонистическим действием в отношении рецептора окситоцина, ни в одном из них не раскрыто агонистическое действие в отношении V₂ рецептора и эффективность при лечении центрального несахарного диабета и никтурии.

Соответственно, существует необходимость в создании непептидного антидиуретического агента, который можно использовать для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии, и такого, который обладал бы высокой биологической доступностью.

Сущность изобретения

Авторы в результате многочисленных исследований соединений, обладающих агонистическим действием в отношении V₂ рецептора, и эффективных для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии, обнаружили, что производные 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина обладают такими свойствами, и осуществили настоящее изобретение. Кроме того, авторы обнаружили, что соединение настоящего изобретения обладает очень низкой ингибирующей активностью в отношении ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9, по сравнению с производными бензазепина, обладающими агонистической активностью в отношении рецептора V₂, и завершили настоящее изобретение.

Целью настоящего изобретения является создание нового производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного следующей общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать в качестве лекарства для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии; и лекарства, включающего соединение в качестве активного ингредиента, особенно лекарства для лечения центрального несахарного диабета или никтурии, или лекарства представляющего собой агонист рецепторов V₂ аргинин-вазопрессина.

где каждый символ имеет следующие значения:

R¹ представляет -OH, -О-низший алкил, или необязательно замещенный амино;

R² представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более из атомов галогена, или галоген;

R³, R⁴: один представляет -H, низший алкил, или галоген, и другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и

R⁵ представляет -Н, низший алкил, или галоген.

Соединение настоящего изобретения отличается тем, что содержит две группы фтора у атома углерода бензазепинового кольца, причем этот атом углерода соседствует с атомом углерода, замещенным замещающей метилиденовой группой в кольце. Далее, так как двойная связь, конъюгированная с карбонильной группой, не изомеризована из-за двух групп фтора, соединение настоящего изобретения обладает достаточной стабильностью даже в живом организме.

Предпочтительны новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III):

где каждый символ имеет следующие значения:

A представляет простую связь, низший алкилен, или -низший алкилен-C(=O)-;

R¹¹ представляет низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -OH, -О-низшего алкила, -CO₂H, -CO₂-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -H;

R¹² представляет: (1) если A представляет простую связь или низший алкилен, R¹² представляет арил, циклоалкил, ароматический гетероцикл, или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен, или -H, -OH, -O-низший алкил, -CO₂H;

-CO₂-низший алкил или карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами.

(2) если A представляет -низший алкилен-C(=O)-, R¹² представляет группу, представленную общей формулой (III), или группу, представленную общей формулой (IV)

B представляет простую связь или низший алкилен;

R¹³, R¹⁴ представляют необязательно замещенную неароматическую циклическую аминогруппу, связанную с соседним атомом азота.

Более предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R³ представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R⁴ представляет -H, низший алкил, или галоген; и R⁵ представляет -H.

Еще более предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R³ представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино, или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R⁴ представляет -H; и R⁵ представляет -H.

Наиболее предпочтительными являются новое производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль, где R¹ представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III); R³ представляет метилпиразолил, пирролидинил, или метилпирролидинил; R⁴ представляет -H; и R⁵ представляет -H.

Среди этих соединений особенно предпочтительными являются соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из соединений группы A и соединений группы B, и более предпочтительны соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранные из соединений группы A.

Соединения группы A включают:

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидинн-1ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[4-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид; и

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

Соединения группы B включают:

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(гидроксиметил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[4-(гидроксиметил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[(6-метилпиридин-2-ил)метил]ацетамид;

3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]бензамид;

4-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]бензамид;

4-{[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]метил}бензамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(метоксиметил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(1-гидроксиэтил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(метилсульфонил)фенил]ацетамид;

(2Z)-N-(3-ацетилфенил)-2-{1-[2-хлор-4-{3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(3-метилфенил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(3-фторфенил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[3-(2-гидроксиэтил)фенил]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидрокси-1,1-диметилэтил)ацетамид;

1-((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)пиперидин-3-карбоксамид;

(2Z)-N-[4-(аминосульфонил)бензил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксициклогексил)ацетамид;

(2Z)-N-[3-(2-амино-2-оксоэтил)фенил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]фенил}пропанамид;

(2E)-3-{3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]фенил)акриламид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксопирролидин-3-ил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)ацетамид;

3-[((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]-N-метилбензамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-{2-[2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-{2-[3-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил]-2-оксоэтил}ацетамид;

(2Z)-N-[3-(ацетиламино)фенил]-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-оксотетрагидротиофен-3-ил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[2-хлор-4-(3-этил-3-метилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтилил)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтилил)-2-{1-[2-хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3,3-диметилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-фенилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-этил-3-метилпирролидин-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамид;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид;

(2Z)-2-{1-[2-хлор-5-фтор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамид; и

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[4-(1,2-дигидроксиэтил)фенил]ацетамид.

Следующей целью настоящего изобретения является создание нового производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного следующей общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемой соли, которые являются полезными промежуточными соединениями для получения производного 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепина, представленного вышеуказанной общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемой соли, которые можно использовать для лечения центрального несахарного диабета и/или никтурии.

где каждый символ имеет следующие значения:

R²¹ представляет низший алкил;

R²² представляет хлор или трифторметил;

R²³, R²⁴: один представляет -H, а другой представляет необязательно защищенную гидразиногруппу и

R²¹ представляет предпочтительно метил или этил, более предпочтительно метил.

Далее настоящее изобретение раскрывается более подробно.

В определении общей формулы для соединения настоящего изобретения, термин “низший алкил” означает одновалентную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метил, этил, пропил, бутил, пентил и гексил и их структурные изомеры, такие как изопропил, трет-бутил и т.п., причем из них предпочтительны алкилы, содержащие от 1 до 3 атомов углерода, такие как метил, этил, пропил, и изопропил.

Термин “низший алкенил” означает одновалентную группу с неразветвленной или разветвленной ненасыщенной углеродной цепью, содержащей от 2 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают винил, аллил, 1-бутенил, 2-бутенил, 1-гексенил и 3-гексенил и их структурные изомеры, такие как 2-метилаллил и т.п., причем из них предпочтительны винил и аллил.

Термин “низший алкилен” означает двухвалентную группу с неразветвленной или разветвленной углеродной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и ее примеры включают метилен, этилен, триметилен, метилметилен, метилэтилен, диметилметилен и т.п.

Термин “циклоалкил” означает одновалентную неароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 3 до 8 атомов углерода, которая может быть частично ненасыщенной, и ее примеры включают циклопропил, циклопентил, циклогексил, циклооктил, циклогексенил, циклооктандиенил и т.п.

Термин “арил” означает одновалентную моно- три-циклическую ароматическую углеводородную кольцевую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода, и ее примеры включают фенил, нафтил и т.п., причем из них предпочтителен фенил.

Термин “ароматический гетероцикл” означает одновалентную моно- три-циклическую ароматическую кольцевую группу, содержащую гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п., и ее примеры включают пиридил, тиенил, фурил, бензимидазолил, пиразинил, пиридазинил, тиазолил, пиримидинил, бензотиазолил, пиразолил, индазолил, пирролил, оксазоил, тиазоил, тетразоил, индолил, хинолил, изотиазолил, изоксазоил, имидазоил и т.п., причем из них предпочтителен пиридил.

Термин “неароматический гетероцикл” означает одновалентную пяти- семичленную кольцевую группу, содержащую гетероатом, такой как атом азота, атом кислорода, атом серы и т.п., которая может быть частично ненасыщенной и может быть конденсирована с арилом или ароматическим гетероциклом, и ее примеры включают пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, тетрагидрофурил, тетрагидротиенил и т.п., причем из них предпочтительны пирролидинил, тетрагидрофурил и тетрагидротиенил.

Термин “ароматический циклический амино” означает одновалентную пяти- семичленную ароматическую циклическую аминогруппу, которая может содержать атом азота, кислорода или серы, и ее примеры включают бензимидазолил, индолил, пиразолил, индазолил, пирролил, имидазолил и т.п., причем из них предпочтителен пиразолил.

Термин “неароматический циклический амино” означает одновалентную трех- десятичленную, предпочтительно пяти-семичленную, неароматическую циклическую аминогруппу, которая может быть частично ненасыщенной и включает атом азота, кислорода или серы, и ее примеры включают пирролидинил, пиперидинил, азепинил, морфонил, тиоморфонил, пиперазинил, пиразолидинил, индолинил, изоиндолинил, дигидропирролил, пирролинил, дигидропирролинил и т.п., причем из них предпочтительны пирролидинил, пиперидинил и дигидропирролил.

Термин “галоген” означает одновалентную группу атома галогена, и ее примеры включают фтор, хлор, бром, йод и т.п.

В качестве группы заместителей, которую можно определить термином “необязательно замещенный” или “который может быть замещен”, можно использовать те, которые обычно используют в качестве групп заместителей для каждой соответствующей группы, и каждая группа может содержать одну или более из групп заместителей.

В определении R¹ термин “необязательно замещенная аминогруппа” включает группы, представленные вышеуказанными общими формулами (II) и (III).

В качестве групп заместителей, которые можно использовать в случае “арила, циклоалкила, ароматического гетероцикла или неароматического гетероцикла, каждый из которых может быть замещен” в определении R¹², и “необязательно замещенной неароматической циклической аминогруппы” и “необязательно замещенной ароматической циклической аминогруппы” в определении R¹³, R¹⁴, R³, и R⁴, примерами могут служить следующие группы от (a) до (h).

R^А представляет низшую алкильную группу, которая может быть замещена одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла и галогена.

(a) галоген;

(b) -OH, -O-R^A, -O-арил, -OCO-R^A, оксо(=O);

(c) -SH, -S-R^A, -S-арил, -SO-R^A, -SO-арил, SO₂-R^А, -SO₂-арил, сульфамоил, который может быть замещен одним или двумя R^A;

(d) амино, который может быть замещен одним или двумя R^A,

-NHCO-R^A, -NHCO-арил, -NHSO₂-R^A, -NHSO₂-арил, нитро;

(e) -CHO, -CO-R^A, -CO₂H, -CO₂-R^A, карбамоил, который может быть замещен одним или двумя R^A, циано;

(f) арил или циклоалкил, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -О-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и R^A;

(g) ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из группы, состоящей из -OH, -O-низшего алкила, аминогруппы, которая может быть замещена одним или двумя низшими алкилами, карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, арила, ароматического гетероцикла, галогена и R^A;

(h) низший алкил или низший алкенил, причем каждый из них может быть замещен одной или более из групп, выбранных из групп заместителей, раскрытых в (a) до (g).

В качестве защитных групп, которые можно использовать для “необязательно защищенной гидразиногруппы” в определении R²³ и R²⁴, можно использовать те, которые обычно используют в качестве защитных групп для аминогруппы, и те, что раскрыты в “Protective Groups in Organic Synthesis”, third edition, edited by Greene and Wuts. Их примеры включают ацетил, метоксикарбонил, этоксикарбонил, трет-бутилоксикарбонил, бензилоксикарбонил, фталимид и т.п., причем из них предпочтителен трет-бутилоксикарбонил.

Соединение, представленное общей формулой (I), может включать асимметричные атомы углерода в соответствии с типами групп заместителей, и могут существовать оптические изомеры на основе асимметричного атома углерода. Соединение настоящего изобретения включает смесь этих оптических изомеров или выделенные изомеры. Кроме того, таутомеры могут быть включены в соединение настоящего изобретения, и соединение настоящего изобретения включает эти изомеры в виде смеси или в выделенном виде.

Кроме того, соединение настоящего изобретения может образовывать соль, которая включена в настоящее изобретение, если только она фармацевтически приемлема. Примеры солей включают соли присоединения минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, иодистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п., или органических кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, виннокаменная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота и т.п.; соли неорганических оснований, такие как соли натрия, калия, магния, кальция и т.п., или соли органических оснований, таких как метиламин, этиламин, этаноламин, лизин, орнитин и т.п., и соли аммония, и т.п. В настоящее изобретение включены также гидраты и сольваты соединения и их фармацевтически приемлемые соли настоящего изобретения, и те, которые обладают полиморфизмом. Кроме того, соединения настоящего изобретения включают соединения, так называемые пролекарства, которые подвергаются метаболизму в живом организме, превращаясь в соединение общей формулы (I) или его соль. В качестве примеров соединений, образующих пролекарства, можно указать те, которые раскрыты в Prog. Med., 5; 2157-2161, 1985, и Hirokawa Shoten, 1990, “Development of medicine” Vol. 7, Molecular Design, pp 163-198.

Способы получения

Соединение и его фармацевтически приемлемую соль можно получить различными известными способами синтеза, используя характеристики основной цепи или типов групп заместителей. Характерные способы получения будут проиллюстрированы более подробно. И в соответствии с типами функциональных групп, в некоторых случаях выгодно с точки зрения способов получения заместить функциональную группу соответствующей защитной группой, т.е. группой, которую легко превратить в функциональную группу на стадии получения исходного вещества или промежуточного соединения. Затем, при необходимости, защитную группу удаляют, получая нужное соединение. Примеры функциональных групп включают гидрокси, карбокси и аминогруппы, а примеры защитных групп включают те, что раскрыты в “Protective Groups in Organic Synthesis”, third edition, edited by Greene and Wuts. Предпочтительно использовать их соответствующим образом в зависимости от условий реакции.

Первый способ получения

(Первая стадия)

(где R², R³ и R⁴ имеют указанные выше значения; и один из Х и Y представляет -H, низший алкил или галоген, а другой представляет отщепляемую группу или аминогруппу).

На этой стадии, отщепляемую группу X или Y в соединении (1a) замещают необязательно замещенным неароматическим циклическим амином или ароматическим циклическим амином (“(1b)”) до получения соединение (1c) или аминогруппу X или Y превращают в группу пиррол-1-ила. Примеры отщепляемых групп X или Y включают атом галогена, метилсульфонил, 1H-бензотриазол-1-илокси, метансульфонилокси, п-толуолсульфонилокси и трифторметансульфонилокси.

Если один из R³ и R⁴ представляет пиррол, один из X и Y представляет аминогруппу, и в этом случае, соединение (1с) можно получить по способу J.Med. Chem., 28(10), 1405, 1985.

И, если X или Y представляют отщепляемую группу, предпочтительно I, Br, или трифторметансульфонилокси, соединение (1с) можно получить, осуществляя реакцию сочетания, используя Pd(0). Реакцию сочетания можно осуществить по способу Tetrahedron Letters, Vol. 38, № 66, pp. 6359-662, 1997.

И, если X представляет отщепляемую группу, предпочтительно F или Cl, соединение (1с) можно получить, осуществляя реакцию замещения. Указанную реакцию можно вести без растворителя, или в инертном растворителе, включая ароматические углеводороды, такие как бензол, толуол, ксилол и т.п.; эфиры, такие как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ), диоксан и т.п.; галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и т.п.; N,N-диметилформамид (ДМФ); диметилацетамид (ДМА); N-метилпирролидон; диметилсульфоксид (ДМСО); сложные эфиры, такие как этил уксусная кислота (EtOAc); ацетонитрил и т.п., или спиртовые растворители, такие как метанол (MeOH), этанол (EtOH), 2-пропанол и т.п., при комнатной температуре или при нагревании с обратным холодильником, используя равные молярные количества соединения (1a) и соединения (1b), или избыточное количество одного из них.

В зависимости от того соединения, которое нужно получить, выгодно вести реакцию в присутствии органического основания (предпочтительно триэтиламина, диизопропилэтиламина, N-метилморфолина, пиридина, 4-(N,N-диметиламино)пиридина), или соли щелочного металла (предпочтительно карбоната калия, карбоната цезия, гидроксида натрия или гидрида натрия). И, если один из R³ и R⁴ представляет необязательно замещенную пиразолилильную группу, реакцию замещения можно осуществить, используя необязательно защищенный гидразин, предпочтительно гидразин, защищенный моно трет-бутил оксикарбонилом вместо соединения (1b), и затем, при необходимости, защитную группу удаляют для реакции защищенной формы альдегида ацилацетальдегида (например, диметилацеталя ацетилацетальдегида) до образования необязательно замещенного пиразольного кольца. Образование пиразольного кольца выгодно осуществить в присутствии кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты, трифторуксусной кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.), при комнатной температуре или при нагревании.

Вторая стадия

На этой стадии соединение (1c), полученное на первой стадии первого способа получения, гидролизуют до получения соединения (1d).

Реакцию можно вести в растворителе, инертном в отношении соединения (1c), таком как ароматический углеводород, эфир, галогенированный углеводород, спирт, ДМФ, ДМА, ДМСО, пиридин, вода и т.п., в присутствии минеральной кислоты, такой как серная кислота, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, в присутствии органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота и т.п., или в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, гидроксид калия, карбонат калия, карбонат натрия, карбонат цезия или аммиак, в условиях охлаждения или нагревания с обратным холодильником. Температуру реакции можно выбрать соответствующим образом, в зависимости от соединения.

Третья стадия

(где R⁵ имеет указанные выше значения).

На этой стадии, соединение (1d) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1d), полученного на второй стадии первого способа получения, или его реакционно-способного производного, соединением (1e).

В качестве реакционно-способного производного соединения (1d) можно использовать обычный сложный эфир, такой как метиловый сложный эфир, этиловый сложный эфир, трет-бутиловый сложный эфир и т.п.; галогенангидрид, такой как хлорангидрид, бромангидрид и т.п.; азид кислоты; активный сложный эфир N-гидроксибензотриазола, п-нитрофенола, или N-гидроксисукцинимида и т.п.; симметричный ангидрид кислоты; смешанный ангидрид кислоты алкилгалогенидкарбоната и т.п., и алкилового сложного эфира галогенкарбоновой кислоты, пивалоилгалогенида, хлорангидрид п-толуолсульфоновой кислоты и т.п.; и смешанный ангдрид кислоты типа фосфата, полученный при взаимодействии дифенилфосфорилхлорида и N-метилморфолина.

И, если соединение (1d) используют в форме свободной кислоты или активного сложного эфира без выделения, предпочтительно использовать конденсирующий агент, такой как дициклогексилкарбодиимид (DCC), 1,1′-карбонилбис-1H-имидазол(CDI), дифенилфосфорилазид (DPPA), диэтилфосфорилцианид и гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI-HCl) и т.п.

В частности, в настоящем изобретении обычно используют способ с использованием хлорангидрида, способ осуществления реакции в присутствии как активного этерифицирующего агента, так и конденсирующего агента, или способ, состоящий в обработке обычного сложного эфира амином, так как при этом легко получать соединение настоящего изобретения. Реакцию, хотя она варьируется в зависимости от используемого реакционно-способного производного или конденсирующего агента, ведут в инертном органическом растворителе, таком как галогенированный углеводород, ароматический углеводород, эфир, сложный эфир, ацетонитрил, ДМФ или ДМСО и т.п., при охлаждении, при охлаждении до комнатной температуры или при комнатной температуре, или при нагревании до температуры окружающей среды.

При осуществлении указанной реакции, для того, чтобы она протекала гладко, в некоторых случаях выгодно использовать соединение (1e) в избытке, или вести реакцию в присутствии основания, такого как N,N-диметиланилин, пиридин, 4-(N,N-диметиламино)пиридин, пиколин, лутидин и т.п.. И можно использовать соль сильной кислоты и слабого основания, такую как гидрохлорид пиридина, п-толуолсульфонат пиридина, гидрохлорид N,N-диметиланилина и т.п. Кроме того, пиридин можно использовать в качестве растворителя.

В частности, предпочтительно вести реакцию в растворителе, таком как ацетонитрил, ДМФ и т.п., в присутствии основания, такого как пиридин, N,N-диметиланилин и т.п., или соли, такой как гидрохлорид пиридина и т.п.

Четвертая стадия

(где NRR’ представляет необязательно замещенный амино, предпочтительно группу, представленную общей формулой (II) или (III)).

На этой стадии, соединение (1f) настоящего изобретения, полученное на третьей стадии первого способа получения, гидролизуют для получения соединения (1g) настоящего изобретения и затем соединение (I) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1g) или его реакционно-способного производного соединением (1h).

Каждую реакцию можно осуществить в соответствии со второй стадией или третьей стадией первого способа получения.

Второй способ получения

В этом способе соединение (1e) гидролизуют на первой стадии для получения соединения (2a), соединение (2b) получают амидированием соединения (2a) или его реакционно-способного производного соединением (1h) на второй стадии и затем соединение (I) получают амидированием соединения (2b) соединением (1d) или его реакционно-способным производным на третьей стадии.

Реакцию на первой стадии можно вести в соответствии со второй стадией первого способа получения, а реакции на второй и третьей стадиях в соответствии с третьей стадией первого способа получения.

Третий способ получения

В этом способе, соединение (3b) получают амидированием соединения (2b), полученного на второй стадии второго способа получения, соединением (3a) или его реакционно-способным производным на первой стадии, и на второй стадии отщепляемую группу X или Y полученного соединения (3b) замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином до образования необязательно замещенного пиразольного кольца, как показано на первой стадии первого способ получения, получая в результате соединение (I) настоящего изобретения. Отщепляемой группой у X или Y является группа, определенная для первой стадии первого способа получения.

Реакцию на первой стадии можно осуществить в соответствии с третьей стадией первого способа получения, и реакцию на второй стадии в соответствии с первой стадией первого способа получения.

Четвертый способ получения

(I) В этом способе соединение (4a) получают амидированием соединения (1e) соединением (3a) или его реакционно-способным производным на первой стадии, полученное соединение (4a) гидролизуют до получения соединения (4b) на второй стадии, и соединение (3b) получают амидированием полученного соединения (4b) или его реакционно-способного производного, соединением (1h) на третьей стадии, и затем на четвертой стадии отщепляемую группу X или Y полученного соединения (3b) замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином для получения необязательно замещенного пиразольного кольца, как представлено на первой стадии первого способа получения, получая в результате соединение (I) настоящего изобретения. Отщепляемой группой X или Y является группа, как определено на первой стадии первого способа получения.

Реакции на первой и третьей стадиях можно осуществить в соответствии с третьей стадией первого способа получения, реакцию на второй стадии в соответствии со второй стадией первого способа получения, и реакцию на четвертой стадии в соответствии с первой стадией первого способа получения.

Пятый способ получения

В этом способе на первой стадии отщепляемую группу X или Y соединения (4a), полученного на первой стадии четвертого способа получения, замещают соединением (1b) или необязательно замещенным гидразином с образованием необязательно замещенного пиразольного кольца, как представлено на первой стадии первого способа получения, тем самым получая соединение (1f) настоящего изобретения, которое гидролизуют до получения соединения (1g) настоящего изобретения на второй стадии, и затем соединение (I) настоящего изобретения получают амидированием соединения (1g) или его реакционно-способного производного соединением (1h) на третьей стадии. Отщепляемая группа X или Y имеет значения, как определено на первой стадии первого способа получения.

Реакцию на первой стадии можно осуществить в соответствии с первой стадией первого способа получения, реакцию на второй стадии в соответствии со второй стадией первого способа получения, и реакцию на третьей стадии в соответствии с третьей стадией первого способа получения.

Полученное таким образом соединение настоящего изобретения выделяют и очищают либо в его свободной форме, либо в виде его соли. Соль соединения (I) можно получить, подвергая его обычной реакции получения соли. Выделение и очистку осуществляют, используя обычные химические методы, такие как экстракция, концентрирование, выпаривание, кристаллизация, фильтрование, перекристаллизация, различные типы хроматографии и т.п.

Различные типы изомеров можно выделить обычным способом, используя различия в физико-химических характеристиках изомеров. Например, рацемические соединения можно выделить, используя обычные способы разделения рацемических соединений, например, способ, в котором рацемические соединения превращают в диастереоизомерные соли, используя оптически активное соединение, такое как виннокаменная кислота и т.п., и затем подвергают оптическому разделению. Диастереоизомеры можно разделить фракционной кристаллизацией, или с использованием различных типов хроматографии или т.п. Кроме того, оптически активные соединения можно получить, используя подходящие оптически активные исходные вещества.

Соединение и соль настоящего изобретения обладают превосходными стимулирующими эффектами в отношении рецепторов V₂ аргинин-вазопрессина. Так, соединение настоящего изобретения, обладающее антидиуретическим действием и эффектами высвобождения агентов коагуляции крови VIII фактора и фактора фон Виллебранда, можно использовать для лечения различных заболеваний мочеполовой системы, полиурии или геморрагических состояний, и оно является эффективным при диагностике, профилактике и лечении полиурии, недержания мочи, центрального несахарного диабета, никтурии, ночного энуреза, спонтанных кровотечений, гемофилии, болезни фон Виллебранда, уремии, врожденной или приобретенной дисфункции тромбоцитов, кровотечений при травмах или хирургических вмешательствах, гепатоцирроза и т.п.

Так как соединение настоящего изобретения обладает небольшим ингибирующим действием в отношении ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9, существует меньше проблем в отношении взаимодействия с другими лекарствами, метаболизм которых опосредствован CYP3A4 или CYP2C9, по сравнению с известными производными бензазепина, оказывающими агонистическое действие в отношении V₂ рецептора аргинин-вазопрессина, и это соединение можно безопасно использовать в комбинированном лечении с различными препаратами.

Примеры лекарств, метаболизм которых опосредствован CYP3A4, включают симвастатин, ловастатин, флувастатин, мидазолам, нифедипин, амлодипин, никардипин и т.п., и примеры лекарств, метаболизм которых опосредствован CYP2C9, включают диклофенак, ибупрофен, индометацин, толбутамид, глибенкламид, лозартан и т.п. (General Clinic, 48(6), 1427-1431, 1999).

Фармацевтическая эффективность соединения настоящего изобретения была подтверждена следующими анализами:

(1) анализ связывания V₂ рецепторов

Образец мембран клеток СНО, экспрессирующих V₂ человека, приготавливают в соответствии со способом Tahara, et al. (British Journal of Pharmacology. Vol 125, p. 1463-1470, 1998). 2 мкг мембранного образца инкубируют в полном количестве 250 мкл 50 мМ буферного раствора трис-хлорноватой кислоты (pH7,4), содержащего 10 мМ MgCl₂ и 0,1% альбумина бычьей сыворотки (BSA), вместе с [³H]-аргинин-вазопрессином (здесь и далее именуемом [³H]-вазопрессин) (0,5 нМ, удельная активность = 75 Кюри/ммоль) и тестируемым соединением (10^-10˜10^-5 M) при 25° в течение 60 минут. Затем выделяют свободный [³H]-вазопрессин и связывающий рецепторы [³H]-вазопрессин, используя клеточный сборник, и связывающий рецепторы [³H]-вазопрессин адсорбируют на стеклянном фильтре Unifilter Plate GF/B, хорошо сушат и затем смешивают с сцинтилляционным коктейлем для микропланшетов. Количество связывающего рецепторы [³H]-вазопрессина определяют, используя наивысший отсчет, и степень ингибирования рассчитывают, используя следующее уравнение.

Степень ингибирования(%) = 100-(C₁-B₁)/(C₀-B₁) X 100

C₁ представляет количество [³H]-вазопрессина, связанного с мембранным образцом, в том случае, когда образец мембранных рецепторов обрабатывают в присутствии тестируемого соединения известной концентрации и [³H]-вазопрессина C₀ представляет количество [³H]-вазопрессина, связанного с мембранным образцом, в том случае, когда образец мембранных рецепторов обрабатывают [³H]-вазопрессином, в отсутствие тестируемого соединения

B₁ представляет количество [³H]-вазопрессина, связанного с мембранным образцом, в том случае, когда образец мембранных рецепторов обрабатывают вместе с избыточным количеством вазопрессина (10^-6 M) и [³H]-вазопрессина.

Используя вышеприведенное уравнение, рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, соответствующую степени ингибирования 50% (IC₅₀), а из этого рассчитывают степень сродства тестируемого соединения к рецептору, т.е. коэффициент диссоциации (Ki), используя следующее уравнение.

Коэффициент диссоциации(Ki) = IC₅₀/(1+[L]/Kd),

где [L] представляет концентрацию [³H]-вазопрессина.

Kd представляет коэффициент диссоциации [³H]-вазопрессина для рецептора, рассчитанный на основании анализа насыщения связывания.

В качестве контроля использовали соединение примера 32, раскрытого в WO 97/22591 (название соединения: 2-[(5R)-1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-ил]-N-изопропилацетамид).

Как следует из результатов таблицы 1, было подтверждено, что соединение настоящего изобретения обладает высоким сродством к V₂ рецептору.

(2) Анализ антидиуретической способности (внутривенное введение)

В этом анализе используют по 5 самцов крыс линии Wistar (возраст 10-12 недель) в каждой группе. Животным группы А внутривенно вводят 0,3 мг/кг соединения примера 135, животным группы В внутривенно вводят B, 0,3 мг/кг соединения примера 201, и животным группы С внутривенно вводят 1 мл/кг физиологического раствора, содержащего ДМСО в качестве контроля. Через 15 минут перорально вводят 30 мл/кг дистиллированной воды (водная нагрузка). В течение 2 часов после водной нагрузки мочу собирают в клетках для определения метаболизма и количество мочи, когда водная нагрузка доходит до 100%, рассчитывают как скорость мочевыделения. В этом анализе используют среднее значение скорости мочевыделения для каждой группы в течение 1 часа и в течение 2 часов после водной нагрузки. Результаты представлены в следующей таблице 2.

Как следует из результатов таблицы 2, было подтверждено, что соединение настоящего изобретения обладает превосходным антидиуретическим действием.

(3) Анализ антидиуретического действия (пероральное введение)

В этом анализе используют самцов крыс линии Wistar (возраст 10-12 недель). Тестируемое соединение вводят перорально и через 15 минут перорально вводят по 30 мл/кг дистиллированной воды (водная нагрузка). В течение 4 часов после водной нагрузки мочу собирают в клетках для определения метаболизма и количество мочи, когда водная нагрузка доходит до 100%, рассчитывают как скорость мочевыделения. В этом анализе используют количество тестируемого соединения, необходимое для уменьшения скорости мочевыделения на 50% (ED₅₀). Полученные результаты представлены в таблице 3.

Как видно из данных таблицы 3, было показано, что соединение настоящего изобретения оказывает превосходное антидиуретическое действие при пероральном введении, так же как при внутривенном введении.

(4) Анализ ингибирования фермента цитохрома P450 (3A4)

Анализ осуществляют в соответствии со способом Crespi, et al. (Analytical Biochemistry, 248,188-190, 1997).

Используют планшет с 96 лунками и 7-бензилокси-4-(трифторметил)кумарин (5×10^-5 M) в качестве субстрата, тестируемое соединение (4,9×10^-8˜5×10^-5 M) и фермент (5×10^-9 M) инкубируют в полном количестве 200 мкл 200 мМ фосфатного буферного раствора (pH 7,4), содержащего 8,2 мкМ NADP+, 0,41 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,41 мМ MgCl₂ и 0,4 ед/мл глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы при 37° в течение 30 минут. Затем к этому добавляют 0,5 M водный раствор 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, содержащий 80% ацетонитрил для остановки реакции, и интенсивность флуоресценции измеряют, используя устройство для определения флуоресценции планшета (возбуждение на длине волны 409 нм, длина волны флуоресценции 530 нм). Степень ингибирования рассчитывают, используя следующее уравнение, и рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, соответствующую степени ингибирования 50% (IC₅₀).

Результаты представлены в следующей таблице 4.

Степень ингибирования (%) = 100-(C₁-B₁)/(С₀-B₁)x100

C₁ – интенсивность флуоресценции в присутствии известной концентрации тестируемого соединения, фермента и субстрата;

C₀ – интенсивность флуоресценции в присутствии фермента и субстрата, но в отсутствие тестируемого соединения;

B₁ – интенсивность флуоресценции контрольной лунки.

(5) Эффекты ингибирования фермента цитохром P450 (2C9)

Этот анализ осуществляют в соответствии со способом Crespi, et al. (Analytical Biochemistry, 248, 188-190, 1997).

Используют 96-луночный планшет и 7-метокси-4-(трифторметил)кумарин (7,5×10^-5 M) в качестве субстрата, тестируемое соединение (4,9×10^-8˜5×10^-5 M) и фермент (10^-8 M) инкубируют в полном объеме 200 мкл 200 мМ фосфатного буферного раствора (pH7,4), включающего 8,2 мкМ NADP+, 0,41 мМ глюкоза-6-фосфата, 0,41 мМ MgCl₂ и 0,4 Ед/мл глюкоза-6-фосфат дегидрогеназы при 37° в течение 45 минут. Затем к этому добавляют 0,5 M водный раствор 2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиола, содержащий 80% ацетонитрила, для остановки реакции и измеряют интенсивность флуоресценции, используя устройство для измерения флуоресценции на планшете (длина волны возбуждения 409 нм, длина волны флуоресценции 530 нм). Степень ингибирования рассчитывают из приведенного выше в (4) уравнения и рассчитывают концентрацию тестируемого соединения, соответствующую степени ингибирования 50% (IC₅₀).

Результаты представлены в приведенной далее таблице 4.

Как представлено в таблице 4, соединение настоящего изобретения демонстрирует весьма низкие эффекты ингибирования ферментов метаболизма лекарств CYP3A4 и CYP2C9. В качестве контроля используют то же соединение, что и в таблице 1.

Фармацевтическую композицию настоящего изобретения можно получить обычными способами, используя один или более из типов соединений настоящего изобретения и фармацевтические носители, наполнители и другие добавки, обычно используемые при приготовлении лекарственных препаратов.

Их можно вводить либо перорально в виде таблеток, пилюль, капсул, гранул, порошков, растворов и т.п. или парэнтерально в виде препаратов для инъекций, таких как внутривенные инъекции, внутримышечные инъекции и т.п., или в виде суппозиториев, или в виде препаратов для назального введения, введения через слизистую, или для чрескожного введения и т.п.

Твердые композиции, предназначенные для перорального введения, в соответствии с настоящим изобретением используют в виде таблеток, порошков, гранул и т.п. При получении таких твердых композиций одно или более из активных веществ смешивают с, по крайней мере, одним инертным разбавителем, таким как лактоза, маннит, глюкоза, гидроксипропилцеллюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, поливинилпирролидон, метасиликат или алюминат магния. Обычно, композиция может содержать добавки, отличающиеся от инертного разбавителя, которые включают смазывающие агенты, такие как стеарат магния, разрыхляющие агенты, такие как гликолят кальцийцеллюлозы, стабилизирующие агенты, такие как лактоза, и агенты, способствующие солюбилизации, такие как глутаминовая кислота или аспарагиновая кислота. При необходимости таблетки или пилюли можно покрыть сахарной оболочкой или пленкой растворимых в желудке или растворимых в кишечнике веществ, таких как сахароза, желатин, гидроксипропилцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, или т.п.

Жидкие композиции для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п. и содержат обычно используемые инертные разбавители, такие как очищенная вода или этанол. Помимо инертных разбавителей композиция может содержать вспомогательные агенты, такие как увлажняющие агенты, и суспендирующие агенты, такие как подсластители, вкусовые агенты, ароматизаторы и антисептики.

Препараты для инъекций для парэнтерального введения включают асептические водные или неводные растворы, суспензии и эмульсии. Примеры водных растворов и суспензий включают дистиллированную воду для инъекций и физиологические растворы.

Примеры неводных растворов и суспензий включают растительные масла, такие как пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, оливковое масло или т.п., спирты, такие как этанол, полисорбат 80 и т.п. Такие композиции могут, кроме того, содержать вспомогательные агенты, такие как антисептические и увлажняющие агенты, диспергирующие агенты, стабилизаторы (например, лактозу), и агенты, способствующие солюбилизации (например, глутаминовую кислоту или аспарагиновую кислоту). Эти композиции стерилизуют, например, путем фильтрования через удерживающий бактерии фильтр, смешивая с бактерицидными агентами, или используя облучение. В другом варианте, их можно использовать, создавая вначале стерильные твердые композиции, и затем растворяя их в стерильной воде или в стерильных растворителях для инъекций перед использованием.

В случае препаратов для перорального введения, суточная доза составляет приблизительно 0,0001˜50 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно 0,001-10 мг/кг и более предпочтительно приблизительно 0,01-1 мг/кг, и суточную дозу вводят один раз в сутки, или разделив ее на 2-4 дозы в сутки. В случае внутривенного введения суточная доза составляет приблизительно 0,0001-1 мг/кг веса тела, предпочтительно приблизительно 0,0001-0,1 мг/кг, и суточная доза вводится один раз в сутки, или ее разделяют на несколько доз в сутки. Величину дозы приблизительно определяют, учитывая симптомы, возраст и пол и т.п. пациента, требующего лечения. Так как доза варьируется в зависимости от условий, в некоторых случаях достаточными оказываются меньшие дозы.

Предпочтительный вариант осуществления изобретения

Далее изобретение раскрывается более наглядно со ссылками на примеры, но эти примеры никоим образом не ограничивают настоящее изобретение. В этой связи, новые вещества включены в исходные вещества, которые используют в примерах, а способы получения исходных веществ из известных веществ раскрыты в сравнительных примерах.

Сравнительный пример 1

20,85 г метил 2-хлор-4-фторбензоата растворяют в 150 мл N-метилпирролидона, и к этому добавляют 30,68 г карбоната калия и 9,38 мл 3-метилпиразола, и указанную смесь перемешивают при 120° в течение 3 часов. Кроме того, к этому добавляют 1,79 мл 3-метилпиразола и указанную смесь перемешивают при 120°C в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждают, смешивают с водой, и экстрагируют EtOAc. Органический слой промывают водой и рассолом и затем сушат над сульфатом магния. Растворитель выпаривают и затем остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (20:1)), получая 9,25 г метил 2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоата.

Соединения сравнительных примеров 2-40 получают по способу сравнительного примера 1.

Сравнительный пример 41

2,0 г метил 4-амино-2-хлорбензоата растворяют в 10 мл уксусной кислоты, к этому добавляют 2,0 мл 2,5-диметокситетра-гидрофурана и указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 15 минут. После охлаждения реакционного раствора растворитель выпаривают. Полученный остаток смешивают с EtOAc и насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (4:1)), получая 2,1 г метил 2-хлор-4-(1H-пиррол-1-ил)бензоата.

Соединение сравнительного примера 42 получают по способу сравнительного примера 41.

Сравнительный пример 43

2,0 г метил 4-бром-2-метилбензоата растворяют в 20 мл толуола, и к этому добавляют 1,08 мл пирролидина, 4,0 г карбоната цезия, 200 мг трис(дибензилиденацетон)-дипалладия (0) и 200 мг (R)-(+)-2,2′-бис(дифенилфосфино)-1,1′-бинафтила, и затем указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 6 час. Реакционный раствор охлаждают, смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя, остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (25:1)), получая 0,784 г метил 2-метил-4-пирролидин-1-илбензоата.

Соединение сравнительного примера 44 получают по способу сравнительного примера 43.

Сравнительный пример 45

9,25 г соединения сравнительного примера 1 растворяют в 10 мл уксусной кислоты и 10 мл 6 M водного раствора HCL и затем указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 13 час. Реакционный раствор охлаждают, и затем выливают в ледяную воду, и полученные таким образом кристаллы отфильтровывают, получая 8,56 г 2-хлор-4-(3-метилпиразол-1-ил)бензойной кислоты.

Сравнительный пример 46

10,7 г соединения сравнительного примера 2 растворяют в 60 мл MeOH и 20 мл 5M водного раствора NaOH и указанную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают, и затем нейтрализуют 2 M водным раствором HCI, и растворитель выпаривают. К полученному остатку добавляют воду и полученные таким образом кристаллы отфильтровают, получая 10,17 г 2-хлор-4-пирролидин-1-илбензойной кислоты.

Соединения сравнительных примеров 47-88 получают по способу сравнительного примера 46.

Строение и физические характеристики соединений сравнительных примеров представлены в таблицах 5-8.

В таблицах символы имеют следующие значения:

Rf означает номер сравнительного примера;

MS представляет результаты масс-спектрометрического исследования (FAB-MS(M+H)⁺, если нет других указаний, и MM, MN, и ME соответственно означают FAB-MS(M)⁺, FAB-MS(M-H)⁺, и EI-MS(M)⁺);

R^b, R^c, R^d представляют группы заместителей в общей формуле (Me: метил, Et:, iPr: изопропил, cPr: циклопропил, tBu: трет-бутил, Ph: фенил, pra: пиразолил, pyrr:пирролидинил, mor: морфолинил, the: тиенил, imid: имидазолил, bimid: бензимидазолил, pipe: пиперидил, di: ди). Цифра перед группой заместителя указывает положение заместителя. Таким образом, например, 3-Me-1-pra соответствует 3-метилпиразол-1-илу, 3,3-diMe-1-pyrr соответствует 3,3-диметилпирролидин-1-илу, и 3-(2-the)-1-pra соответствует 3-тиофен-2-илпиразол-1-илу.

Таблица 5
Номер сравнительного примера		Заместитель Rb	Заместитель Rc				Результаты масс-спектрометрического исследования
1		Cl	3-Me-1-pra				FAB-MS(M+H)+:251
2		Cl	1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:240
3		Cl	1-pra				FAB-MS(M+H)+:237
4		Cl	4-mor				EI-MS(M)+:255
5		Cl	3-Ph-1-pra				FAB-MS(M+H)+:313
6		Cl	4-Br-1-pra				FAB-MS(M+H)+:315,317
7		Cl	3-(2-the)-1-pra				FAB-MS(M+H)+:319
8		Cl	indazol-1-yl				FAB-MS(M+H)+:287
9		Cl	3,5-diMe-1-pra				FAB-MS(M+H)+:265
10		Cl	2-Me-imid				FAB-MS(M+H)+:251
11		Cl	1-bimid				FAB-MS(M+H)+:287
12		Cl	5-Me-1-pra				FAB-MS(M+H)+:251
13		Cl	2-Me-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:254
14		Cl	3-(R)-Me-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:254
15		Cl	3-(S)-Me-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:254
16		Cl	3,3-diMe-1-pyrr				FAB-MS(M)+:267
17		Cl	3-F-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:258
18		Cl	3-Ph-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:316
19		Cl	3-Ме-3-Et-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:282
20		Cl	3,5-diMe-1-pipe				FAB-MS(M+H)+:282
21		Cl	3-Me-1-pipe				FAB-MS(M+H)+:268
22		Cl	3-Et-1-pra				FAB-MS(M+H)+:265
23		Cl	3-iPr-1-pra				FAB-MS(M+H)+:279
24		Cl	3-cPr-1-pra				FAB-MS(M+H)+:277
25		CF3	1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:274
26		CF3	3-Me-1-pra				FAB-MS(M+H)+:285
27		CF3	3-(R)-Me-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:288
28		CF3	3-(S)-Me-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:288
29		CF3	3,4-diMe-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:302
30		CF3	3,3-diMe-1-pyrr				FAB-MS(M)+:30
31		CF3	2,5-dihydropyrrol-1-yl				FAB-MS(M+H)+:272
32		CF3	3-iPr-1-pra				FAB-MS(M+H)+:313
33		CF3	3-F3C-1-pra				FAB-MS(M+H)+:339
34		CF3	3,5-diMe-1-pra				FAB-MS(M+H)+:299
35		CF3	4-Me-1-pra				FAB-MS(M+H)+:285
36		CF3	3-tBu-1-pra				FAB-MS(M+H)+:327
37		CF3	5-Me-1-pra				FAB-MS(M+H)+:285
39		Cl	1-pipe				EI-MS(M)+:253
40		Cl	azepin-1-yl				EI-MS(M)+:267
41		Cl	pyrrol-1-yl				FAB-MS(M+H)+:236
42		Cl	2,5-diMe-pyrrol-1-yl				FAB-MS(M)+:263
43		Метил	1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:220
Таблица 6
Номер сравнительного примера	Заместитель Rc				Заместитель Rd	Результаты масс-спектрометрического исследования
38	3-Me-1-pra				F	FAB-MS(M+H)+:269
44	H				1-pyrr	FAB-MS(M+H)+:240
Таблица 7
Номер сравнительного примера	Заместитель Rb		Заместитель Rc				Результаты масс-спектрометрического исследования
45	Cl		3-Me-1-pra				FAB-MS(M-H)+:235
46	Cl		1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:226
47	Cl		1-pra				FAB-MS(M+H)+:223
48	Cl		4-mor				FAB-MS(M-H)+:241
49	Cl		3-Ph-1-pra				FAB-MS(M-H)+:297
50	Cl		4-Br-1-pra				FAB-MS(M-H)+:299,301
51	Cl		3-(2-the)-1-pra				FAB-MS(M-H)+:303
52	Cl		Indazol-1-yl				FAB-MS(M-H)+:271
53	Cl		3,5-diMe-1-pra				FAB-MS(M-H)+:249
54	Cl		Pyrrol-1-yl				FAB-MS(M-H)+:220
55	Cl		2-Me-1-imid				FAB-MS(M+H)+:237
56	Cl		1-bimid				FAB-MS(M+H)+:273
57	Cl		5-Me-1-pra				FAB-MS(M-H)+:235
58	Cl		2-Me-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:240
59	Cl		3-(R)-Me-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:240
60	Cl		3-(S)-Me-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:240
61	Cl		3,3-diMe-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:254
62	Cl		3-F-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:244
63	Cl		3-Ph-1-pyrr				FAB-MS(M-H)+:300
64	Cl		3-Ме-3-Et-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:268
65	Cl		3,5-diMe-1-pipe				FAB-MS(M-H)+:266
66	Cl		3-Me-1-pipe				FAB-MS(M-H)+:252
67	Cl		3-Et-1-pra				FAB-MS(M+H)+:251
68	Cl		3-iPr-1-pra				FAB-MS(M+H)+:265
69	Cl		3-cPr-1-pra				FAB-MS(M+H)+:263
70	Cl		2,5-diMe-pyrrol-1-yl				FAB-MS(M-H)+;248
71	CF3		1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:258
72	CF3		3-Me-1-pra				FAB-MS(M+H)+:271
73	CF3		3-(R)-Me-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:274
74	CF3		3-(S)-Me-1-pyrr				FAB-MS(M-H)+;272
75	CF3		3,4-diMe-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:288
76	CF3		3,3-diMe-1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:288
77	CF3		2,5-dihydropyrrol-1-yl				FAB-MS(M+H)+:258
78	CF3		3-iPr-1-pra				FAB-MS(M+H)+:299
79	CF3		3-F3C-1-pra				FAB-MS(M-H)+:323
80	CF3		3,5-diMe-1-pra				FAB-MS(M+H)+:285
81	CF3		4-Me-1-pra				FAB-MS(M+H)+:271
82	CF3		3-tBu-1-pra				FAB-MS(M+H)+:313
83	CF3		5-Me-1-pra				FAB-MS(M+H)+:271
84	Ме		1-pyrr				FAB-MS(M+H)+:206
85	Cl		1-pipe				FAB-MS(M-H)+:238
86	Cl		Azepin-1-yl				FAB-MS(M-H)+:252
Таблица 8
Номер сравнительного примера	Заместитель Rc			Заместитель Rd		Результаты масс-спектрометрического исследования
87	3-Me-1-pra			F		FAB-MS(M+H)+:255
88	H			1-pyrr		FAB-MS(M+H)+:226

Сравнительный пример 89

8,0 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата растворяют в 20 мл MeOH и 20 мл ТГФ. К этому добавляют 45 мл 1M водного раствора NaOH и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток нейтрализуют 1 M водным раствором HCl. Реакционный раствор смешивают с хлороформом и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и растворитель выпаривают, получая 4,57 г карбоновой кислоты, промежуточное соединение. 4,57 г карбоновой кислоты, промежуточное соединение, растворяют в 45 мл ДМФ. К этому добавляют 22,2 мл 2-пиколиламина, 3,6 г 1-гидроксибензоимидазола (HOBt) и 5,6 г гидрохлорида 1-этил-3-(3′-диметиламинопропил)карбодиимида (EDCI-HС1) и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 час. Реакционный раствор смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют ими. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфата натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (25:1)), получая 6,849 г (2Z)-2-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида.

FAB-MS; 330. ([M+H]⁺).

Сравнительный пример 90

К раствору 1,37 г соединения примера 6, 0,45 г HOBt и 0,63 г EDCI-HCl в 15 мл ДМФ, добавляют 0,46 г гидрохлорида метилового сложного эфира саркозина и 0,47 г триэтиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор смешивают с водным раствором NaHCO₃ и EtOAc и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя полученное сложноэфирное промежуточное соединение растворяют в 20 мл MeOH, к этому добавляют 5 мл 1 M водного раствора NaOH и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. К сырому продукту, полученному после выпаривания растворителя, добавляют 1М водный раствор HCI и выпавшие при этом в осадок белые кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат при пониженном давлении, получая 1,43 г [((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил(метил)амино)уксусной кислоты.

FAB-MS; 529. ([M+H]⁺).

Пример 1

К суспензии 21,0 г 2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензойной кислоты в 200 мл 1,2-дихлорэтана добавляют при комнатной температуре 15 мл тионилхлорида и 3 капли ДМФ и указанную смесь перемешивают при 70° в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, растворитель выпаривают и остаток сушат, получая соединение в форме хлорангидрида. К этому добавляют 22,5 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата, затем к этому добавляют 200 мл пиридина при охлаждении льдом и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. После завершения реакции растворитель выпаривают, и остаток смешивают с разбавленной водой хлористоводородной кислотой и EtOAc, и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (9:1˜4:1)), получая 38,0 г метил (2Z)-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

Пример 2

К раствору 3,0 г 4-бром-2-метилбензойной кислоты в 20 мл ТГФ и 1 капле ДМФ добавляют при охлаждении льдом 1,9 мл оксалилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют, и остаток смешивают с 3 мл толуола, и снова концентрируют. Полученный остаток смешивают с 20 мл пиридина и 3,5 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционную смесь концентрируют, затем к смеси добавляют хлороформ и 1 M водный раствор NaOH и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (6;1)), получая 5,94 г метил (2Z)-[1-(4-бром-2-метилбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]ацетата.

Пример 3

К раствору 4,62 г 2-(трифторметил)бензойной кислоты в 30 мл серной кислоты добавляют 3,48 г 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов и затем добавляют по каплям к ледяной воде. К реакционному раствору добавляют 5 M водный раствор NaOH для доведения значения pH раствора до 12 и затем реакционный раствор экстрагируют хлороформом. К водному слою добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту для доведения значения рН раствора до 1 и затем реакционный раствор экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия.

После выпаривания растворителя к остатку добавляют 20 мл ТГФ и 1 каплю ДМФ, и к этому добавляют при охлаждении льдом 2,5 мл оксалилхлорида, и затем указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с 10 мл толуола, и снова концентрируют. К полученному остатку добавляют 20 мл пиридина и 6,2 г метил (2Z)-(4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден)ацетата и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор концентрируют, и остаток смешивают с хлороформом и 1 М водным раствором HCl, и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc(6:1)). Полученный в результате концентрирования при пониженном давлении остаток кристаллизуют из EtOH, получая 3,66 г метил (2Z)-{1-[4-бром-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

Пример 4

К раствору 2,0 г соединения примера 2 в 30 мл толуола добавляют 22,35 г трет-бутил гидразинкарбоксилата, 1,43 г карбоната цезия, 400 мг трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) и 740 мг 1,1′-бис(дифенилфосфин)ферроцена и указанную смесь перемешивают при 100° в течение 4 часов. После охлаждения реакционного раствора нерастворимые вещества офильтровывают и к фильтрату добавляют EtOAc и 10% водный раствор лимонной кислоты для экстрагирования фильтрата. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным ангидридом сульфата натрия.

После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc (2:1)), получая 1,0 г трет-бутил 1-(4-{[(5Z)-4,4-дифтор-5-(2-метил-2-оксоэтилиден)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-1-бензазепин-1-ил]карбонил}-3-метилфенил)гидразин карбоксилата.

Пример 5

К раствору 1,0 г соединения примера 4 в 10 мл EtOAc добавляют 10 мл 4 M HCl-EtOAc и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с насыщенным водным раствором NaHCO₃ и хлороформом, и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя к остатку добавляют 40 мл MeOH и 275 мг диметилацеталя ацетилацетальдегида и полученную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 1,5 час. К реакционному раствору добавляют 3 капли концентрированной хлористоводородной кислоты и полученную смесь снова нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 30 минут. Реакционный раствор охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток смешивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом и экстрагируют. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (гексан-EtOAc(4:1)), получая 561 мг метил (2Z)-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетата.

Пример 6

38,0 г соединения примера 1 растворяют в 120 мл MeOH и 120 мл ТГФ, добавляют 100 мл 1 M водного раствора NaOH при комнатной температуре и указанную смесь перемешивают в течение 10 часов. Приблизительно 200 мл растворителя выпаривают при пониженном давлении, к остатку при охлаждении льдом добавляют 0,5 M водный раствор HCl и полученную смесь перемешивают в течение 1 часа. Образовавшийся при этом белый осадок отфильтровывают и сушат, получая 36,5 г (2Z)-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)-бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-1H-1-бензазепин-5-илиден}уксусной кислоты в виде порошка.

Пример 7

К раствору 229 мг соединения примера 6,71 мг HOBt и 101 мг EDCI-HCL в 3 мл ДМФ добавляют 35 мг тиофен-2-илметиламина и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор смешивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и хлороформом и экстрагируют. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и растворитель выпаривают. Затем остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (30:1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, кристаллизуют из смеси растворителей 2-пропанол-диизопропиловый эфир, получая 61 мг (2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(тиофен-2-илметил)ацетамида.

Пример 8

210 мг соединения примера 6 растворяют в 20 мл дихлорэтана, добавляют 2 мл тионилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с толуолом, и снова концентрируют. Полученный хлорангидрид растворяют в 30 мл ацетонитрила и добавляют по каплям к 30 мл аммиачной воды при комнатной температуре. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов образовавшийся белый осадок отфильтровывают и сушат, получая 259 мг 2(Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-бензазепин}ацетамида в виде порошка.

Пример 9

915 мг соединения примера 14 растворяют в 20 мл MeOH, добавляют 3 мл 1M водного раствора NaOH и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15,5 часов. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, и затем остаток подкисляют 1M водным раствором HCL, и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя полученную карбоновую кислоту, промежуточное соединение, растворяют в 10 мл ДМФ, и к этому добавляют 0,24 мл 2-пиколиламина, 0,39 г HOBtи 0,61 г EDCI-HCL, и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 84 часов. Реакционный раствор смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют. Органический слой промывают рассолом, и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (35:1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, растворяют в EtOAc, к этому добавляют 0,4 мл 4M раствора HCl-EtOAc и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из EtOH, получая 0,456 г гидрохлорида (2Z)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида.

Пример 10

0,25 г соединения примера 93 растворяют в 10 мл MeOH, добавляют 10 мл 1M NaOH и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор нейтрализуют 1 M водным раствором HCl и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. После выпаривания растворителя остаток кристаллизуют из смеси растворителей EtOAc-гексан, получая 116 мг [((2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетил)амино]уксусной кислоты.

Пример 11

К раствору 258 мг соединения примера 10, 71 мг HOBt и 101 мг EDCI-HCL в 5 мл ТГФ, добавляют 0,5 мл 2,0 M раствора метиламин-ТГФ и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор смешивают с насыщенным водным раствором NaHCO₃ и экстрагируют хлороформом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Полученный в результате выпаривания растворителя сырой продукт очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH (30:1)). Полученный в результате концентрирования при пониженном давлении остаток кристаллизуют из смеси растворителей 2-пропанол-гексан, получая 51 мг (2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}-N-[2-(метиламино)-2-оксоэтил]ацетамида.

Пример 12

К раствору 265 мг соединения сравнительного примера 90 в 5 мл ТГФ добавляют 82 мг 1,1′-карбонилбис-1H-имидазола и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем к реакционному раствору добавляют аммиачную воду и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 22 час. Реакционный раствор смешивают с водой и EtOAc и экстрагируют этой смесью. Органический слой промывают водой и рассолом и сушат над безводным сульфатом магния. Полученный после выпаривания растворителя неочищенный продукт очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH(100:1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, кристаллизуют из смеси растворителей 2-пропанол-диизопропиловый эфир, получая 41 мг (2Z)-N-[2-амино-2-оксоэтил]-N-метил-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1H-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида.

Пример 13

К раствору 0,35 г соединения сравнительного примера 85 в 10 мл ТГФ и 1 капле ДМФ добавляют при охлаждении льдом 0,22 мл тионилхлорида и указанную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 часа. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении, и остаток смешивают с 3 мл толуола, и снова концентрируют. Полученный остаток растворяют в 20 мл ацетонитрила, добавляют 0,4 г соединения сравнительного примера 89 и 0,4 мл пиридина и указанную смесь перемешивают при 80° в течение 17 час. После охлаждения реакционного раствора растворитель выпаривают, и остаток смешивают с хлороформ и 10% водным раствором лимонной кислоты, и экстрагируют этой смесью. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания растворителя остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем (хлороформ-MeOH-аммиачная вода (25:0:0,1)). Остаток, полученный в результате концентрирования при пониженном давлении, растворяют в EtOAc, к этому добавляют 0,18 мл 4M раствора HCl-EtOAc и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизуют из EtOH, получая 0,176 г гидрохлорида (2Z)-2-[1-(2-хлор-4-пиперидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5H-1-бензазепин-5-илиден]-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида.

Строение и физико-химические характеристики соединений примеров представлены в таблице 9. Кроме того, строение и физико-химические характеристики соединений, полученных тем же способом получения, представлены также в таблицах 9-16. Символы в таблицах имеют следующие значения:

Ex означает номер примера;

Salt обозначает соль;

Syn означает способ синтеза (Номер указывает номер примера, который иллюстрирует этот способ);

R^A, R^B, R^С, R^D, R^1А представляют группу заместителя в общей формуле (nPen: нормальный пентил, cHex: циклогексил, Ac: ацетил, Ms: мезил, Boc: трет-бутилоксикарбонил, py: пиридил, fur: фурил, thia- тиазолил, bthia- бензотиазолил. Так, в качестве примеров: -NHCH_2-(2-py) означает пиридин-2-уилметиламино, -NHCH₂-(4-HO-3-MeO-Ph) означает 4-гидрокси-3-метоксибензиламино, и 2-HOCH₂-1-pipe означает 2-гидроксиметилпиперидин-1-ил.)

Таблица 9
Номер примера (соль)			Заместитель RA									Заместитель RB					Заместитель RC						MC					Способ синтеза
1			-OMe									Cl					3-Me-1-pra						472					1
2			-OMe									Me					-Br						452					2
3			-OMe									CF3					-Br						504					3
4			-OMe									Me					-N(Boc)NH2						502					4
5			-OMe									Me					3-Me-1-pra						452					5
6			-OH									Cl					3-Me-1-pra						458					6
7			-NHCH2-(2-the)									Cl					3-Me-1-pra						553					7
8			-NH2									Cl					3-Me-1-pra						457					8
9(HCl)			-NHCH2-(2-py)									Cl					1-pyrr						538					9
10			-NHCH2CO2H									Cl					3-Me-1-pra						515					10
11			-NHCH2CONHMe									Cl					3-Me-1-pra						528					11
12			-N(Me)CH2CONH2									Cl					3-Me-1-pra						528					12
13(HCl)			-NHCH2-(2-py)									Cl					1-pipe						551					13
Таблица 10
Номер примера (соль)				Заместитель RB						Заместитель RC											МС								Способ синтеза
14				Cl						1-pyrr											461								1
15				Cl						2-Me-1-pyrr											475								1
16				Cl						3-Me-1-pyrr											475								1
17				Cl						3-(R)-Me-1-pyrr											MM;474								1
18				Cl						3-(S)-Me-1-pyrr											475								1
19				Cl						3,3-diMe-1-pyrr											489								1
20				Cl						3-Ме-3-Et-1-pyrr											503								1
21				Cl						3-F-1-pyrr											479								1
22				Cl						3-Ph-1-pyrr											538								1
23				CF3						1-pyrr											495								1
24				CF3						3-(R)-Me-1-pyrr											509								1
25				CF3						3-(S)-Me-1-pyrr											509								1
26				CF3						3,4-diMe-1-pyrr											523								1
27				CF3						3,3-diMe-pyrr											523								1
28				Me						1-pyrr											441								1
29				Cl						1-pra											458								1
30				Cl						5-Me-1-pra											472								1
31				Cl						3-Et-l-pra											486								1
32				Cl						3-iPr-1-pra											500								1
33				Cl						3-cPr-1-pra											498								1
34				Cl						3,5-diMe-1-pra											486								1
35				Cl						4-Br-1-pra											536,538								1
36				Cl						3-Ph-1-pra											534								1
37				Cl						3-(2-the)-1-pra											540								1
38				CF3						3-Me-1-pra											506								1
39				CF3						3-Me-1-pra											506								5
40				CF3						4-Me-1-pra											506								1
41				CF3						5-Me-1-pra											506								1
42				CF3						3-iPr-1-pra											534								1
43				CF3						3-F3C-1-pra											560								1
44				CF3						3-tBu-1-pra											548								1
45				CF3						3,5-diMe-1-pra											520								1
46				Cl						3-Me-1-pipe											565								1
47				Cl						3,5-diMe-1-pipe1											579								1
48				Cl						4-mor											477								1
49				Cl						pyrrol-1-yl											457								1
50				Cl						2,5-diMe-pyrrol-1-yl											485								1
51				CF3						2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl											493								1
52				Cl						2-Me-imidazol-1-yl											472								1
53				Cl						1-bimid											508								1
54				Cl						indazol-1-yl											508								1
55				CF3						-N(Boc)NH2											556								4
Таблица 11
Номер примера (соль)					Заместитель RА														Замести-тель RВ					МС							Способ синтеза
56					3-HO-1-pyrr														Cl					527							7
57					3-HO-1-pipe														Cl					541							7
58					3-H2NOC-1-pipe														Cl					568							7
59					4-H2NOC-1-pipe														Cl					568							7
60					2-HOCH2-1-pipe														Cl					555							7
61					3-HOCH2-1-pipe														Cl					555							7
62					-NH-(2-HO-cHex)														Cl					555							7
63					-NHPh														Cl					533							7
64					-NH-(2-HO-Ph)														Cl					549							7
65					-NH-(3-HO-Ph)														Cl					549							7
66					-NH-(4-HO-Ph)														Cl					549							7
67					-NH-(S-Ac-Ph)														Cl					575							7
68					-NH-(3-HO2C-Ph)														Cl					577							7
69					-NH-(3-MeO2C-Ph)														Cl					591							7
70					-NH-(2-H2NOC-Ph)														Cl					576							7
71					-NH-(3-H2NOC-Ph)														Cl					576							7
72					-NH-(4-H2NOC-Ph)														Cl					576							7
73					-NH-(3-MeNHCO-Ph)														Cl					590							7
74					-NH-(3-Me-Ph)														Cl					547							7
75					-NH-(2-HOCH2-Ph)														Cl					563							7
76					-NH-(3-HOCH2-Ph)														Cl					563							7
77					-NH-(4-HOCH2-Ph)														Cl					563							7
78					-NH-(3-HO(CH2)2-Ph)														Cl					577							7
79					-NH-(3-MeCH(OH)-Ph)														Cl					577							7
80					-NH-(2-HOCH2CH(OH)-Ph)														Cl					593							7
81					-NH-(4-HOCH2CH(OH)-Ph)														Cl					593							7
82					-NH-(3-MeOCH2-Ph)														Cl					577							7
83					-NH-(3-H2NOCCH2-Ph)														Cl					590							7
84					-NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)														Cl					604							7
85					-NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph)														Cl					602							7
86					-NH-(3-F-Ph)														Cl					551							7
87					-NH-(3-Ms-Ph)														Cl					611							7
88					-NH-(3-AcNH-Ph)														Cl					590							7
89					-NH-(3-the)														Cl					539							7
90																			Cl					540							7
91																			Cl					541							7
92																			Cl					557							7
93					-NHCH2CO2Me														Cl					529							7
94					-NHCH2CONH2														Cl					514							7
95					-NHCH2Ph														Cl					547							7
96					-NHCH2-(4-HO-Ph)														Cl					563							7
97					-NHCH2-(3-HO-Ph)														Cl					563							7
98					-NHCH2-(2-HO-Ph)														Cl					563							7
99					-NHCH2-(3,4-diHO-Ph)														Cl					579							7
100					-NHCH2-(4-MeO-Ph)														Cl					577							7
101					-NHCH2-(3,4-diMeO-Ph)														Cl					607							7
102					-NHCH2-(4-HO-3-MeO-Ph)														Cl					593							7
103					-NHCH2-(4-HO2C-Ph)														Cl					591							7
104					-NHCH2-(4-MeO2C-Ph)														Cl					605							7
105					-NHCH2-(4-H2NOC-Ph)														Cl					590							7
106					-NHCH2-(3-H2NOC-Ph)														Cl					590							7
107					-NHCH2-(3-HOCH2-Ph)														Cl					577							7
108					-NHCH2-(4-F-Ph)														Cl					565							7
109					-NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)														Cl					626							7
110(HCl)					-NHCH2-(2-py)														Cl					548							7
111					-NHCH2-(6-HO-2-py)														Cl					564							7
112					-NHCH2-(5-MeO-2-py)														Cl					578							7
113(HCl)					-NHCH2-(6-MeO-2-py)														Cl					578							7
114					-NHCH2-(6-iPrO-2-py)														Cl					606							7
115					-NHCH2-(6-H2NOC-2-py)														Cl					591							7
116					-NHCH2-(6-Me2NOC-2-py)														Cl					619							7
117					-NHCH2-(6-cyano-2-py)														Cl					573							7
118					-NHCH2-(5-Me-2-py)														Cl					562							7
119(HCl)					-NHCH2-(6-Me-2-py)														Cl					562							7
120(HCl)					-NHCH2-(6-HOCH2-2-py)														Cl					578							7
121(HCl)					-NHCH2-(6-H2N-2-Me-3-py)														Cl					577							7
122(HCl)					-NHCH2-(6-H2N-2-py)														Cl					563							7
123					-NHCH2-(6-Me2N-2-py)														Cl					591							7
124					-NHCH2-(6-F-2-py)														Cl					566							7
125					-NHCH2-(6-Cl-2-py)														Cl					582							7
126(HCl)					-NHCH2-(3-py)														Cl					548							7
127					-NHCH2-(3-the)														Cl					553							7
128					-NHCH2-(2-fur)														Cl					537							7
129					-NHCH2-(2-thia)														Cl					554							7
130					-NHCH2-(4-thia)														Cl					554							7
131(HCl)					-NHCH2-(pyrazol-2-yl)														Cl					549							7
132					-NHCH2-(pyridazin-3-yl)														Cl					549							7
133					-NHCH2-(pyrimidin-4-yl)														Cl					549							7
134					-NHCH2-(pyridazin-4-yl)														Cl					549							7
135(HCl)					-NHCH2-(2-bimid)														Cl					587							7
136(HCl)					-NHCH2-(1-Me-2-bimid)														Cl					601							7
137					-NHCH2-(2-bthia)														Cl					604							7
138					-NHCH(CONH2)2														Cl					557							7
139					-NH(CH2)2OH														Cl					501							7
140					-(R)-NHCH(Me)CH2OH														Cl					515							7
141					-(S)-NHCH(Me)CH2OH														Cl					515							7
142					-(R)-NHCH2CH(Me)OH														Cl					515							7
143					-(S)-NHCH2CH(Me)OH														Cl					515							7
144					-NHC(Me)2CH2OH														Cl					529							7
145					-NHCH2C(Me)2OH														Cl					529							7
146					-NH(CH2)2OMe														Cl					515							7
147					-NH(CH2)2CONH2														Cl					528							7
148					-NHCH(CO2Me)CH2OH														Cl					559							7
149					-NHCH(CONH2)CH2OH														Cl					544							7
150					-NHCH(Ph)CH2OH														Cl					577							7
151					-NH(CH2)3OH														Cl					515							7
152					-NHCH2CH(OH)CH2OH														Cl					531							7
153					-NHCH(CH2OH)2														Cl					531							7
154					-NH(CH2)4OH														Cl					529							7
155					-NHnPen														Cl					527							7
156					-NMe2														Cl					485							7
157					-N(Me)(CH2)2OH														Cl					515							7
158					-N((CH2)2OH)2														Cl					545							7
159					-N(CH2CONH2)((CH2)2OH)														Cl					558							7
160					-N(CH2-2-py)((CH2)2OH)														Cl					592							7
161					-N(CH2CONH2)2														Cl					571							7
162					-NH2														CF3					491							9(8)
163					-NH(CH2)2OH														CF3					535							9
164					-NHCH2CONH2														CF3					548							9
165(HCl)					-NHCH2-(2-py)														CF3					582							9
166					-NHCH2CONH2														Me					494							9
167					-NH2														Me					437							9(8)
Таблица 12
Номер примера (соль)							Заместитель RВ								Заместитель RС										МС					Способ синтеза
168							Cl								1-pyrr										446					9(8)
169							Cl								3,3-diMe-1-pyrr										474					9(8)
170							Cl								3-F-1-pyrr										464					9(8)
171							Cl								3-Ph-1-pyrr										522					9(8)
172							Cl								3-Ме-3-Et-1-pyrr										488					9(8)
173							Cl								3-(S)-Me-1-pyrr										460					9(8)
174							Cl								3-(R)-Me-1-pyrr										460					9(8)
175							CF3								1-pyrr										480					9(8)
176							CF3								3-(R)-Me-1-pyrr										494					9(8)
177							CF3								3-(S)-Me-1-pyrr										494					9(8)
178							CF3								3,3-diMe-1-pyrr										508					9(8)
179							CF3								3,4-diMe-1-pyrr										508					9(8)
180							CF3								4-Me-1-pra										491					9(8)
181							CF3								5-Me-1-pra										491					9(8)
182							CF3								3-iPr-1-pra										519					9(8)
183							CF3								3-tBu-1-pra										533					9(8)
184							CF3								3-F3C-1-pra										545					9(8)
185							CF3								3,5-diMe-1-pra										505					9(8)
Таблица 13
Номер примера (соль)						Заместитель RВ							Заместитель RС									МС					Способ синтеза
186(HCl)						Cl							2-Me-1-pyrr									551					9
187(HCl)						Cl							3-Me-1-pyrr									551					9
188(HCl)						Cl							3,3-diMe-1-pyrr									565					9
189(HCl)						Cl							3-F-1-pyrr									555					9
190(HCl)						Cl							1-pra									534					9
191(HCl)						Cl							5-Me-1-pra									547					9
192(HCl)						Cl							3-Et-1-pra									562					9
193(HCl)						Cl							3-iPr-1-pra									576					9
194(HCl)						Cl							3-cPr-1-pra									574					9
195(HCl)						Cl							3,5-diMe-1-pra									562					9
196						Cl							4-Br-1-pra									612, 614					9
197						Cl							3-Ph-1-pra									610					9
198						Cl							3-(2-the)-1-pra									616					9
199(HCl)						Cl							3-Me-1-pipe									565					9
200(HCl)						Cl							3,5-diMe-1-pipe									579					9
201(HCl)						Cl							4-mor									553					9
202(HCl)						Cl							azepin-1-yl									565					13
203(HCl)						Cl							pyrrol-1-yl									533					9
204(HCl)						Cl							2,5-diMe-pyrrol-1-yl									561					9
205						Cl							2-Me-1-imid									548					9
206(HCl)						Cl							1-bimid									584					9
207(HCl)						Cl							indazol-1-yl									584					9
208(HCl)						CF3							1-pyrr									571					9
209(HCl)						Me							1-pyrr									517					9
Таблица 14
Номер примера (соль)	Заместитель RА								Заместитель RВ							Заместитель RС								МС								Способ синтеза
210	-NH(CH2)2OH								Cl							1-pyrr								490								9
211	-NH(CH2)2OH								Cl							3-(R)-Me-1-pyrr								504								9
212	-NH(CH2)2OH								Cl							3-(S)-Me-1-pyrr								504								9
213	-NH(CH2)2OH								Cl							3,3-diMe-1-pyrr								518								9
214	-NH(CH2)2OH								CF3							1-pyrr								524								9
215	-NH(CH2)2OH								CF3							3-(R)-Me-1-pyrr								538								9
216	-NH(CH2)2OH								CF3							3-(S)-Me-l-pyrr								538								9
217	-NH(CH2)2OH								CF3							3,3-diMe-1-pyrr								552								9
218	-NH(CH2)2OH								CF3							3,4-diMe-1-pyrr								552								9
219	-NH(CH2)2OH								CF3							4-Me-1-pra								535								9
220	-NHCH2CONH2								Cl							1-pyrr								503								9
221	-NHCH2CONH2								Cl							3-(R)-Me-1-pyrr								517								9
222	-NHCH2CONH2								Cl							3-(S)-Me-l-pyrr								517								9
223	-NHCH2CONH2								Cl							3,3-diMe-1-pyrr								531								9
224	-NHCH2CONH2								Cl							3-Ph-1-pyrr								579								9
225	-NHCH2CONH2								Cl							3-Ме-3-Et-1-pyrr								545								9
226	-NHCH2CONH2								CF3							1-pyrr								537								9
227	-NHCH2CONH2								CF3							3-(R)-Me-1-pyrr								551								9
228	-NHCH2CONH2								CF3							3-(S)-Me-1-pyrr								551								9
229	-NHCH2CONH2								CF3							3,3-diMe-1-pyrr								565								9
230	-NHCH2CONH2								CF3							3,4-diMe-1-pyrr								565								9
231	-NHCH2CONH2								CF3							3-F3C-1-pra								602								9
232	-NHCH2CONH2								CF3							4-Me-1-pra								548								9
233	-NHCH2CONH2								CF3							3-tBu-1-pra								590								9
234	-NHCH2CONH2								CF3							2,5-dihydropyr-rol-1-yl								535								9
Таблица 15
Номер примера (соль)		Заместитель RА						Заместитель RВ						Заместитель RС						Заместитель RD						МС							Способ синтеза
235		OMe						Cl						H						1-pyrr						461							1
236		OMe						Cl						3-Me-1-pra						F						490							1
237(HCl)		-NHCH2-(2-py)						Cl						H						1-pyrr						537							9
238		-NH2						Cl						3-Me-1-pra						F						474							9(8)
Таблица 16
Номер примера (соль)	Заместитель RА										Заместитель RВ							Заместитель RС								МС							Способ синтеза
239	-NMe2										Cl							3-Me-1-pra								542							11
240	-NH(CH2)2OH										Cl							3-Me-1-pra								558							11
241	1-pyrr										Cl							3-Me-1-pra								568							11
242	1-pipe										Cl							3-Me-1-pra								582							11
243	2-HOCH2-1-pipe										Cl							3-Me-1-pra								612							11
244	3-HOCH2-1-pipe										Cl							3-Me-1-pra								612							11

Данные ЯМР соединений из некоторых примеров приведены в таблице 17. Термин “ЯМР ” описывает (м.д.) для пиков H-ЯМР, полученных с использованием ДМСО-d₆ в качестве растворителя для измерений, если иное не оговорено, и (CH₃)₄Si в качестве внутреннего стандарта.

Структуры соединений настоящего изобретения показаны в таблице 18. Данные соединения могут без труда синтезированы способами, очевидными среднему специалисту в данной области, или модифицированными способами.

Таблица 18
Номер соединения	R1	R2	R3	R4	R5
A1	-NH-(4-HO2C-Ph)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A2	-NH-(2-HO2C-Ph)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A3	-NH-(4-Me2N-Ph)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A4	-NH-(4-cyano-Ph)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A5	-NH-(3-F3C-Ph)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A6	-NH-(2-MeO-Ph)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A7	-NH-(2-F-Ph)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A8	-NHCH2-(2-H2NOC-Ph)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A9	-NH-(6-HO-3-py)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A10	-NH-(6-Cl-pyridazin-3-yl)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A11	-NH-(6-Me-2-py)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A12	-NH-(5-H2NOC-2-py)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A13	-NH-(2-thia)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A14	-NH-(1-Me-2-imid)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A15	-NH-(pyrazin-2-yl)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A16	-N(Me)-(6-HO-3-py)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A17	-NHCH2-(4-H2NOC-2-py)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A18	-N(Me)CH2-(3-py)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A19	-NHCH2-(4-F-2-py)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A20	-NHCH2-(pyrimidin-2-yl)	Cl	3-Me-pra	H	Н
A21	2-H2NOC-pyrr	Cl	3-Me-pra	H	Н
A22	2-H2NOC-pipe	Cl	3-Me-pra	H	Н
А23		Cl	3-Me-pra	H	Н
А24		Cl	3-Me-pra	H	Н
А25		Cl	3-Me-pra	H	Н
А26		Cl	3-Me-pra	H	Н
А27		Cl	3-Me-pra	H	Н
А28		Cl	3-Me-pra	H	Н
А29		Cl	3-Me-pra	H	Н
А30		Cl	3-Me-pra	H	Н
А31		Cl	3-Me-pra	H	Н
А32		Cl	3-Me-pra	H	Н
А33		Cl	3-Me-pra	H	Н
А34		Cl	3-Me-pra	H	Н
А35		Cl	3-Me-pra	H	Н
А36		Cl	3-Me-pra	H	Н
А37		Cl	3-Me-pra	H	Н
А38		Cl	3-Me-pra	H	Н
А39		Cl	3-Me-pra	H	Н
А40		Cl	3-Me-pra	H	Н
А41		Cl	3-Me-pra	H	Н
A42		Cl	3-Me-pra-	H	H
A43		Cl	3-Me-pra-	H	H
A44	-NHCH2-(2-py)	Br	3-Me-pra-	H	H
A45	-NH(CH2)2OH	Br	3-Me-pra-	H	H
A46	-NHCH2CONH2	Br	3-Me-pra-	H	H
A47	-NH2	Br	3-Me-pra-	H	H
A48	-NHCH2-(2-py)	Me	3-Me-pra-	H	H
A49	-NH(CH2)2OH	Me	3-Me-pra-	H	H
A50	-NHCH2CONH2	Me	3-Me-pra-	H	H
A51	-NH2	Me	3-Me-pra-	H	H
A52	-NH(CH2)2OH	Me	pyrr-	H	H
A53	-NHCH2-(6-HO-2-py)	Me	Pyrr-	H	H
A54	-NHCH2-(2-py)	Me	pyrr-	H	H
A55	-N((CH2)2OH)2	Me	pyrr-	H	H
A56	-NH2	Me	pyrr-	H	H
A57	-NHCH2CONH2	Me	3-Me-pyrr-	H	H
A58	-NHCH2-(2-py)	Me	3-Me-pyrr-	H	H
A59	-NH2	Me	3-Me-pyrr-	H	H
A60	-NH(CH2)2OH	Me	3-Me-pyrr-	H	H
A61	-NHCH2CONH2	Me	3,3-diF-pyrr-	H	H
A62	-NHCH2CONH2	Me	3,4-diMe-pyrr-	H	H
A63	-NH2	Me	3,3-diF-pyrr-	H	H
A64	-NH2	Me	3,4-diMe-pyrr-	H	H
A65	-NHCH2-(6-HO-2-py)	CF3	3-Me-pra-	H	H
A66	-NHCH2-(6-Me-2-py)	CF3	3-Me-pra-	H	H
A67		CF3	3-Me-pra-	H	H
A68	-NHCH2-(6-HO-2-py)	CF3	3-Me-pra-	H	H
A69	-N((CH2)2OH)2	CF3	3-Me-pra-	H	H
A70	-NHCH2-(6-HO-2-py)	CF3	pyrr-	H	H
A71	-NHCH2-(2-py)	CF3	pyrr-	H	H
A72	-N((CH2)2OH)2	CF3	pyrr-	H	H
A73	-N((CH2)2OH)2	Cl	3-Me-pyrr-	H	H
A74	-NHCH2-(2-py)	Cl	2-H2NOC-pyrr-	H	H
A75	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-HO-pipe-	H	H
A76	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-HO-pipe-	H	H
A77	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-MeO-pyrr-	H	H
A78	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-MeO-pyrr-	H	H
A79	-NHCH2-(2-py)	Cl	4-NC-pipe-	H	H
A80	-NHCH2-(2-py)	Cl	3,4-diMe-pyrr-	H	H
A81	-NH(CH2)2OH	Cl	2,4-diMe-pyrr-	H	H
A82	-NHCH2-(2-py)	Cl		H	H
A83	-NH(CH2)2OH	Cl		H	H
A84	-NHCH2CONH2	Cl		H	H
A85	-NH(CH2)2OH	CF3		H	H
A86	-NHCH2-(2-py)	CF3		H	H
A87	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-Me-pra-	H	7-Me
A88	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-Me-pyrr-	H	7-Me
A89	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-Me-pra-	H	7-C1
A90	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-Me-pyrr-	H	7-C1
A91	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-Me-pra	H	7-Me
A92	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-Me-pyrr	H	7-Me
A93	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-Me-pra	H	7-C1
A94	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-Me-pyrr	H	7-C1
A95	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-Me-pra	H	8-Me
A96	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-Me-pyrr	H	8-Me
A97	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-Me-pra	H	8-C1
A98	-NHCH2-(2-py)	Cl	3-Me-pyrr	H	8-C1
A99	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-Me-pra	H	8-Me
A100	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-Me-pyrr	H	8-Me
A101	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-Me-pra	H	8-C1
A102	-NHCH2-(2-py)	CF3	3-Me-pyrr	H	8-C1
A103	-NHCH2-(2-py)	Cl	H	3-Me-pra-	H
A104	-NHCH2-(2-py)	Cl	H	3-Me-pyrr-	H
A105	-NHCH2CONH2	Cl	H	3-Me-pyrr-	H
A106	-NHCH2-(2-py)	Cl	H	pyrr-	H
A107	-NHCH2-(2-py)	CF3	H	3-Me-pra-	H
A108	-NHCH2-(2-py)	CF3	H	3-Me-pyrr-	H
A109	-NHCH2CONH2	CF3	H	3-Me-pyrr-	H
A110	-NHCH2-(2-py)	CF3	H	pyrr-	H
A111	-NH(CH2)2OH	Cl	3,3-diF-pyrr	H	H
A112	-NHCH2CONH2	Cl	3,3-diF-pyrr	H	H
A113	-NH(CH2)2OH	CF3	3,3-diF-pyrr	H	H
A114	-NHCH2CONH2	CF3	3,3-diF-pyrr	H	H
A115	-NH(CH2)2OH	Cl	3-CF3-pyrr	H	H
A116	-NHCH2CONH2	Cl	3-CF3-pyrr	H	H
A117	-NH(CH2)2OH	CF3	3-CF3-pyrr	H	H
A118	-NHCH2CONH2	CF3	3-CF3-pyrr	H	H
A119	-NH(CH2)2OH	Cl	2,5-dihydro-pyrrol-1-yl	H	H
A120	-NHCH2CONH2	Cl	2,5-dihydropyrrol-1-yl	H	H
A121	-NH2	Cl	2,5-dihydro-pyrrol-1-l	H	H
A122	-NH(CH2)2OH	Cl	3,4-diMe-1-pyrr	H	H
A123	-NHCH2CONH2	Cl	3,4-diMe-1-pyrr	H	H
A124	-NH2	Cl	3,4-diMe-1-pyrr	H	H
A125	-NHCH2CONH2	Cl		H	H
A126	-NH2	Cl		H	H
A127	-NHCH2CONH2	Cl	3,4-diHO-1-pyrr	H	H
A128	-NH2	Cl	3,4-diHO-1-pyrr	H	H
A129	-NH-(3-HOCH2-(E)-CH=CH-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A130	-NH-(3-HO2C-(E)-CH=CH-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A131	-NH-(3-Ph-(E)-CH=CH-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A132	-NH-2-(5-H2NOC-(E)-CH=CH-Py)	CF3	3-Me-pra	H	H
A133	OMe	CF3	H2N-(Ac)N-	H	H
A134	OEt	CF3	H2N-(Ac)N-	H	H
A135	OEt	CF3	H2N-(Boc)N-	H	H
A136	OiPr	CF3	H2N-(Boc)N-	H	H
A137	OEt	Cl	H2N-(Boc)N-	H	H
A138	OiPr	Cl	H2N-(Boc)N-	H	H
A139	OEt	CF3	H2N-HN-	H	H
A140	OiPr	CF3	H2N-HN-	H	H
A141	OEt	Cl	H2N-HN-	H	H
A142	OiPr	Cl	H2N-HN-	H	H
A143	-NHCH2CONH2	CF3	3-Me-pra	Me	H
A144	-NH2	CF3	3-Me-pra	Me	H
A145	-NHCH2CONH2	CF3	3-Me-pra	F	H
A146	-NH2	CF3	3-Me-pra	F	H
A147	-NHCH2CONH2	CF3	3-Me-pyrr	F	H
A148	-NH2	CF3	3-Me-pyrr	F	H
A149	-NH2	CF3	3-Me-pyrr	Me	H
A150	-NH-(4-H2NOC-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A151	-NH-(3-H2NOC-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A152	-NH-(3-Me-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A153	-NH-(4-HOCH2-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A154	-NH-(3-HOCH2-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A155	-NH-(4-MeOCH2-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A156	-NHCH2-(4-H2NOC-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A157	-NH-(3-Ms-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A158	-NH-(3-Ac-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A159	-NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A160	-NH-(2-HO-cHex)	CF3	3-Me-pra	H	H
A161	-NH-(3-H2NOCCH2-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A162	-NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A163	-NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A164	-NH-(3-AcNH-Ph)	CF3	3-Me-pra	H	H
A165	-NH-(4-H2NOC-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A166	-NH-(3-H2NOC-Ph	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A167	-NH-(3-Me-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A168	-NH-(4-HOCH2-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A169	-NH-(3-HOCH2-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A170	-NH-(4-MeOCH2-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A171	-NH-(3-Ms-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A172	-NH-(3-Ac-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A173	-NHCH2-(4-H2NOS-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A174	-NH-(2-HO-cHex)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A175	-NH-(3-H2NOCCH2-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A176	-NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A177	-NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A178	-NH-(3-AcNH-Ph)	CF3	3-Me-pyrr	H	H
A179	-NH-(4-H2NOC-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A180	-NH-(3-H2NOC-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A181	-NH-(3-Me-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A182	-NH-(4-HOCH2-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A183	-NH-(3-HOCH2-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A184	-NH-(4-MeOCH2-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A185	-NH-(3-Ms-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A186	-NH-(3-Ac-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A187	-NHCH2-(4-H2NO2S-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A188	-NH-(2-HO-cHex)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A189	-NH-(3-H2NOCCH2-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A190	-NH-(3-H2NOC(CH2)2-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A191	-NH-(3-H2NOC-(E)-CH=CH-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H
A192	-NH-(3-AcNH-Ph)	Cl	3-Me-pyrr	H	H

Формула изобретения

1. Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное общей формулой (I), или его фармацевтически приемлемая соль

где R¹ представляет -ОН, -O-низший алкил или необязательно замещенный амино;

R² представляет низший алкил, который может быть замещен одним или более из атомов галогена, или галоген;

R³, R⁴ – один представляет -Н, низший алкил или галоген, а другой представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино или необязательно замещенный ароматический циклический амино; и

R⁵ представляет -Н, низший алкил, или галоген.

2. Соединение по п.1, где R¹ представляет -ОН, -O-низший алкил, группу, представленную следующей общей формулой (II), или группу, представленную следующей общей формулой (III):

где А представляет простую связь, низший алкилен или -низший алкилен-С(=O)-;

R¹¹ представляет низший алкил, который может быть замещен группой, выбранной из группы, состоящей из -ОН, -O-низшего алкила, -CO₂Н, -CO₂-низшего алкила и карбамоила, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами, или -Н;

R¹² представляет

(1) если А представляет простую связь или низший алкилен, R¹² представляет арил, циклоалкил, ароматический гетероцикл или неароматический гетероцикл, причем каждый из них может быть замещен или -Н, -ОН, -O-низший алкил, -CO₂H, -CO₂-низший алкил, или карбамоил, который может быть замещен одним или двумя низшими алкилами; и

(2) если А представляет -низший алкилен-С(=O)-, R¹² представляет группу, представленную общей формулой (III), или группу, представленную общей формулой (IV);

В представляет простую связь или низший алкилен;

R¹³, R¹⁴ представляют необязательно замещенный неароматический циклический амино, связанные вместе с соседним атомом азота.

3. Соединение по п.2, где R¹ представляет группу, представленную общей формулой (II), или группу, представленную общей формулой (III).

4. Соединение по п.3, где R³ представляет необязательно замещенный неароматический циклический амино или необязательно замещенный ароматический циклический амино; R⁴ представляет -Н, низший алкил, или галоген и R⁵ представляет -Н.

5. Соединение по п.4, где R⁴ представляет -Н.

6. Соединение по любому из пп.1-5, где соединение выбирают из группы, состоящей из

(2Z)-2-{1-[2-хлор-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(пиридин-2-илметил)ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-[1-(2-хлор-4-пирролидин-1-илбензоил)-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден]ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3R)-3-метилпирролидин-1ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}-N-(2-гидроксиэтил)ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-[(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден] -N- (2-гидроксиэтил) ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3R)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден)ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-(1-{2-хлор-4-[(3S)-3-метилпирролидин-1-ил]бензоил}-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден)ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[4-(4-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-N-(2-амино-2-оксоэтил)-2-{1-[4-(3,4-диметилпирролидин-1-ил)-2-(трифторметил)бензоил]-4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида;

(2Z)-2-{4,4-дифтор-1-[2-метил-4-(3-метил-1Н-пиразол-1-ил)бензоил]-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепин-5-илиден}ацетамида

и их фармацевтически приемлемых солей.

7. Фармацевтическая композиция, представляющая собой агонист рецепторов V₂ аргинин-вазопрессина, включающая соединение по п.1 в качестве активного ингредиента.

8. Фармацевтическая композиция по п.7, где фармацевтическая композиция представляет лекарство для лечения центрального несахарного диабета или никтурии.

9. Производное 4,4-дифтор-1,2,3,4-тетрагидро-5Н-1-бензазепина, представленное общей формулой (V), или его фармацевтически приемлемая соль:

где R²¹ представляет низший алкил;

R²² представляет хлор или трифторметил и

R²³ и R²⁴ один представляет -Н, а другой представляет необязательно защищенную гидразиногруппу.

PD4A – Изменение наименования обладателя патента Российской Федерации на изобретение

(73) Новое наименование патентообладателя:

Астеллас Фарма Инк. (JP)

Извещение опубликовано: 27.05.2006 БИ: 15/2006

RH4A – Выдача дубликата патента Российской Федерации на изобретение

Дата выдачи дубликата: 17.04.2006

Наименование лица, которому выдан дубликат:

Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД (JP)

Извещение опубликовано: 20.06.2006 БИ: 17/2006

MM4A – Досрочное прекращение действия патента СССР или патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 14.11.2009

Извещение опубликовано: 27.09.2010 БИ: 27/2010